Bibliographic data
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`Title:
`
`Loesungsvermittler fuer pharmazeutische Zwecke
`
`Pub/Pat no:
`
`DE1518819B1
`
`Pub/Issue Dats:
`
`1969-12-04
`
`Inventor(s):
`
`Applicant(s):
`
`Classification:
`
`AGIKS/0D0AL AGIK47/44A4T
`
`Application mumber:
`
`DED1518819 1965-04-03
`
`Priority number:
`
`DE1965F045713 1965-04-03;
`
`Abstract of DE1518819B1
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`))
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`&
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`®
`
`®
`@
`@
`@
`@
`
`BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
`
`Tnt. CL:
`
`A6Lk
`C07e
`
`DEUTSCHES
`
`PATENTAMT
`
`Deutsche KI:
`
`30h, 2/30
`120, 21
`
`°
`
`1518819
`Auslegeschrift
`P 15 18 819.9-41 (F 45713)
`Aktenzeichen:
`3. April 1965
`Anmeldetag:
`Offenlegungstag: —
`Auslegetag:
`4. Dezember 1969
`
`Ausstellungsprioritat:
`
`—
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`Unionsprioritit
`@
`—
`Datum:
`&
`—
`Land:
`@
`@)
`Aktenzeichen:
`—_—
`
`
`OFMEEK
`
`BIBLIOTins
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`6)
`
`9)
`@
`
`Bezeichnung:
`
`Lésungsvermittler fiir pharmazeutische Zwecke
`
`Zusatz zu:
`
`_—
`
`Ausscheidung aus:
`Anmelder:
`
`—
`Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG, 6700 Ludwigshafen
`
`Vertreter:
`
`—
`
`@
`
`Als Erfinder benannt:
`
`Medenwald, Dr. Hans, 5600 Wuppertal
`
`
`
`73)
`
`Fiir die Beurteilung der Patentfahigkeit in Betracht gezogene Druckschriften:
`
`DT1518819
`
`®@ 11.69
`
`909 549/86
`
`

`

`1518
`
`819
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`1
`
`2
`
`ist ein Handelspro-
`Polyoxithyliertes Ricinus6él
`dukt, das als Emulgator und Lésungsvermittler ver-
`wendet wird. Unter anderem dient es zur Arznei-
`mittelzubereitung (vgl. die deutsche Auslegeschrift
`1182388). Dabei wirkt sich jedoch ungiinstig aus,
`daB bei der Zubereitung von waGrigen Lésungen von
`in Wasser schwerléslichen Stoffen Lésungsvermittler-
`konzentrationen erforderlich sind, die eine fiir Injek-
`tionszwecke unerwiinscht hohe Viskositét bedingen.
`Es ist bekannt, daB grenzenflichenaktive Umset-
`zungsprodukte von Fettséuren, Fettalkoholen, Fett-
`aminen, Fettsdureamiden bzw. Alkylphenolen mit
`Athylenoxyd wechselnde Mengen Polydthylenglykol
`enthalten, die bei der Herstellung gebildet oder ab-
`sichtlich zugemischt werden.
`Bei der analytischen Untersuchung hat sich nun
`ergeben, da® das Handelsproduktfreies Polyathylen-
`glykol in der Gré8enordnung von 10 bis 15 °%/o enthalt.
`Aus der analytischen Chemie dieser Stoffklasse
`sind Arbeitsmethoden bekanntgeworden, die die Ab-
`trennung und Bestimmung des freien Polyathylen-
`glykols gestatten (K. Biirger, Zeitschrift fiir Analy-
`tische Chemie, 196 [1963], S. 22 bis 26; B. Werbull,
`Vortrige Originalfassung, Intern. KongreB, Grenz-
`flichenaktive Stoffe, 3., K6ln, 1960, 3, S. 121; Chem.
