`
`HerzHerz
`
`
`
`© Urban & Vogel 2005© Urban & Vogel 2005
`
`Neue Therapieoptionen in der Behandlung der
`pulmonalarteriellen Hypertonie
`Hossein Ardeschir Ghofrani, Robert Voswinckel, Frank Reichenberger, Friedrich Grimminger,
`Werner Seeger1
`
`Zusammenfassung
`Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonalarteriellen
`Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser
`schwerwiegenden Erkrankung. Mit der Einführung effektiver
`und nonparenteraler Medikamente (z.B. orale Endothelin-Re-
`zeptor-Antagonisten [ERA], inhalative Prostanoide) haben sich
`jedoch die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und
`die Prognose der Patienten in den letzten Jahren erheblich ver-
`bessern lassen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist
`aber durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder
`aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Ob selektive
`ERA aufgrund ihrer Spezifität für den A-Rezeptor Vorteile ge-
`genüber dem nichtselektiven ERA Bosentan im Hinblick auf
`Nebenwirkungen, aber auch in Bezug auf die Effektivität ha-
`ben, wird erst nach Auswertung der derzeit laufenden zulas-
`sungsrelevanten Studien mit Ambrisentan und Sitaxsentan zu
`eruieren sein. Inhaliertes Treprostinil könnte aufgrund seiner
`hohen Selektivität für die pulmonale Zirkulation sowie auf-
`
`grund der längeren Wirkung einen Vorteil gegenüber dem be-
`reits zugelassenen inhalierten Iloprost haben. Bisher stehen
`jedoch noch Ergebnisse einer kontrollierten randomisierten
`Studie aus, die die Wirksamkeit dieser Therapie in der chroni-
`schen Anwendung dokumentieren. Der selektive Phospho-
`diesterase-5-(PDE5-)Inhibitor Sildenafil ist im Vergleich zu den
`vorgenannten Substanzen bereits am nächsten zur klinischen
`Zulassung. Sildenafil erwies sich bei verschiedenen Formen
`der pulmonalen Hypertonie als starker pulmonal selektiver
`Vasodilatator. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie zur Anwen-
`dung von Sildenafil bei pulmonalarterieller Hypertonie bestä-
`tigen die hervorragende Wirksamkeit dieses Medikaments bei
`exzellenter Verträglichkeit. Kombinationstherapien stellen bei
`allen noch zu erwartenden Fortschritten in der Entwicklung
`einzelner Substanzen die aussichtsreichste zukünftige Thera-
`pieoption dar. Kontrollierte Studien zur Überprüfung dieser
`Option, unter Berücksichtigung verschiedener Medikamen-
`tenkombinationen, befinden sich bereits in Planung.
`
`Schlüsselwörter: Pulmonale Hypertonie · Vasodilatative Therapie · Stickstoffmonoxid · Prostacyclin · Endothelinant-
`agonist · Phosphodiesteraseinhibitoren · Kombinationstherapien
`
`Herz 2005;30:296–302
`DOI 10.1007/s00059-005-2695-4
`
`Emerging Therapies for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
`the analysis of pivotal trials recently carried out with ambris-
`Abstract
`entan and sitaxsentan. Inhaled treprostinil can potentially
`Besides all progress in the therapy of pulmonary arterial hy-
`have benefits over the already approved inhaled iloprost, re-
`pertension over the past years, there is still no cure for this
`lated to its higher pulmonary selectivity as well as to the lon-
`devastating disease. By introducing effective and nonparen-
`ger biological half-life. However, this has yet to be proven in
`teral medications (e.g., oral endothelin receptor antagonists
`long-term randomized controlled trials. In comparison to the
`[ERAs], inhaled prostanoids), quality of life, exercise tolerance
`previously mentioned substances, the selective phosphodi-
`and prognosis of patients have substantially improved. How-
`esterase-5 (PDE5) inhibitor sildenafil approached approval
`ever, applicability of these therapies can be hampered by se-
`closest as new therapy for pulmonary arterial hypertension.
`rious side effects and/or the necessity for elaborate applica-
`Oral sildenafil has proven its efficacy as a selective pulmo-
`tion techniques. Whether selective ERAs – due to their speci-
`nary vasodilator in various forms of pulmonary hypertension.
`ficity for the A-type receptor – have potential benefits over
`The results of the pivotal phase III trial have confirmed the
`the nonselective ERA bosentan remains to be answered by
`
`1 Medizinische Klinik und Poliklinik II, University Giessen Lung Center
`(UGLC), Justus-Liebig-Universität Gießen.
`
`296
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 1
`
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie – neue Aspekte der Therapie
`
`strong efficacy and excellent tolerability of this substance.
`Combination therapies, despite all progress seen for single
`agents, can be regarded as the most promising therapeutic
`
`approach for the future. However, controlled randomized tri-
`als that are currently under consideration have to confirm
`this notion.
