9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`
`↑ Current version of this study
`← History of this study
`View of NCT00168701 on 2005_09_14
`
`ClinicalTrials Identifier: NCT00168701
`Updated:
`2005_09_14
`
`Descriptive Information
`Brief title
`Official title
`
`Effacacy and Safety of BG00012 in MS
`Double­Blind, Placebo­Controlled, Dose­Ranging Study to
`Determine the Effacacy and Safety of BG00012 in Subjects
`with Relapsing­Remitting Multiple Sclerosis
`
`Brief summary
`DMF, the active ingredient in BG00012, is an immunomodulator demonstrating
`definite therapeutic efficacy in psoriasis (Carboni et al, 2004; Altmeyer et al,
`1994; Mrowietz et al, 1999) and possible therapeutic efficacy in MS (Schimrigk et
`al, 2001).  However, the target site of action and the exact mechanism of action
`of DMF are unknown.
`
`Like psoriasis, MS has been postulated to be driven by a Th1 cytokine reaction
`and to therapeutically respond to either immunosuppression or Th2 suppression
`(Weiner and Selkoe, 2002).  Putative effects of BG00012 include suppression of
`circulating T cell population, down regulation of adhesion molecule expression,
`modulation of the Th1/Th2 cytokine expression profile, inhibition of neutrophil
`burst, and TNF­induced CD62E expression through suppression of NF­kB
`nuclear translocation.
`
`Methyl fumaric acid esters (FUMADERMÒ) have been shown to reduce
`peripherally in vivo circulating CD4+, CD8+ and CD52+ mononuclear cells
`(Hoxtermann et al, 1998).  This circulatory reduction has been associated with a
`decrease in intradermal mononuclear cell infiltration in psoriasis patients (another
`T cell­mediated disease) (Vandermeeren et al, 1997).  DMF was recently shown
`to induce substantial plasma membrane alterations potentially linked to the
`deactivation via apoptosis of lymphocytes (Sebök et al, 2000).
`
`Methylfumarates have been shown to modulate in vitro T cell cytokine profile
`from Th1 to Th2 (Ockenfels et al, 1998).  DMF and MMF inhibit the proliferation
`of keratinocytes, possibly due to a temporary rise in the intracellular calcium
`concentration (Nibbering et al, 1993).  Methylfumarates have been shown to
`prevent acute and chronic rejection in rat kidney transplantation models (Risch et
`al, 2001).  It is difficult to assess the validity of some in vitro data that have been
`derived using doses that exceed serum levels found in human trials (Mrowietz et
`al, 1999).
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`1/7
`
`Page 1 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 001
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`In summary, the putative immunomodulatory effects, the psoriasis efficacy of
`FUMADERM®, and the efficacy data in the pilot MS study of BG00012 support a
`proof of concept study in MS
`Detailed description
`The study will be divided into two parts:  Part 1 will be a 24(cid:0)week, blinded,
`placebo­controlled treatment phase followed by Part 2, a 24­week blinded, safety
`extension phase in which all subjects will receive BG00012.
`
`All investigational drug (BG00012 or placebo) will be given orally.
`
`In Part 1, subjects will be randomized in equal numbers to one of the following
`treatment groups:
`
`Treatment Group BG00012 Dosing Regimen BG00012 Total Daily Dose
`1 120 mg once a day (qd) 120 mg
`2 120 mg three times a day (tid) 360 mg
`3 240 mg tid 720 mg
`4 Placebo Placebo
`
`All subjects will be evaluated for tolerance to investigational drug after the first
`week of dosing.  In addition, subjects in the highest dose group (Group 3) will
`dose at 120 mg tid for the first week.  After 1 week, Group 3 subjects who
`tolerate
`120 mg tid (as determined by the subject’s tolerance of flushing episodes and
`gastrointestinal [GI] disturbances) will have their dose increased to 240 mg tid.
`
`In Part 2, subjects who received BG00012 in Part 1 of the study will remain on
`the same BG00012 dose throughout the Part 2 extension phase.  Subjects who
`received placebo in Part 1 of the study will receive BG00012 120 mg tid for one
`week in Part 2 and then, if well­tolerated, the BG00012 dose will be increased to
`240 mg tid.
`
`Dose reduction will be allowed for subjects who are unable to tolerate
`investigational drug.  Dosing interruptions (or investigational drug
`discontinuation) will be required for significantly elevated liver or renal function
`tests or decreased white blood cell count (WBC).  Any subject who prematurely
`discontinues BG00012 dosing should remain in the study for the time period
`specified in the protocol and continue protocol­scheduled evaluations.