`Abstr., 57 [1962], S. 113311 bis 113324). Diese
`analytischen Arbeitsweisen beruhen besonders auf
`einer Fliissig-Fliissig-Verteilung der zu untersuchen-
`den Umsetzungsprodukte zwischen Wassereinerseits
`und einem mit Wasser nur begrenzt mischbaren orga-
`nischen Ldsungsmittel
`(Methylathylketon, Essig-
`sdureathylester) andererseits, wobei der
`iiberwie-
`gende Teil des Polyadthylenglykols mit der waBrigen
`Schicht abgetrennt werden kann. Weiterhin wurden
`einige Verbindungen aus der Stoffklasse der soge-
`nannten »Oxithylate« durch Erhitzen in mit Koch-
`salz gesdttigtem Wasser analytisch bestimmt, wobei
`freies Polyathylenglykol in der spezifisch schwereren
`wa8rigen Kochsalzschicht angereichert wird (J. D.
`Malkemus, J.D. Swan, Journ. Am. Oil Chemists
`Soc., 34 [1957], S. 342; M.E. Ginn, C.L. Church
`jr, J.C. Harris, Analytical Chemistry, 33 [1961],
`S. 143 bis 145). Die genannten analytischen Arbeits-
`weisen erfordern die Verwendung sehr groBer L6-
`sungsmittelmengen bzw. die Abtrennung der anorga-
`nischen Salze. Praparative Verfahren zur Herstellung
`von polyathylenglykolarmen aus polyathylenglykol-
`haltigen Emulgatoren sind nicht bekannt.
`Es wurde nun gefunden, da8 man polydthylen-
`glykolarmes polyoxithyliertes Ricinusé], das weit-
`gehend von Polyathylenglykol befreit worden ist, vor-
`teilhaft als Loésungsvermittler fiir pharmazeutische
`Zwecke verwenden kann.
`Das als Lésungsvermittler zu verwendende poly-
`glykolarme polyoxathylierte Ricinus6l kann dadurch
`erhalten werden, daB man waBrige Lésungen von
`handelsiiblichem polyoxidthyliertem Ricinusél
`auf
`Temperaturen dicht unterhalb des Siedepunktes er-
`warmt. Darauf triibt sich die Lésung, und es bilden
`sich zwei Schichten. Die untere Schicht
`enthdalt
`wasserhaltiges polyadthylenglykolarmes polyoxathy-
`liertes Ricinus6l, wahrend die obere Schicht vor-
`wiegend aus polydthylenglykolhaltigem Wasser be-
`steht.
`Das soeben beschriebene Trennverfahren kann in
`bequemer Weise auch bei h6herer Temperatur durch-
`gefiihrt werden. Hierbei wird beim Arbeiten im ge-
`schlossenen GefiB die Gefahr von Siedeverziigen
`
`t5
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`5°
`
`55
`
`6a
`
`6s
`
`vermieden. ZweckmaBig arbeitet man bei Tempera-
`turen zwischen 100 und 120° C. Bei Temperaturen
`oberhalb 170° C erhdlt man nach diesem Verfahren
`polyathylenglykolarmes polyoxdthyliertes Ricinusél
`mit erhéhter Siurezahl, da die Spaltung eines Teiles
`der Estergruppen erfoigt.
`Die in der Hitze gebildeten Schichten werden bei
`Temperaturen unterhalb des Siedepunktes in Ublicher
`Weise getrennt. Da die untere Schicht aus wasserhal-
`tigem polydthylenglykolarmem polyoxdthyliertem
`Ricinusél beim Erkalten zu einem Gel erstarrt, emp-
`fiehlt sich besonders die Trennung der Schichten
`nach dem Abkiihlen auf Zimmertemperatur,
`indem
`die obere wiisserige Schicht, die den Polyathylen-
`glykolanteil enthalt, abdekantiert bzw. abgetrennt
`wird, Die abgetrennte untere Schicht enthalt wasser-
`haltiges
`polyathylenglykolarmes
`polyoxathyliertes
`Ricinusél, das bei Verwendung in wasserigen Losun-
`gen als Liésungsvermittler durch Zugabe von Wasser
`auf die gewiinschte Konzentration eingestellt werden
`kann. Wasserfreies polyathylenglykolarmes polyox-
`athyliertes Ricinus6l wird in tiblicher Weise durch
`Abdestillieren des Wassers, zweckmaBig unter ver-
`mindertem Druck, gewonnen.