`
`Key Words: Pulmonary hypertension · Vasodilative therapy · Nitric oxide · Prostacyclin · Endothelin antagonist ·
`Phosphodiesterase inhibitors · Combination therapies
`
`Einleitung
`Im Beitrag von Hoeper in diesem Heft wurde bereits
`ausführlich auf die leitliniengerechte Therapie der pul-
`monalarteriellen Hypertonie (PAH) eingegangen. Leit-
`liniengerecht bedeutet in diesem Fall die Bezugnahme
`auf zugelassene Medikamente oder Substanzen, die
`aufgrund einer eindeutigen Publikationslage Eingang
`in die evidenzbasierten Therapieempfehlungen gefun-
`den haben. Inhalt dieses Beitrags wird die Darstellung
`neuer, z.T. noch in Entwicklung befindlicher Therapie-
`ansätze sein, die in naher Zukunft Eingang in die Thera-
`pieleitlinien finden können oder die bereits aufgrund
`eines eindeutigen Wirksamkeitsnachweises im sog.
`„off-label use“ zum Einsatz kommen. Im Einzelnen
`werden wir auf die Therapie mit inhalierten Prostano-
`iden, selektiven Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten
`(Sitaxsentan und Ambrisentan) sowie Phosphodieste-
`rase-5-(PDE5-)Hemmern (hier insbesondere Sildena-
`fil) eingehen. Des Weiteren werden Kombinationsthe-
`rapien als möglicher zukünftiger Therapiestandard dis-
`kutiert.
`
`Vasoaktive Therapie
`Angriffspunkte einer vasoaktiven Therapie sind die po-
`tentiell reversiblen Komponenten der Gefäßobstruk-
`tion. Prinzipiell bestehen zwei Möglichkeiten, durch
`pharmakologische Intervention den Gefäßquerschnitt
`zu erweitern:
`(cid:127) Aufhebung eines dauerhaft erhöhten Vasotonus durch
`Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur (unmittelba-
`rer Effekt von Vasodilatatoren);
`(cid:127) Beeinflussung des strukturellen Gefäßumbaus (vas-
`kuläres Remodeling) durch Nutzung von antiin-
`flamma torischen und antiproliferativen Wirkstoffen.
`Eine Vielzahl vasodilatativer Agenzien ist in der Be-
`handlung der chronischen pulmonalen Hypertonie kli-
`nisch getestet worden. Bezüglich der Anwendung von
`Calciumantagonisten, Prostanoiden und nichtselekti-
`ven Endothelinantagonisten sei nochmals auf den Arti-
`kel von Hoeper in diesem Heft hingewiesen. Obwohl in
`
`dem genannten Artikel auch schon auf inhaliertes Ilop-
`rost (Ventavis®) eingegangen wurde, sei diese Thera-
`pieform hier noch einmal kurz erwähnt, da sie zur Er-
`läuterung der neuen Therapie mit inhaliertem Trepros-
`tinil den theoretischen und klinischen Hintergrund
`liefert.
`
`Inhalatives Iloprost
`Die Inhalation aerosolierter Prostanoide umgeht wir-
`kungsvoll einen Großteil der Nachteile der Infusions-
`therapie: Durch die alveoläre Deposition des Wirkstoffs
`wird eine pulmonal und intrapulmonal selektive Wir-
`kung erzielt. Die Therapie der pulmonalen Hypertonie
`mit wiederholten Inhalationen des lang wirksamen
`Prostacyclinanalogons Iloprost hat in einer multizentri-
`schen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie ih-
`re Effektivität bei gleichzeitig guter Sicherheit bewiesen
`[1]. In der mit Iloprost behandelten Gruppe zeigte sich
`sowohl eine signifikante Verbesserung der 6-min-Geh-
`strecke (als Maßstab der Belastbarkeit) als auch der
`NYHA-Klasse (New York Heart Association) im Ver-
`gleich zur plazebobehandelten Gruppe. Dieser zulas-
`sungsrelevanten Studie waren bereits mehrere, nicht
`kontrollierte Studien an Patienten mit verschiedenen
`Formen der pulmonalen Hypertonie vorausgegangen
`[2–4]. Im Wesentlichen konnte die Phase-III-Studie
`hierbei die früheren positiven Erfahrungen bestätigen.
`Nachteile dieser Therapie sind jedoch neben der auf-
`wendigen Aerosoltechnologie die relativ kurze Wirk-
`dauer der einzelnen Gabe (60–90 min) mit der Notwen-
`digkeit häufiger Inhalationen (sechs- bis neunmal täg-
`lich) und die therapeutische Pause während der Nacht.