`
`Subject treatment assignments will remain blinded throughout the study.  Safety
`will be monitored during the study by the Advisory Committee and the Clinical
`Safety Committee.
`
`Phase
`Study type
`Study design
`Study design
`Study design
`Study design
`
`Phase 2
`Interventional
`Treatment
`Randomized
`Double Blind
`Placebo Control
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`2/7
`
`Page 2 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 002
`
`

`

`9/19/2015
`
`Study design
`Study design
`Primary outcome
`
`Secondary outcome
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`
`Condition
`Intervention
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`Parallel Assignment
`Safety/Efficacy Study
`Measure: The primary endpoint for the primary objective is the
`total number of Gd­enhancing lesions over four scans at
`Weeks 12, 16, 20, and 24 (calculated as the sum of these four
`MRI scans).
`Measure: Secondary MRI endpoints include:
`Measure: · the cumulative number of new Gd­enhancing
`lesions from baseline to Week 24, and
`Measure: · the number of new or newly­enlarging T2
`hyperintense lesions at Week 24 compared to baseline.
`Measure: Additional endpoints include:
`Measure: · the number of new T1 hypointense lesions at
`Week 24 compared to baseline
`Measure: · the incidence and severity of adverse events
`Measure: · EDSS scores and change from baseline in EDSS
`scores at Weeks 12, 24, 36, and 48, and
`Measure: · annualized relapse rate from Week 0 to Weeks 24
`and 48, and the proportion of relapse­free subjects at Weeks
`24 and 48.
`Multiple Sclerosis
`Drug: BG00012
`
`Recruitment Information
`Status
`Start date
`Criteria
`Inclusion Criteria:
`1. Must give written informed consent and authorize the release and use of
`protected health information (PHI), as required by local law.
`
`No longer recruiting
`2004­10
`
`2. Must be 18 to 55 years old, inclusive, at the time of informed consent.
`
`3. Must have a confirmed diagnosis of relapsing­remitting MS according to
`McDonald criteria #1­4 (McDonald et al, 2001; Appendix 2).
`
`4. Must have a baseline EDSS between 0.0 and 5.0, inclusive.
`
`5. Must meet one of the following two criteria:
`
`a) have experienced at least one relapse within the 12 months prior to
`randomization, with a prior cranial MRI demonstrating lesion(s) consistent with
`MS (it is not necessary to obtain a current scan if a scan performed previously is
`available from the subject’s history; if a scan is not available from the subject’s
`history, then the baseline scan may be used).  For inclusion purposes, a relapse
`is defined as neurologic signs and/or symptoms documented by a neurologist in
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`3/7
`
`Page 3 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 003
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`the medical record and of at least 24­hours duration to be determined by the
`investigator or the treating neurologist.  Time since relapse should be measured
`from the time of relapse onset,
`
`OR
`
`b) show evidence of Gd­enhancing lesions of the brain on an MRI performed
`within the 6 weeks prior to randomization (if a scan is not available from the
`subject’s history, then the baseline scan may be used).
`
`6. Male and female subjects must be willing to take appropriate measures to
`prevent pregnancy while participating in this study.  Male subjects and female
`subjects of child­bearing potential must use adequate contraception as
`appropriate (either intra­uterine device, oral or depot contraceptive, or barrier
`plus spermicide) and be willing and able to continue contraception for 30 days
`after their last dose of investigational drug.  The rhythm method is not to be used
`as the sole method of contraception.  Females who have not been stable on oral
`or depot contraceptives for 3 months prior to the first dose of investigational drug
`must also agree to use a barrier method throughout the study.  Female subjects
`are exempt from contraceptive use if they are post­menopausal for at least 1
`year prior to the start of the study or are surgically sterile (females need to have
`either no uterus or no ovaries to be considered surgically sterile; males or
`females who have tubes tied or cut are not considered surgically sterile).
`
`All female subjects who are not post­menopausal or surgically sterile must have
`a negative pregnancy test at screening and at various time points throughout the
`study to receive investigational drug.
`
`Exclusion Criteria:
`1. Primary progressive, secondary progressive, or progressive relapsing MS (as
`defined by Lublin and Reingold, 1996 [Appendix 3]). These conditions require the
`presence of continuous clinical disease worsening over a period of at least 3
`months.  Patients with these conditions may also have superimposed relapses,
`but are distinguished from relapsing­remitting patients by the lack of clinically
`stable periods or clinical improvement.