`Polyadthylenglykolarmes polyoxathyliertes Ricinus-
`6l kann auch durch Extraktion in einem Zweiphasen-
`system wie Butanol/Wassererhalten werden.Schiittelt
`man die Lésung von handelsiiblichem polyoxathylier-
`tem Ricinus6! in Butanol mit Wasser aus, so wird
`selektiv der Polyathylenglykolanteil mit Wasser extra-
`hiert, und der polydthylenglykolarme Emulgator wird
`aus der butanolischen Schicht
`in iiblicher Weise
`durch Abdestillieren des Butanols gewonnen. Letzte
`Reste von Butanol werden nach Zusatz von Wasser
`abdestilliert.
`Die Abtrennung des Polyathylenglykols vom han-
`delsiiblichen polyoxathylierten Ricinus6l und die Auf-
`arbeitung des polydathylenglykolarmen polyoxdthy-
`lierten Ricinusd! soll durch folgende Angaben noch
`weiter erldutert werden:
`Eine Liésung von 1 kg handelsiiblichem polyox-
`4thyliertem Ricinusdl in 4 1 Wasser wird etwa 2 Stun-
`den auf Temperaturen dicht unterhalb des Siede-
`punktes erhitzt. Hierbei bilden sich zwei Schichten
`aus, die nach dem Abkiiblen getrennt werden. Die
`obere wisserige Schicht enthilt fast ausschlieBlich
`Polyathylenglykol und wird abdekantiert, die untere
`Schicht ist ein Gel aus wasserhaltigem polyoxathy-
`liertem Ricinusél, das polyathylenglykolarm ist.
`Die Abtrennung kann auch bei Temperaturen
`oberhalb 100°C erfolgen, wenn unter Druck ge-
`arbeitet wird; z. B.:
`
`a) Eine Lésung von 100 g handelsiiblichem polyox-
`athyliertem Ricinus6l
`in 200 ml destilliertem
`Wasser wird im geschlossenen Gefi8 2 Stunden
`auf 105 bis 110° C erhitzt. Nach dem Abkiihlen
`auf Zimmertemperatur wird das DruckgefaB ge-
`Sffnet und die obere wiasserige Schicht abdekan-
`tiert. Das zuriickbleibende Gel wird mit wenig
`Wasser gewaschen und in einen Rotationsver-
`dampfer iibergefiihrt. Bei einer Badtemperatur
`von 80° C wird das Wasser unter vermindertem
`Druck abdestilliert. Die Ausbeute an polydthy-
`lenglykolarmem polyoxathyliertem Ricinusdl be-
`trug 82 g.
`
`oder:
`
`

`

`1518 819
`
`3
`
`4
`
`b) Eine Lésung von 40 g handelsiiblichem polyox-
`athyliertem Ricinus6]
`in 160 ml destilliertem
`Wasser wird in einem Autoklav 100 Minuten
`auf 170°C erhitzt. Der Autoklav wurde nach
`dem Erkalten gedffnet und die obere wisserige
`Schicht abdekantiert. Nach dem Auswaschen
`des Autoklavs mit wenig Wasser wird das zu-
`riickbleibende Gel in einen Rotationsverdamp-
`fer iibergefiihrt und das Wasser unter vermin-
`dertem Druck abdestilliert. Ausbeute: 31,5 g
`polydthylenglykolarmes polyoxdthyliertes Rici-
`nusdl.
`
`oder:
`
`c) Die Lésung von 100 g handelsiiblichem polyox-
`athyliertem Ricinus6l
`in 400 ml destilliertem
`Wasser wird in einem Autoklay 2 Stunden auf
`130° C erhitzt. Am nachsten Morgen wurde der
`auf Zimmertemperatur abgekiihlte Autoklav ge-
`Sffnet und die obere wiasserige Schicht abdekan-
`tiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird das
`zuriickbleibende Gel
`(95g)
`im Rotationsver-
`dampfer vom Wasser befreit. Ausbeute: 71 g
`polyathylenglykolarmes polyoxathyliertes Rici-
`nusdél.