`
`Inhaliertes Treprostinil
`Treprostinil ist ein lang wirksames Prostacyclinanalo-
`gon, welches aufgrund seiner langen Plasmahalbwerts-
`zeit und chemischen Stabilität in Lösung potentielle
`Vorteile gegenüber Epoprostenol bietet und somit zu-
`nächst als Substitut für die Infusionsbehandlung ent-
`wic kelt wurde. Zur Vermeidung katheterassoziierter
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`297
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 2
`
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie – neue Aspekte der Therapie
`
`Komplikationen wird die Treprostinilinfusion subkutan
`über eine (der Insulindauertherapie entnommene) Spe-
`zialkanüle infundiert. Die zulassungsrelevante Studie
`zu diesem Therapieprinzip hat eine Wirksamkeit bei
`der Behandlung von Patienten mit PAH erbracht [5].
`Nachteil dieser Behandlungsform ist jedoch, dass es bei
`bis zu 80% der Patienten zu Schmerzen an der Injekti-
`onsstelle kommt, welche eine dauerhafte Therapie er-
`schweren. Erste Untersuchungen aus Gießen haben
`den Wirksamkeitsnachweis von inhaliertem Treprosti-
`nil zur effektiven Senkung des pulmonalen Gefäßwi-
`derstands (PVR) erbracht [6]. In dieser ersten Untersu-
`chung wurde bei 17 Patienten mit schwerer präkapil-
`lärer pulmonaler Hypertonie inhaliertes Treprostinil
`(15 µg/Inhalation) verabreicht. Dies führte zu einer
`starken pulmonal selektiven Druck- und Widerstands-
`senkung mit einer Gesamtwirkdauer von > 180 min. Im
`direkten Vergleich mit inhaliertem Iloprost zeigte inha-
`liertes Treprostinil eine stärkere pulmonale Selektivi-
`tät, so dass eine Dosissteigerung auf bis zu 90 µg (abso-
`lute inhalierte Dosis pro Inhalationsmanöver), ohne
`Auftreten von unerwünschten Wirkungen, möglich ist
`[6]. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaften (aus-
`geprägte pulmonale Selektivität und lange Wirkdauer
`nach einzelner Inhalation) ist es möglich, die Anzahl
`notwendiger Inhalationen auf bis zu vier pro Tag zu re-
`duzieren; die Inhalationsdauer lässt sich bei geeigneter
`Geräteauswahl auf < 1 min senken. Erste Daten zeigen
`zudem, dass eine Anwendung in nur ein bis zwei Atem-
`zügen technisch realisierbar sein wird. Eine multizentri-
`sche, plazebokontrollierte Studie soll nun die Wirksam-
`keit dieser neuen Therapie auch in der Langzeitanwen-
`dung untersuchen.
`
`Sitaxsentan. Der selektive ETA-Rezeptor-Antagonist
`Sitaxsentan (Thelin®) hat eine vielfach höhere Bin-
`dungsaffinität für den ETA- als den ETB-Rezeptor. Prä-
`klinische Daten haben bereits auf eine mögliche Wirk-
`samkeit zur Behandlung der PAH hingewiesen. Publi-
`zierte klinische Phase-II-Daten zeigen, dass bei
`vergleichbarer Wirksamkeit mit Bosentan die Inzidenz
`von Lebertoxizität in der mit 100 mg Sitaxsentan (ein-
`mal tägliche Tabletteneinnahme) behandelten Gruppe
`bei 0% und in der mit 300 mg behandelten bei 10% lag
`[7]. Bei der derzeit noch in Auswertung befindlichen zu-
`lassungsrelevanten Phase-III-Studie kamen sowohl 50
`mg als auch 100 mg Sitaxsentan im Vergleich zu Plazebo
`oder Bosentan (125 mg zweimal täglich) zum Einsatz.
`Die zurzeit nur per Pressemitteilung veröffentlichten
`Daten signalisieren, dass erneut die 100-mg-Dosis von
`Sitaxsentan bei vergleichbarer Wirksamkeit (Verbesse-
`rung der Gehstrecke im 6-min-Gehtest um 31,4 m [Si-
`taxsentan] vs. 29,5 m [Bosentan]) im Trend weniger Le-
`bertoxizität aufwies als Bosentan (3% vs. 11%). Wann
`und für welches Patientenkollektiv es zu einer Zulas-
`sung dieser Medikation kommen wird, ist derzeit nicht
`bekannt. Für Sitaxsentan ist eine Interaktion mit War-
`farin vorbeschrieben, die eine Dosisanpassung des ora-
`len Antikoagulans erfordert.
`Ambrisentan. Ebenso wie Sitaxsentan handelt es sich
`bei Ambrisentan um einen selektiven ETA-Antagonis-
`ten [8]. Eine Phase-II-Studie zu dieser Substanz ist be-
`reits abgeschlossen, jedoch liegen die Ergebnisse zurzeit
`nicht in publizierter Form vor. Die zulassungsrelevante
`Phase-III-Studie rekrutiert derzeit noch Patienten und
`wird voraussichtlich Ende 2005 zum Abschluss kom-
`men.
