Supplementary Appendix
`
`This appendix has been provided by the authors to give readers additional information about their work.
`
`Supplement to: Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 trial of 177Lu-Dotatate for midgut neuroendo-
`crine tumors. N Engl J Med 2017;376:125-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1607427
`
`AAA, Ex. 2006
`Evergreen Theragnostics, Inc. v. AAA SA
`PGR2021-0003
`Page 1 of 15
`
`

`

` 
`
` 
`
`177LU‐DOTATATE PHASE 3 TRIAL IN MIDGUT NEUROENDOCRINE TUMORS 
`
`SUPPLEMENTARY APPENDIX 
`
`TABLE OF CONTENTS 
`
`Acknowledgements ………………………………………………………….……………….…….  2 
`
`Supplementary Table S1. Demographic and Baseline Clinical  
`Characteristics of the Patients at Enrollment (Full Analysis Set) ………………  3 
`
`Supplementary Table S2. 177Lu‐DOTATATE Exposure. ………………….…………..  4 
`
`Safety Assessments …………………………………………………………………………………  6 
`
`Supplementary Figure 1. CONSORT Flow Diagram. ………………..………….…… 12 
`
`Supplementary Figure 2. Relative Change from Baseline in 
`(a) Leukocyte Count.  ….…………………………………………………………………………. 13 
`
`Supplementary Figure 2. Relative Change from Baseline in 
`(b) Lymphocyte Count.  …………………………………………………………………………. 13 
`
`Supplementary Figure 2. Relative Change from Baseline in 
`(c) Neutrophil Count.  …………………….…………………………………………………..…. 13 
`
`Supplementary Figure 2. Relative Change from Baseline in 
`(d) Platelet Count.  …………………………………………………………….…………….……. 14 
`
`Supplementary Figure 3. 
`Creatinine Clearance Over Time in the Study. ……………………………………….. 14 
`
` 
`
` 
`
`1 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 2 of 15
`
`

`

` 
`
` 
`
`Acknowledgements 
`
`We thank the participating patients and their families, as well as the global network of 
`
`research nurses, trial coordinators, and operations staff for their contributions, and the 
`
`investigators whose patients were enrolled in this trial, including: Belgium: Eric Van Cutsem; 
`
`France: Catherine Ansquer, Eric Baudin, Frederic Courbon, Francesco Giammarile, Philippe 
`
`Ruszniewski, David Taieb; Germany: Richard P. Baum, Marianne Pavel, Klemens 
`
`Scheidhauer, Matthias Weber; Italy: Lisa Bodei, Ernesto Brianzoni, Gianfranco Delle Fave, 
`
`Maria Chiara Grana, Giuliano Mariani, Guido Rindi, Ettore Seregni, Stefano Severi; Portugal: 
`
`Isabel Azevedo; Spain: Enrique Grande, Jaime Mora; Sweden: Kjell Öberg, Anders Sundin; 
`
`United Kingdom: Adil Al‐Nahhas, Martyn Caplin, Nick Freemantle, Ashley Grossman, 
`
`Prakash Manoharan, Nicholas Reed, Rajaventhan Srirajaskanthan; USA: Lowell Anthony, Al 
`
`B. Benson, Jordan Berlin, David Bushnell, Ebrahim Delpassand, Stanley Garbus, Andrew 
`
`Hendifar, Timothy Hobday, Matthew Kulke, Larry Kvols, David Metz, Erik Mittra, Michael 
`
`Morse, Meike Schipper, Jonathan Strosberg, Edward Wolin, James Yao. 
`
`Funded by Advanced Accelerator Applications; ClinicalTrials.gov number NCT01578239; 
`
`EudraCT number 2011‐005049‐11. 
`
` 
`
` 
`
`2 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 3 of 15
`
`

