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`derivatives or fully synthetic derivatives thereof are
`
`known to be inhibitors against HMG-CoA reductase which is
`
`a rate limiting enzyme for cholesterol biosynthesis.
`
`(A.
`
`Endo J. Med.Chem., 28(4) 401 (1985))
`
`CS~5l4 and Mevinolin have been clinically proved to be
`
`potentially useful anti—hyperlipoproteinemic agents, and
`
`they are considered to be effective for curing or
`
`'
`
`preventing diseases of coronary artery sclerosis or
`atherosclerosis:
`(IXth Int. Symp. Drugs Affect. Lipid
`
`Metab., 1986, p30, p31, p66T
`However, with respect to fully synthetic derivatives,
`
`particularly heterocyclic derivatives of inhibitors
`
`against HMG-CoA reductase,
`there has been disclosed
`e--a_.
`
`limited information.
`
`o
`
`The present
`
`inventorssfieve found that mevalonolactone
`
`‘derivatives having a guinofihe ring,
`
`the corresponding
`
`dihydroxy carboxylic acids and salts and esters thereof
`
`have high inhibitory activities against cholesterol
`
`biosynthesis wherein HMG-COA reductase acts as a rate
`
`‘limiting enzyme.
`
`The present
`
`invention has been
`
`accomplished on the basis of this discovery.
`
`The novel mevalonolactone derivatives of the present
`
`invention are represented by the following formula I:
`
`.:;R;_
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`wherein R_, R , R , R
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`6
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`and R
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`are independently hydrogen,
`
`C1_4 alkyl, Cl_3 alkoxy, n—but9xy,
`
`i-butoxy, sec-butoxy,
`
`trifluoromethyl, fluoro, chldro, bromo, phenyl, phenoxy or
`
`benzyloxy; or when located at the ortho position to each
`1
`2
`3
`4
`and R , or R
`
`other, R
`
`and R
`
`together form
`
`—CH=CH-CH=CH-; Y is -CH2—, -cfizcaz-,
`
`-CH=CH—,
`
`-CH2—CH=CH-
`
`"or -CH=CH-CH2-; and Z is
`
`0"-1."...
`
`, _-...._fl--?.n-
`.-4.
`
`-
`
`- _
`
`_(w‘ner'ein Q.1s
`
`.
`
`':-C.-I
`H
`0
`
`_/-\
`0
`?
`:z|I RI‘
`
`_
`
`-.w«...
`
`n
`
`R11 is hydrogen or Cl_3 alkyl; R
`5
`(wherein R1
`is physiologically hydrolyzable alkyl) or M
`
`'15
`12 is hydrogen, R
`
`. (wherein M is NH4, a metal capable of forming a salt which
`is pharmaceutically acceptable, or an amine-H); R13 is
`14
`
`are the same primary or
`twoJR
`hydrogen or Cl_3 alkyl,
`secondary C1_6 alkyl; or twe R14 together form -(§H2)2—,
`5
`.
`or -(CH2)3-) and R
`is hydapgen, Cl_6 alkyl, C3F6
`
`cycloalkyl, phenyl,.<:::37/ “(wherein R7 is C1_3 alkyl, Cl_3
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`from -30 to 0°C, preferably from -20 to -15°C.
`Step L represents a reduction reaction of the
`a,B-unsaturated carboxylic acid ester to an allyl alcohol.
`
`This reduction reaction can be conducted by using various
`metal hydrides, preferably diisobutylaluminiumhydride,
`in
`
`a solvent such as dry tetrahydrofuran or toluene at a
`temperature of from -10 to 10°C, preferably from -10 to
`
`0°C.
`
`Step M represents an oxidation reaction of the allyl
`
`alcohol to an enal. This oxidation reaction can be
`
`conducted by using various oxidizing agents, particularly
`
`active manganese dioxide,
`
`in a solvent such as
`
`tetrahydrofuran, ethyl.ether or ethyl acetate at a
`
`temperatrue of from 0 to 135°C, preferably from 15 to
`
`50°C.
`
`' In addition to the coh38flnas disclosed in Examples
`
`given hereinafter, compounds of the formula I~2 given in
`
`Table 1 can be prepared by the process of the present
`
`invention.
`
`In Table 1,
`
`i- means iso,
`
`sec— means secondary
`
`and c- means cyclo. Likewise, Me means methyl, Et means
`
`ethyl, Pr means propyl, Bu means butyl, Pent means pentyl,
`
`Hex means hexyl and Ph~means phenyl.
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`_
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`Table 3: Inhibitory activities by_Test B-1
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`Compound
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`-
`
`icsd (molar concentration)
`
`(Comoound
`of the present
`invention)
`
`I-51
`
`(Reference
`compound)
`
`cs—514
`
`3.5 x 1o'7
`
`The compounds of the present
`
`invention exhibited-
`
`activities superior to the reference compound such as
`
`CS-514 or Mevinolin in Test A, and exhibited activities
`
`‘_*superior to CS~514 in Test;:§ and C.
`
`EXAMPLE 1
`lib _
`' Eth I’ E)—3 5—dih'droki:$—[4'- 4"-fluoro hen 1
`§l"—methglethyl)—guinolin-3'—yl]-hegt—6-enoate (comgound
`I-ll) (gregared by stage or Examgle 1-a through Examgle
`
`1:91
`
`.
`
`EXAMPLE l—a: Ethyl 4-(4'—f1uoroQhenyl)—2-(1'-
`
`methylethyl)—guinolin-3-21-carboxylate (comgound VII-1)
`
`"
`
`The synthesis was conducted in accordance with the
`
`method disclosed in J. Orgr'Chem., 2399 (19665.
`
`'
`
`6.45 g
`
`(0.03 mol) of 2faminq:4‘-fluorobenzophenone,
`B
`
`5w53 g (0.035 mol) hf ethy§ isobutyrylacetate and 0.1 ml
`
`of cone. sulfuric acid were disso1ved_in 30 ml of glacial
`
`acetic acid, and the mixture was heated at 100°C for about
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