`
`Selektive Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten
`Die Aktivierung von Endothelin-A-(ETA-)Rezeptoren
`führt zur Vasokonstriktion und Gefäßproliferation in
`der Lunge, während der ETB-Rezeptor zirkulierendes
`Endothelin bindet (und eliminiert) und zu einer Steige-
`rung der endogenen Prostacyclin- und Stickstoffmon-
`oxid-(NO-)Produktion führt. Außerdem wird angenom-
`men, dass die für Bosentan beschriebene Lebertoxizität
`vornehmlich mit der ETB-hemmenden Wirkung im Zu-
`sammenhang steht. Vor dem Hintergrund dieser ver-
`mutlich nachteiligen Teilkomponente des nichtselekti-
`ven Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) sind
`selektive ETA-Antagonisten in die klinische Erprobung
`gekommen. Hierzu liegen aktuell Erfahrungen für zwei
`Substanzen vor, die im Einzelnen aufgeführt sind.
`
`Phosphodiesteraseinhitoren
`Die gemeinsame Endstrecke in der Wirkungssequenz
`der endogenen vasodilatativen Mediatoren (z.B. NO,
`Prostanoide und atriales natriuretisches Peptid [ANP])
`ist die intrazelluläre Freisetzung zyklischer Nukleotide
`(zyklisches Adenosinmonophosphat [cAMP], zykli-
`sches Guanosinmonophosphat [cGMP]). Diese sog. Se-
`cond Messenger werden in erster Linie durch eine Akti-
`vierung von Adenylat- und Guanylatcyclase gebildet
`[9]. Der Abbau zyklischer Nukleotide durch Phospho-
`diesterasen (PDE) limitiert die Wirkintensität und
`-dauer der vasodilatativen Agonisten [9, 10]. PDE zei-
`gen z.T. organ- bzw. zellspezifische Verteilungsmuster
`[10, 11]. So ist die PDE5 sowohl im Corpus cavernosum
`des Mannes als auch in der Lunge schon unter physiolo-
`
`298
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 3
`
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie – neue Aspekte der Therapie
`
`Iloprost
`
`NO
`
`Sildenafil 12.5 mg
`
`Iloprost
`NO
`
`Sildenafil 12.5 mg
`
`Iloprost
`
`0
`
`-10
`
`-20
`
`-30
`
`-40
`
`-50
`
`-10
`
`-20
`
`-30
`
`-40
`
`-50
`
`PVR (% of baseline)
`
`c
`
`PVR (% of baseline)
`
`d
`
`n = 7
`
`0 30 60 90 0 30 60 90 120 150 180
`Time (min)
`
`Iloprost
`NO
`0
`
`Sildenafil 50.0 mg
`
`Iloprost
`
`n = 8
`
`0 30 60 90 0 30 60 90 120 150 180
`Time (min)
`
`n = 7
`
`0 30 60 90 0 30 60 90 120
`Time (min)
`
`Iloprost
`
`Sildenafil 50.0 mg
`
`n = 8
`
`0 30 60 90 0 30 60 90 120
`Time (min)
`
`0
`
`-10
`
`-20
`
`-30
`
`-40
`
`-50
`
`NO
`
`0
`
`-10
`
`-20
`
`-30
`
`-40
`
`-50
`
`PVR (% of baseline)
`
`a
`
`PVR (% of baseline)
`
`b
`
`gischen Bedingungen hoch expri-
`miert [10]. Darüber hinaus sind
`PDE gerade bei verschiedenen pro-
`liferativen und konstriktiven Ge-
`fäßerkrankungen überexprimiert.
`PDE-Inhibitoren können, abhängig
`von ihrem Selektivitätsprofil, in den
`Abbau von cAMP oder cGMP oder
`beiden Systemen gleichzeitig ein-
`greifen.
`Therapeutische Ansätze erge-
`ben sich vor dem Hintergrund die-
`ser pathophysiologischen Überle-
`gungen somit in zweierlei Hinsicht:
`1. können PDE-Inhibitoren den ba-
`salen Abbau von zyklischen Nukleo-
`tiden hemmen und somit per se
`vasodilatative Effekte erzielen, und
`2. können PDE-Inhibitoren die
`Wirksamkeit von Vasodilatatoren
`wie NO und Prostanoiden verlän-
`gern.
`Sildenafil. Sildenafil ist ein selekti-
`ver PDE5-Inhibitor und zur Thera-
`pie der erektilen Dysfunktion zuge-
`lassen. In dieser Indikation zeigte
`das Medikament bisher ein ausge-
`sprochen gutes Sicherheitsprofil,
`insbesondere ohne Nachweis rele-
`vanter systemischer Blutdrucksen-
`kung [12]. Bei Patienten, die auf-
`grund einer kardiovaskulären Er-
`krankung mit Nitropräparaten therapiert werden, sollte
`jedoch zur Vermeidung unerwünschter schwerer Hypo-
`tonien von einer kombinierten Anwendung mit Silde-
`nafil abgesehen werden.