`

` 
`
`Supplementary Table S1. Demographic and Baseline Clinical Characteristics of the 
`Patients at Enrollment (Full Analysis Set) 
` 
`
`Characteristic 
`
`Gender— no. (%) 
` 
`Female 
`Male 
`Mean age (SD) — yr 
`Mean BMI (±SD) — kg/m2 
`Continent of origin— no. (%) 
`USA 
`EU 
`Median time since diagnosis — yr 
`Mean KPS (SD) 
`Primary tumor site — no. (%) 
`Jejunum 
`Ileum 
`Small intestine 
`Appendix 
`Right colon 
`Midgut (not otherwise specified) 
`
`Site of metastasis — no. (%) 
`Liver  
`Lymph nodes 
`Mesentery 
`Bone 
`Lungs 
`Peritoneum 
`Ovaries 
`Other 
`
`3 
`
`177Lu‐DOTATATE
`(N = 116) 
`
`53 (46) 
`63 (54) 
`63 (±9) 
`25 (±5) 
` 
`66 (57) 
`50 (43) 
`3.8 
`88.6 (±9.32)
` 
`6 (5) 
`86 (74) 
`11 (9) 
`1 (1) 
`3 (3) 
`9 (8) 
`
` 
`97 (84) 
`77 (66) 
`17 (15) 
`13 (11) 
`11 (9) 
`7 (6) 
`1 (1) 
`15 (13) 
`
`Octreotide LAR
`60 mg  (N = 113) 
` 
`60 (53)  
`53 (47) 
`64 (±10) 
`26 (±7) 
` 
`69 (61) 
`44 (39) 
`4.8 
`88.0 (±9.56)
` 
`9 (8) 
`82 (73) 
`12 (11) 
`2 (2) 
`1 (1) 
`7 (6) 
`
` 
`94 (83) 
`65 (58) 
`8 (7) 
`12 (11) 
`5 (4) 
`10 (9) 
`9 (8) 
`10 (9) 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 4 of 15
`
`

`

` 
`
`Ki67 index — no. (%) 
`Grade 1/2 
`SRS, Krenning scale — no. (%)† 
`Grade 2 
`Grade 3 
`Grade 4 
`Median chromogranin A (quartiles) — µg/l$ 
`Median 5‐HIAA (quartiles)‡— mg/24hr$ 
`Median serum alkaline phosphatase  
`(quartiles) — U/l$ 
`Previous treatments—no. (%)* 
`Surgery 
`Tumor resection 
`Tumor ablation 
`Targeted therapy** 
`Embolization# 
`Chemotherapy 
`Interferon 
`Angiogenesis inhibitor 
`Radiotherapy (external beam radiation) 
`PRRT 
`Investigational drug 
`131I MIBG 
`
` 
`76/40 (66/35) 
` 
`11 (10) 
`34 (29) 
`71 (61) 
`604 (247–2626) 
`36 (17‐126) 
`99 (74‐160) 
`
` 
`81/32 (72/28) 
` 
`12 (11) 
`34 (30) 
`67 (59) 
`648 (290 – 2674) 
`44 (21‐92) 
`106 (75‐152) 
`
` 
`93 (80) 
`90 (78) 
`6 (5) 
`19 (16) 
`18 (16) 
`11 (9) 
`8 (7) 
`6 (5) 
`4 (3) 
`1 (1) 
`1 (1) 
`0 (0) 
`
` 
`93 (82) 
`93 (82) 
`11 (10) 
`17 (15) 
`13 (12) 
`14 (12) 
`7 (6) 
`2 (2) 
`6 (5) 
`0 (0) 
`1 (1) 
`2 (2) 
`
`5‐HIAA denotes 5‐hydroxyindoleacetic acid, BMI body mass index, PRRT peptide receptor 
`radionuclide therapy, SD standard deviation, and SRS somatostatin receptor scintigraphy. 
` 
`†Highest grade. 
`‡Available in 82 and 84 patients, in 177Lu DOTATATE and Octreotide LAR 60 mg group, 
`respectively 
`*Other than somatostatin analogs (100% at study entry, inclusion criteria) 
`**Includes everolimus, temsirolimus, sunitinib, imatinib, sorafenib, pazopanib, axitinib  
`and gefitinib 
`#Includes chemo‐embolization, radio‐embolization and trans‐arterial embolization 
`$Normal range: CgA, 19.4 to 98.1 μg/l; 5HIAA, 0 to 15 mg/24hrs; AP, 0 to 150 U/l. 
` 
` 
`
`4 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 5 of 15
`
`