`
`2. History of malignancy unless an exception is granted by the Biogen Idec
`Medical Director.
`
`3. History of severe allergic or anaphylactic reactions or known drug
`hypersensitivity.
`
`4. History of abnormal laboratory results indicative of any significant cardiac,
`endocrinologic, hematologic, hepatic, immunologic, metabolic, urologic,
`pulmonary, gastrointestinal, dermatologic, psychiatric, renal, neurologic (other
`than MS), and/or other major disease that would preclude administration of
`BG00012.
`
`5. History of human immunodeficiency virus (HIV).
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`4/7
`
`Page 4 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 004
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`
`6. History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator) within the 2
`years prior to randomization.
`
`7. An MS relapse that has occurred within the 50 days prior to randomization
`AND/OR the subject has not stabilized from a previous relapse prior to
`randomization.
`
`8. Body weight >100 kg.
`
`9. Positive for hepatitis C antibody and/or positive for hepatitis B surface antigen
`(HBsAg) at screening.
`
`10. Any of the following abnormal blood tests at screening:
`· alanine transaminate/serum glutamate­pyruvate transaminase (ALT/SGPT), or
`aspartate transaminase/serum glutamic­oxaloacetic transaminase (AST/SGOT),
`or gamma­glutamyl­transferase (GGT) >2 times the upper limit of normal (ULN)
`· leukocytes <3500/mm3
`· eosinophils >0.7 x 10³/mL or >0.7 GI/L, and
`· serum creatinine >ULN.
`11. Any previous treatment with FUMADERM®, FAG­201, or BG00012.
`
`12. Prior treatment with the any of the following:
`· total lymphoid irradiation
`· cladribine
`· T­cell or T­cell receptor vaccination
`· any therapeutic monoclonal antibody, with the exception of ANTEGREN®
`(natalizumab) (see exclusion #14)
`
`13. Prior treatment with any of the following within 1 year prior to randomization:
`· mitoxantrone
`· cyclophosphamide
`
`14. Prior treatment with any of the following medications or procedures within the
`6 months prior to randomization:
`· cyclosporine
`· azathioprine
`· methotrexate
`· natalizumab
`· intravenous immunoglobulin (IVIg)
`· plasmapheresis or cytapheresis.
`
`15. Prior treatment with any of the following within the 3 months prior to
`randomization:
`· subcutaneous or oral glatiramer acetate
`· interferon­alpha
`· interferon­beta (subjects who are positive for neutralizing antibodies to
`interferon­beta may receive interferon­beta treatment up to 2 weeks prior to
`randomization).
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`5/7
`
`Page 5 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 005
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`16. Treatment with any of the following medications within the 30 days prior to
`randomization:
`· IV corticosteroid treatment
`· oral corticosteroid treatment
`· 4­aminopyridine or related products.
`
`17. Treatment with another investigational drug or approved therapy for
`investigational use within the 6 months prior to randomization.
`18. Female subjects considering becoming pregnant while in the study.
`
`19. Female subjects who are currently pregnant or breast­feeding.
`
`20. Previous participation in this study.
`
`21. Current enrollment in any other investigational drug study or participation in
`any other investigational study within 6 months prior to randomization.
`
`22. Unwillingness or inability to comply with the requirements of the protocol
`including the presence of any condition (physical, mental, or social) that is likely
`to affect the subject’s ability to comply with the protocol.
`
`23. Any other reasons that, in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor,
`the subject is determined to be unsuitable for enrollment in this study.
`Gender
`Both
`Minimum age
`18 Years
`Maximum age
`55 Years
`Healthy volunteers
`No
`Expected enrollment
`260
`
`Administrative Data
`Organization name
`Biogen Idec
`Organization study ID C­1900
`Sponsor
`Biogen Idec
`Health Authority
`United Kingdom: Medicines and Healthcare Products
`Regulatory Agency
`Germany: Federal Institute for Drugs and Medicinal Devices
`Netherlands: Medicines Evaluation Board (MEB)
`Czech Republic: State Institute for Drug Control
`Poland: Ministry of Health
`Hungary: National Institute of Pharmacy
`Switzerland: Swissmedic
`Turkey: Ministry of Health
`Sweden: Medical Products Agency
`Russia: Pharmacological Committee, Ministry of Health
`
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`6/7
`
`Page 6 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 006
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`7/7
`
`Page 7 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1010, p. 007
`
`