`Basierend auf experimentellen Vorkenntnissen lag
`es nahe, PDE-Inhibitoren zur Verlängerung und/oder
`Verstärkung der Wirkung von Prostanoiden einzuset-
`zen. Zwei klinische Studien haben hierbei eindrucksvoll
`belegen können, dass Sildenafil per se ein potenter pul-
`monaler Vasodilatator ist, der trotz systemischer Appli-
`kation eine überraschende pulmonale Selektivität auf-
`weist [13, 14]. Des Weiteren konnte eine deutliche syn-
`ergistische Wirkung von oralem Sildenafil mit inhaliertem
`Iloprost dokumentiert werden. An 30 Patienten mit
`schwerer pulmonaler Hypertonie wurde hierbei ein Ver-
`gleich der Wirksamkeit mit dem bekanntermaßen pul-
`monal selektiven Vasodilatator inhaliertes NO durchge-
`
`Abbildungen 1a bis 1d. Wirkung von inhaliertem Stickstoffmonoxid (NO) und Iloprost sowie
`oralem Sildenafil auf den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR; modifiziert nach [14]).
`Die prozentuale Reduktion des PVR unter NO-Inhalation, Iloprostinhalation und nach oralem
`Sildenafil ist hier dargestellt. a, b) Untersuchung einzelner Anwendungen der Medikamente.
`c, d) Zusätzliche Darstellung der kombinierten Gaben von Sildenafil – c) 12,5 mg, d) 50 mg – mit
`inhaliertem Iloprost (Ilomedin®).
`Figures 1a to 1d. Comparison of pulmonary vasodilative potency of oral sildenafil, inhaled nitric
`oxide (NO) and inhaled iloprost (adapted from [14]). Comparative vasodilator testing was per-
`formed in 30 patients with precapillary pulmonary hypertension. The relative reduction (in %)
`of PVR subsequent to inhaled NO, inhaled iloprost, and oral sildenafil is presented. a, b) Inves-
`tigation of the effects of each single substance. c, d) Combinations of inhaled iloprost with 12.5
`mg (c) and 50 mg (d) oral sildenafil are displayed.
`
`führt [14]. Hierbei zeigte sich, dass 50 mg orales Silden-
`afil eine signifikant stärkere pulmonale Vasodilatation
`bewirkte als inhaliertes NO (PVR-Reduktion: ~ 25%
`[50 mg Sildenafil] vs. ~ 15% [~ 20 ppm NO]; Abbildung
`1). Im Hinblick auf mögliche kombinierte Anwendun-
`gen von PDE-Inhibitoren und Prostanoiden zeigten
`beide Substanzen in dieser Studie einen eindrucksvol-
`len Synergismus der Wirksamkeit (> 45% PVR-Reduk-
`tion), bei erhaltener pulmonal selektiver Wirkweise
`und somit sehr guter Verträglichkeit. Auch bei pulmo-
`naler Hypertonie als Begleiterkrankung einer interstiti-
`ellen Lungenerkrankung zeigte Sildenafil ein einzigarti-
`ges Wirkprofil. Obwohl Patienten mit Lungenfibrose
`und pulmonaler Hypertonie eine Prädisposition zu
`Oxygenierungsstörungen unter der Gabe von nichtse-
`lektiven Vasodilatatoren haben, zeigte Sildenafil bei
`diesen Patienten (trotz oraler Gabe) nicht nur eine Se-
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`299
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 4
`
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie – neue Aspekte der Therapie
`
`lektivität im Sinne einer bevorzug-
`ten Senkung des PVR, sondern auch
`im Sinne einer intrapulmonalen Se-
`lektivität, welche sich in einer Ver-
`besserung des Gasaustauschs aus-
`drückte [15] (Abbildung 2).
`In einer kürzlich publizierten
`Untersuchung konnte durch Silde-
`nafil erstmalig eine Leistungssteige-
`rung bei hypoxieinduzierter pulmo-
`naler Hypertonie dokumentiert
`werden, welche nicht nur mit einer
`Drucksenkung im kleinen Kreislauf,
`sondern auch mit einer verbesserten
`Oxygenierung einherging [16].
`Mittlerweile ist die zulassungsre-
`levante Phase-III-Studie zur Behand-
`lung der PAH mit Sildenafil zum Ab-
`schluss gekommen. Die Ergebnisse
`wurden 2004 auf der Konferenz der
`ACCP (American College of Chest
`Physicians) in Seattle, WA, USA,
`vorgestellt. Hierbei zeigte sich Sil-
`denafil in allen drei getesteten Dosen
`von 20 mg, 40 mg und 80 mg (jeweils
`dreimal täglich verabreicht) hochsig-
`nifikant wirksamer in Bezug auf das
`Erreichen des primären Endpunkts
`(Verbesserung der 6-min-Gehstre-
`cke; bis zu 50 m in der 80-mg-Grup-
`pe) als Plazebo. Auch sekundäre Pa-
`rameter, wie die Verbesserung der
`pulmonalen Hämodynamik sowie
`Parameter der Lebensqualität, waren
`signifikant verbessert. Zwischenzeit-
`lich ist die Zulassung des Medika-
`ments bei den US-amerikanischen
`und europäischen Behörden bean-
`tragt.