`

` 
`
`Supplementary Table S2. 177Lu‐DOTATATE Exposure.* 
`
` 
`
` 
`
`Patients who completed treatment phase 
`(N=103†) 
`Number of administrations 
` 
`4 
` 
`3 
` 
`2 
` 
`1 
` 
`0 
`All treated patients (N=111) 
`No DMT 
`DMT 
`
`* DMT denotes dose‐modifying toxicity. 
`
`no. (%) 
`
`79 (77) 
`6 (6)
`12 (12) 
`5 (5) 
`1 (1) 
`
`103 (93) 
`8 (7) 
`
`† Excluding pa(cid:415)ents s(cid:415)ll under treatment (n=8) or no treatment (n = 5).  
`
` 
`
`5 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 6 of 15
`
`

`

` 
`
` 
`
`SAFETY ASSESSMENTS 
`
`In both arms, safety assessment was performed every 12±1 weeks from the randomization 
`date. In the active arm, during 177Lu‐DOTATATE treatment phase, additional safety visits 
`were conducted every 2 to 4 weeks approximately. All adverse events (AEs), whether or not 
`spontaneously reported by the patient, were recorded starting from the signing of the 
`informed consent form (ICF) until the last study‐related visit. Furthermore, a Data Safety 
`Monitoring Board evaluated patient safety throughout the study. An AE was defined as any 
`untoward medical occurrence in a patient and which did not necessarily have a causal 
`relationship with the study medication. AEs were reported from the time the ICF was signed 
`onwards until the progression‐free survival (PFS) primary endpoint occurred, or until Week 
`76 post randomization if the PFS primary endpoint had been reached, or until early 
`termination. 
`A serious AE (SAE) was any untoward medical occurrence that at any dose: 
` Resulted in death; 
` Was life‐threatening; 
` Resulted in persistent or significant disability/incapacity; 
` Resulted in congenital anomaly or birth defect; 
` Required inpatient hospitalization or leads to prolongation of hospitalization, with 
`the exception of elective preplanned hospitalizations. 
`If a patient became pregnant during treatment, this had to be reported to the Sponsor 
`Safety Officer as if it were an SAE. According to protocol, during the long‐term follow‐up, 
`only SAEs related to 177Lu‐DOTATATE had to be reported to the Sponsor Safety Officer. In 
`general, the investigator was requested to indicate the probable cause of the specific SAE in 
`the appropriate section(s) of the SAE Reporting Form. The National Cancer Institute 
`Common Terminology for Adverse Events (Version 4.03) was used for determining the 
`severity of AEs. 
`In addition to the above‐defined SAE, a set of potential risks deserved special attention even 
`if they do not fulfill any of the seriousness criteria. These non‐serious AEs of special interest 
`(AESIs) occurring in patients enrolled in the investigational arm (177Lu‐DOTATATE) had to be 
`
`6 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 7 of 15
`
`

`

` 
`
`reported to the clinical trial pharmacovigilance department for safety analysis any time they 
`occurred after enrollment including long term follow‐up. Owing to the drug mechanism of 
`action, hematotoxicity, secondary hematologic malignancies, and nephrotoxicity and 
`cardiovascular events were investigated as AESIs. As the AESIs were not intended as a 
`specific category of AEs for analysis in the Statistical Analysis Plan, the AESI flags in the 
`database were not fully reconciled. To account for possible AESI underreporting an 
`additional post hoc analysis was also conducted to identify AESIs in the two arms among the 
`AEs/SAEs and the laboratory data as follows:  
` Hematotoxicity: all grade ≥2 thrombocytopenia or grade 3/4 anemia/leukopenia/ 
`neutropenia events not present at baseline were extracted from the laboratory 
`dataset, as well as all the treatment‐emergent AEs/SAEs with the Preferred Term 
`related to this toxicity category (different from thrombocytopenia, anemia, 
`leukopenia, neutropenia, because already extracted from the laboratory data). 
`Secondary hematologic malignancies: all the treatment‐emergent AEs/SAEs with the 
`Preferred Term related to this toxicity category. 
` Nephrotoxicity: all the treatment‐emergent AEs/SAEs with the Preferred Term 
`related to this toxicity category. 
` Cardiovascular events: all the treatment‐emergent AEs/SAEs with the Preferred 
`Term related to this toxicity category. 
`All AEs occurring during the study were to be followed up until resolved or judged to be 
`no longer clinically significant, or until they became chronic to the extent that they could 
`be fully characterized. An assessment had to be made at the last study‐related visit for 
`each patient. 
`Laboratory assessments required that blood samples were taken for hematology and 
`blood chemistry, and a urine sample for urinalysis, as listed below. Laboratory 
`assessments were performed at the investigational site, except for the evaluation of 
`serum chromogranin A. At screening: all patients had screening laboratory assessments 
`including hematology, blood chemistry, and urinalysis; the assessment could be 
`combined with baseline evaluation if sampling was within 3 weeks (preferably 2 weeks 
`in the 177Lu‐DOTATATE arm) before the first treatment date. If laboratory data were 
`available from a date that was less than 2 weeks since the signature of the ICF, those 
`data could be considered acceptable for the initial screening of the patient (as 
`
`7 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 8 of 15
`
`

`

` 
`
`acknowledged in the ICF), if the repetition of the same examinations was regarded as 
`useless. During the study, in the 177Lu‐DOTATATE arm: within 2 weeks before and 4±1 
`weeks after each 177Lu‐DOTATATE treatment. In addition, for the second, third, and 
`fourth 177Lu‐DOTATATE treatment, an additional laboratory assessment was performed 
`on the same day or within 1 day before treatment. Blood tests performed 4 weeks after 
`any treatment could not serve as baseline values for the next treatment. A washout 
`period was required between treatments. Patients were not eligible for their next 
`treatment until a minimum of 7 weeks had passed since the last administration of study 
`drug (maximum 16 weeks). Throughout the study, laboratory assessments were 
`performed every 12±1 weeks since the first treatment date (Week 0). In the octreotide 
`LAR 60 mg arm: throughout the study laboratory assessments were performed 4 weeks 
`after the first treatment, and every 12±1 weeks since the first treatment date (Week 0). 
`In the event of a significant laboratory abnormality, or if clinical or laboratory evidence 
`of toxicity occurred, the investigator collected additional specimens for repeat or 
`additional analyses, at intervals appropriate to the abnormality. The patient was closely 
`followed until sufficient information was obtained to determine the cause or the value 
`regressed. Appropriate remedial measures were taken and the response recorded. All 
`safety laboratory results had to be evaluated by the investigator before administration 
`of study medication. Any clinically relevant change from baseline onwards was recorded 
`on the Adverse Event page of the electronic case report form (e‐CRF), possibly with a 
`single diagnosis encompassing all changes supporting the single diagnosis. Laboratory 
`assessments included the following:  
` Hematology: white blood cell (WBC) count with differential (i.e. lymphocytes, 
`monocytes, neutrophils, eosinophils, basophils), platelets, hemoglobin, mean 
`corpuscular volume, and hematocrit. 
` Blood chemistry: blood urea nitrogen, serum creatinine, uric acid, albumin, total 
`bilirubin, alkaline phosphatase, aspartate aminotransferase, alanine 
`aminotransferase, gamma‐glutamyltransferase, sodium, potassium, lactate 
`dehydrogenase, chromogranin A (centralized assessment), glycosylated 
`hemoglobin, free thyroxine, calcium, fasting blood glucose, and creatinine 
`clearance (calculated by the Cockroft‐Gault formula). 
`
`8 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 9 of 15
`
`