`
`Kombinationstherapien
`In der klinischen Realität von Pati-
`enten mit schwerer chronischer pul-
`monaler Hypertonie ergibt sich lei-
`der häufig die Situation, dass es trotz
`chronischer Therapie mit Prostano-
`iden oder Endothelinantagonisten
`zu einer progredienten Verschlech-
`terung des klinischen Zustands der
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`*
`
`p < 0.001
`
`**
`
`**
`
`05
`
`-5
`-10
`-15
`-20
`-25
`-30
`
`Change mSAP (%)
`
`N O (inh.)
`
`PGI (i.v.)
`
`Sil (oral)
`
`‡
`
`p < 0.03
`
`***
`
`*
`
`N O (inh.)
`
`PGI (i.v.)
`
`Sil (oral)
`
`*
`
`p < 0.03
`
`‡
`
`**
`
`05
`
`-5
`-10
`-15
`-20
`-25
`-30
`-35
`-40
`
`Change in PVR/SVR ratio (%)
`
`15
`
`10
`
`05
`
`-5
`
`-10
`
`-15
`
`Change in paO2 (mmHg)
`
`***
`
`Sil (oral)
`
`**
`
`***
`
`05
`
`-5
`-10
`-15
`-20
`-25
`-30
`
`Change in mPAP (%)
`
`N O (inh.)
`
`PGI (i.v.)
`
`***
`
`N O (inh.)
`
`***
`
`PGI (i.v.)
`
`***
`
`Sil (oral)
`
`***
`
`‡
`
`p < 0.02
`
`0
`-5
`-10
`-15
`-20
`-25
`-30
`-35
`-40
`-45
`-50
`
`Change in PVR (%)
`
`50
`45
`40
`35
`30
`25
`20
`15
`10
`
`05
`
`Change in CO (%)
`
`N O (inh.)
`
`PGI (i.v.)
`
`Sil (oral)
`
`N O (inh.)
`
`PGI (i.v.)
`
`Sil (oral)
`
`Abbildung 2. Hämodynamische und Gasaustauschveränderungen bei Patienten mit Lungenfi-
`brose und schwerer pulmonaler Hypertonie (modifiziert nach [15]).
`Relative Veränderungen der Messparameter nach Inhalation mit Stickstoffmonoxid [NO (inh.)],
`intravenösem Prostacyclin [PGI (i.v.)] und oralem Sildenafil [Sil (oral)] sind hier dargestellt. CO:
`Herzzeitvolumen; mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck; mSAP: mittlerer systemisch-ar-
`terieller Druck; paO2: arterieller Sauerstoffpartialdruck; PVR: pulmonalvaskulärer Widerstand;
`PVR/SVR: Relation von pulmonal- zu systemisch-vaskulärem Widerstand.
`Figure 2. Hemodynamic and gas exchange response to inhaled nitric oxide [NO (inh.)], infused
`prostacyclin [PGI (i.v.)], and oral sildenafil [Sil (oral)] in patients with lung fibrosis and pulmona-
`ry hypertension (adapted from [15]).
`Deviations from pre-intervention baseline are displayed for inhaled NO, infused prostacyclin,
`and oral sildenafil. CO: cardiac output; mPAP: mean pulmonary arterial pressure; mSAP: mean
`systemic arterial pressure; paO2: partial pressure of arterial oxygen (changes given in mm Hg);
`PVR: pulmonary vascular resistance index; PVR/SVR ratio: ratio of pulmonary to systemic vas-
`cular resistance.