`

` 
`
` Urinalysis: red blood cells per high‐power field, WBCs per high‐power field, casts 
`per low‐power field, protein (dipstick test was accepted to assess protein), 
`pregnancy test if applicable (the latter at baseline for women of childbearing 
`potential and during 177Lu‐DOTATATE therapy within 7 days before each 
`treatment; blood pregnancy test was accepted). 5‐hydroxyindoleacetic acid had 
`to be done on 24‐hour urine collection only at eligibility or baseline visit, at 
`Weeks 12, 24, 36, 48, 60, 72, or 76 (and following 3‐monthly laboratory 
`assessments until the analysis of the PFS primary endpoint and at 6‐month 
`follow‐up visits). 
`Patients with uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association class 
`II–IV) were not eligible. Patients with a history of congestive heart failure who did 
`not violate the above exclusion criteria underwent an evaluation of their cardiac 
`ejection fraction before baseline, preferably via gated equilibrium radionuclide 
`ventriculography. The results from an earlier study (not exceeding 30 days) may have 
`substituted the evaluation at the discretion of the investigator, if no clinical 
`worsening was noted. It was recommended that the patient’s measured cardiac 
`ejection fraction was >40% before randomization. 
`Electrocardiograms (ECGs) were recorded at baseline, immediately after each 177Lu‐
`DOTATATE treatment procedure (following the completion of the 177Lu‐DOTATATE 
`infusion), and at the end of study to measure the different ECG intervals (RR, PR, 
`QRS, and a more extended QT evaluation according to International Conference on 
`Harmonisation Guideline E14, and heart rate). ECGs were taken also in the 
`octreotide LAR 60 mg arm at the same timepoints (before the octreotide LAR 
`injection). Standard 12‐lead ECG was the preferred option, but if not possible, a 3‐
`lead ECG was acceptable. An ECG in triplicate (at least 5 minutes apart) was taken 
`supine, after 5 minutes rest, and not immediately after a meal. The parameters were 
`measured as a mean value of minimally 3 beats; the mean of each parameter had to 
`be used for eCRF completion. The investigator/local cardiologist noted in the source 
`documents (and in the e‐CRF) whether the ECG was normal or abnormal, as well as 
`the clinical relevance of abnormal ECGs results and the different ECG interval 
`measurements, calculated as the mean value of three measurements for each 
`parameter. Relevant abnormalities at baseline were recorded in the Medical History 
`
`9 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 10 of 15
`
`

`

` 
`
`page, while changes during the study were recorded on the Adverse Event page of 
`the e‐CRF. 
`Physical examinations were performed by the investigator or qualified designee. All 
`body systems were examined and any relevant findings were documented in the 
`source documents and e‐CRF. Physical examinations should have included heart rate, 
`blood pressure, and weight measurement (height was only measured at baseline). 
`Blood pressure and pulse rate measurements were performed after the patient 
`rested for 5 minutes. For each patient, all blood pressure recordings should have 
`been made using the same type of instrument (i.e., manual blood pressure recording 
`vs. automatic digital vital signs monitor) on the same arm. Significant findings that 
`were present before baseline were recorded in the Medical History page, while 
`changes during the study (including significant changes of the symptoms due to the 
`underlying disease vs. baseline, as reported in the diary card) were recorded on the 
`Adverse Event page of the e‐CRF. 
`Karnofsky performance score forms had to be completed by a medical professional 
`at each treatment and follow‐up visit, and before any current clinical information 
`was given to the patient. 
`The serious adverse reactions (SARs) reported by the investigators in the 177Lu‐
`DOTATATE arm were: 
` One patient suffered from a serious episode of hepatic encephalopathy which 
`required hospitalization but resolved without sequelae within 1 week. This SAR 
`was related to the amino acids administration according to the investigator. 
` One patient had  mild thrombocytopenia which lasted for 28 days and was 
`assessed as medically significant and related to 177Lu‐DOTATATE by the 
`investigator. This SAR did not require any hospitalization or specific 
`treatment/action. 
` One patient had  grade 3 thrombocytopenia assessed by the investigator as 
`medically significant and related to 177Lu‐DOTATATE which required no specific 
`action but was still ongoing at the time of database lock. 
`
`10 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 11 of 15
`
`

`

` 
`
` 
`
` One patient had  grade 4 neutropenia assessed by the investigator as medically 
`significant and related to 177Lu‐DOTATATE which required postponing next 177Lu‐
`DOTATATE infusion but resolved within 10 days. 
` One patient suffered from an episode of syncope which was considered medically 
`significant and related to amino acid infusion by the investigator. The SAR 
`resolved spontaneously within few hours. 
` One patient had an increase in creatinine levels (to 105 μmol/L, which was not 
`abnormal per se, but was a 32% increase compared to baseline) which lasted for 
`27 days and required postponing the subsequent cycle of 177Lu‐DOTATATE. This 
`SAR was assessed as related to 177Lu‐DOTATATE and improved at database lock. 
` One patient had a moderate increase in creatinine (up to 1.95 mg/dL) and 
`decrease of creatinine clearance (down to 36 ml/min; baseline 76 ml/min) which 
`were seen as medically significant and related to 177Lu‐DOTATATE by the 
`investigator, and necessitated postponing the next investigational product 
`administration. These SARs resolved without sequelae within about 6 months. 
` One patient suffered from severe abdominal ascites, related to 177Lu‐DOTATATE 
`according to the investigator, which lasted for several months and necessitated 
`therapeutic paracentesis procedures and one TIPS procedure before resolving 
`without sequelae. 
` One patient suffered from mild proteinuria and renal dysfunction which were 
`assessed as medically significant and related to 177Lu‐DOTATATE by the 
`investigator. This SAR did not require any hospitalization or specific 
`treatment/action, but was still ongoing at the time of database lock. 
` One patient suffered from significant dehydration related to 177Lu‐DOTATATE 
`according to the investigator, which necessitated hospitalization but resolved 
`within 3 days. 
`
` 
`
`11 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 12 of 15
`
`

`

` 
`
` 
`
`Supplementary Figure 1 
`
` 
`
` 
`
`
`
` 
`
`Enrolment 
`
`Assessed for eligibility (n=316)
`
`Excluded due to screening
`
`failure (n=87)
`
`Randomized (n=229)
`
`Allocation 
`
`
`
`Allocated to 177Lu-DOTATATE (n=116)
`
`Allocated to octreotide LAR (n=113)
`
`Received allocated intervention (n=111) 
`
`Received allocated intervention (n=110) 
`
`Analysis 
`
`Full analysis set (n=116)*
`
`Safety set (n=111)
`
`Full analysis set (n=113)*
`
`Safety set (n=110)
`
`*At the time of the analysis cutoff date (July 2015), 15 patients in the 177Lu-DOTATATE
`
`arm and 13 patients in the Octreotide LAR arm had no follow-up scans
`
`12 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 13 of 15
`
`

`

` 
`
` 
`
`Supplementary Figure 2 – Hematological parameters mean relative change from 
`baseline evolution over time (Error bars indicate standard deviations of the mean) 
`2a. 
`
`2b. 
`
`2c. 
`
` 
`
`13 
`
` 
`
` 
`
` 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 14 of 15
`
`

`

`2d. 
`
`Supplementary Figure 3 
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
`14 
`
` 
`
` 
`
`AAA, Ex. 2006
`Page 15 of 15
`
`