`
`300
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 5
`
`✝
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie – neue Aspekte der Therapie
`
`Patienten kommt. Bisher wurden Patienten in einer sol-
`chen Konstellation einer atrialen Septostomie als über-
`brückende Maßnahme oder direkt einer Lungentrans-
`plantation zugeführt (mit allen Einschränkungen, be-
`dingt durch lange Wartezeiten auf Spenderorgane und
`bisher unbefriedigende Langzeitergebnisse nach Trans-
`plantation). Wie erwähnt, zeigt Sildenafil auch in der
`Kombination mit z.B. inhaliertem Iloprost ein ausge-
`sprochen gutes Wirkprofil bei dosisabhängig erhaltener
`pulmonaler Selektivität [14]. Eigene Erfahrungen be-
`züglich der kombinierten Langzeitanwendung von Sil-
`denafil mit inhaliertem Iloprost im Rahmen klinischer
`Heilversuche erbrachten hierbei sehr ermutigende Er-
`gebnisse im Sinne einer Rekompensation von Patien-
`ten, die trotz laufender Inhalationstherapie mit Iloprost
`zu dekompensieren drohten [17]. Eine weitere Untersu-
`chung zur kombinierten Anwendung von Sildenafil und
`Bosentan zeigte ebenfalls einen Synergismus beider
`Therapien in Bezug auf eine Verbesserung der körper-
`lichen Belastbarkeit [18]. Größere, plazebokontrollier-
`te Studien sind notwendig, um abschließend die Fragen
`zu klären, 1. ob die Initiierung einer medikamentösen
`Therapie der pulmonalen Hypertonie mit mehreren
`Substanzen (z.B. PDE-Inhibitoren + Prostanoide oder
`PDE-Inhibitoren + ERA oder Prostanoide + ERA) ei-
`ner einzelnen Therapie überlegen ist, 2. ob sich Patien-
`ten, die sich unter einer Monotherapie verschlechtern,
`durch Hinzunahme einer weiteren aktiven Substanz
`verbessern lassen, und 3. welche Medikamentenkombi-
`nation im Hinblick auf Effektivität und Verbesserung
`der Prognose am wirksamsten ist. Die Optimierung der
`funktionellen Belastbarkeit bei Patienten mit chroni-
`schen pulmonalen Hypertonien sollte jeweils im Zen-
`trum der therapeutischen Anstrengungen stehen, da
`diese von prognostischer Relevanz ist [19, 20]. Mögli-
`cherweise werden in Zukunft Kombinationen aus drei
`oder gar mehr Medikamenten zum Standardregime in
`der Behandlung der pulmonalen Hypertonie gehören,
`um dieses Ziel zu realisieren.
`
`Behandlung von Frühformen der pulmonalen
`Hypertonie
`Derzeit gibt es keine generelle Empfehlung zur Thera-
`pie von Frühformen der pulmonalen Hypertonie mit
`Vasodilatanzien. Die Rationale für den frühzeitigen
`Einsatz solcher Substanzen ergibt sich aus der Vorstel-
`lung, sekundäre chronische (irreversible) Umbaupro-
`zesse der Lungengefäße zu verhindern, die sich im Ge-
`folge dauerhafter Vasokonstriktion (prinzipiell noch
`
`reversibel) ausbilden können. Die bisherige Zurückhal-
`tung bezüglich einer frühzeitigen medikamentösen
`Therapie ist sicherlich zum einen durch die hohen Kos-
`ten der etablierten Medikamente in Verbindung mit
`dem hohen apparativen Aufwand und zum anderen mit
`den teils erheblichen therapieassoziierten Nebenwir-
`kungen zu erklären. Außerdem zeigte sich in Bezug auf
`einen therapeutischen Nutzen für infundierte Prostano-
`ide, dass nur Patienten mit einem weit fortgeschrittenen
`Stadium der Erkrankung einen signifikanten Überle-
`bensvorteil aufwiesen, während diejenigen mit milde-
`ren Formen sogar tendenziell nachteilige Langzeiter-
`gebnisse durch die Therapie aufwiesen [21].
`Aufgrund des sehr guten Sicherheitsprofils, der ho-
`hen Wirksamkeit und der verhältnismäßig niedrigen
`Therapiekosten könnte zukünftig dem oralen Sildenafil
`in der frühzeitigen Therapie latenter oder milder pul-
`monaler Hypertonien eine wichtige Rolle zukommen,
`zumal auch in der zulassungsrelevanten Phase-III-Stu-
`die mit dieser Substanz ein hoher Anteil von Patienten
`mit funktioneller NYHA-Klasse II erfolgreich behan-
`delt werden konnte. Ebenso könnte dies für inhalierte
`Prostanoide bei weiterer Vereinfachung der Inhalati-
`onstechnologie zutreffen. Studien zu diesen Fragen ste-
`hen jedoch noch aus.
`
`1.
`
`Literatur
`Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe
`pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002;347:322–9.
`2. Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R, et al. Aerosolized prostacy-
`clin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med
`1996;124:820–4.
`3. Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, et al. Inhaled iloprost to treat
`severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH
`Study Group. Ann Intern Med 2000;132:435–43.
`4. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, et al. Long-term treatment of
`primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prosta-
`cyclin analogue. N Engl J Med 2000;342:1866–70.
`Simonneau G, Barst RJ, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infu-
`sion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmo-
`nary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-con-
`trolled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:800–4.
`Voswinckel R, Kohstall M, Enke B, et al. Inhaled treprostinil is a potent
`pulmonary vasodilator in severe pulmonary hypertension. Eur Heart J
`2004;25:22.
`Barst RJ, Langleben D, Frost A, et al. Sitaxsentan therapy for pulmonary
`arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:441–7.
`Channick RN, Sitbon O, Barst RJ, et al. Endothelin receptor antagonists
`in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:62S–7S.
`Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implica-
`tions of multiple isoforms. Physiol Rev 1995;75:725–48.
`10. Ahn HS, Foster M, Cable M, et al. Ca/CaM-stimulated and cGMP-spe-
`cific phosphodiesterases in vascular and non-vascular tissues. Adv
`Exp Med Biol 1991;308:191–7.
`Rabe KF, Tenor H, Dent G, et al. Identification of PDE isozymes in hu-
`man pulmonary artery and effect of selective PDE inhibitors. Am J
`Physiol 1994;266:L536–43.
`
`5.
`
`6.
`
`7.
`
`8.
`
`9.
`
`11.
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`301
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 6
`
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie
`
`12. Cheitlin MD, Hutter AM Jr, Brindis RG, et al. Use of sildenafil (Viagra) in
`patients with cardiovascular disease. Technology and Practice Execu-
`tive Committee. Circulation 1999;99:168–77.
`13. Wilkens H, Guth A, Konig J, et al. Effect of inhaled iloprost plus oral
`sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circula-
`tion 2001;104:1218–22.
`14. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with
`oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hyperten-
`sion. Ann Intern Med 2002;136:515–22.
`15. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment of
`lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled
`trial. Lancet 2002;360:895–900.
`16. Ghofrani HA, Reichenberger F, Kohstall MG, et al. Sildenafil increased
`exercise capacity during hypoxia at low altitudes and at Mount Ever-
`est base camp: a randomized, double-blind, placebo-controlled cross-
`over trial. Ann Intern Med 2004;141:169–77.
`17. Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, et al. Oral sildenafil as long-term
`adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hy-
`pertension. J Am Coll Cardiol 2003;42:158–64.
`18. Hoeper MM, Faulenbach C, Golpon H, et al. Combination therapy with
`bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hyperten-
`sion. Eur Respir J 2004;24:1007–10.
`19. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognos-
`tic significance of six-minute walk test in patients with primary pul-
`monary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise
`testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487–92.
`20. Wensel R, Opitz CF, Ewert R, et al. Effects of iloprost inhalation on ex-
`ercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary
`pulmonary hypertension. Circulation 2000;101:2388–92.
`21. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A, et al. Long-term intravenous
`prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pul-
`monary hypertension. Heart 1998;80:151–5.
`
`Korrespondenzanschrift
`Dr. Hossein Ardeschir Ghofrani
`Medizinische Klinik II
`Klinikstraße 36
`35392 Gießen
`Telefon (+49/641) 99-42351, Fax -42359
`E-Mail: ardeschir.ghofrani@innere.med.uni-giessen.de
`
`302
`
`Herz 30 · 2005 · Nr. 4 © Urban & Vogel
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 7
`
`

`

`English Translation
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 8
`
`

`

`Herz © [HEART] URBAN & VOGEL 2005
`______________________________________________________________________________________
`
`New therapies in the treatment of pulmonary hypertension
`[bilingual text]
`
`Hossein Ardeschir Ghofrani, Robert Voswinckel, Frank Reichenberger, Friedrich Grimminger, Werner
`Seeger1
`
`
`
`
`
`
`
`[bilingual text:]
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`________________________________
`1 Medical Clinic and Outpatient Clinic II, University of Giessen Lung Center
`(UGLC), Justus Liebig University in Giessen.
`
`296
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`Herz 30 • 2005 • No. 4 © Urban & Vogel
`
`Liquidia's Exhibit 1010
`Page 9
`
`

`

`Ghofrani HA, et al. Pulmonary hypertension – new aspects of therapy
`
`
`
`
`
`Introduction
`The therapy pursuant to the guidelines for
`pulmonary arterial hypertension (PAH) was already
`discussed extensively in the contribution from
`Hoeper in this issue. In this case, pursuant to the
`guidelines means referencing approved medications
`or substances that have found their way into
`evidence-based therapy recommendations due to
`clear status in publications. The content of this
`contribution is the presentation of new therapy
`approaches, which are partially still under
`development, and that can find their way into the
`therapy guidelines in the near future or that are
`already being employed in so-called “off label use”
`due to clear evidence of efficacy. Specifically, we
`will discuss therapy with inhaled prostanoids,
`selective endothelin A receptor antagonists
`(sitaxsentan and ambrisentan) and
`phosphodiesterase-5-(PDE5-) inhibitors (especially
`sildenafil). Furthermore, combination therapies will
`be discussed as a possible future therapy standard.
`
`
`Vasoactive therapy
`The points of attack for a vasoactive therapy are the
`potentially reversible components of vascular
`obstruction. In principle, there are two possibilities
`to expand the vessel diameter with pharmacological
`intervention:
`• Elimination of permanently increased vasotone
`by relaxing the smooth vessel musculature
`(direct effect of vasodilators);
`• Influence of the vessel structure (vascular
`remodeling) by using anti-inflammatory and
`anti-proliferative substances.
`A number of vasodilating agents have been
`clinically tested in the treatment of chronic
`pulmonary hypertension. With respect to the
`application of calcium antag