`
`2o
`
`Die Trennung im wa4Brigen Medium kann auch
`beim Siedepunkt der Suspension erfolgen, wenn man
`wie folgt verfahrt:
`Eine Lésung von 50g handelsiiblichem polyox-
`athyliertem Ricinus6l in 175 ml destilliertem Wasser
`wird aufgekocht und im Scheidetrichter 3 Stunden
`dicht unterhalb des Siedepunktes erhitzt. Hierbei bil-
`den sich zwei Schichten aus. Die untere wisserige
`Schicht wird hei8 abgetrennt und im Rotationsver-
`dampfer unter vermindertem Druck vom Wasser be-
`
`freit. Ausbeute: 39 g polyathylenglykolarmes polyox-
`athyliertes Ricinusdl.
`Die Abtrennung des Polyathylenglykols mit Hilfe
`von Lésungsmitteln kann in folgender Weise er-
`folgen:
`50g handelsiibliches polyoxathyliertes Ricinus6l
`werden in 1500 ml n-Butanol gelést. Nach Zugabe
`von 1000 mi destilliertem Wasser wird die Mischung
`etwa 45 Minuten auf dem Wasserbad erwarmt und
`in einen Scheidetrichter gegossen. Es bilden sich zwei
`Schichten aus, die, zweckmaBig nach Stehen tiber
`Nacht, getrennt werden. Die untere wasserigs Schicht
`enthalt etwa 5g Polydthylenglykol, das durch Ab-
`dampfen des Wassers gewonnen werden kann. Die
`obere butanolische Schicht enthalt polyiithylenglykoi-
`armes polyoxathyliertes Ricinus6l, das durch Ab-
`destillieren des Butanols unter vermindertem Druck
`gewonnen wird. Das so erhaltene Produkt enthdlt
`noch einen Polydthylenglykolanteil in der GréGen-
`ordnung von 3%o.
`Bereits bei einmaliger Anwendung der genannten
`Trennverfahren wird der iiberwiegende Teil des im
`handelsiiblichen polyoxithylierten Ricinusél enthal-
`tenen Polydthylenglykol entfernt und ein polyathylen-
`glykolarmes polyoxithyliertes Ricinus6l mit einem
`Gehalt an freiem Polyathylenglykol in der GréBen-
`ordnung von 3°/s erhalten. Durch wiederholte An-
`wendung der Verfahren wird der Gehalt an Poly-
`athylenglykol weiter verringert.
`Die Eigenschaften des auf diese Weise gewonne-
`nen Produktes unterscheiden sich von denen des han-
`delsiiblichen polyoxithylierten RicinusGles. Eine Ge-
`geniiberstellung der experimentell bestimmten Kenn-
`zahlen beider Punkte gibt die folgende Tabelle I.
`Charakteristisch sind besonders die unterschied-
`lichen Verseifungszahlen.
`
`Tabelle [
`
`Gegeniiberstellung von Kennzahlen
`handelstiblicher und polyithylenglykolarmer polyoxdthylierter Ricinusdle
`
`Ansatz 704/64
`Ansatz 705/64
`bandelsublich|Povsthylen-|handetsublich|Poryanoter
`
`Auftaupunkt (°C) 0... eee ee eee
`Verseifungszah]
`......... 0... 0c cece eens
`Sdurezahl .............0 0000.2 e eee eee
`
`19,5
`68,4
`0,44
`
`OH-Zahl
`.. 2... eee 66,1
`Asche (90) 0.0... cece eee cee cee eens
`—
`Spezifisches Gewicht .............. 002-0. .008
`1,0532
`Viskositaét (cP bei 25° C) ................06-
`702
`
`21
`76,0
`0,7
`
`61,7
`0,02
`'1,0439
`729
`
`22
`67,6
`0,53
`
`76,3
`0,04.
`1,0486
`711
`
`19,4
`76,9
`0,93
`
`67,0
`0,025
`1,0450
`686
`
`Die analytische Bestimmung des Restgehaltes an
`freiem Polyathylenglykol
`(s. Tabelle) wurde unter
`Ausnutzung des selektiven Trennvermégens des Zwei-
`phasensystems Butanol/Wasser wie folgt vorgenom-
`men: 10g des zu analysierenden wasserfreien Pro-
`duktes wurden in 300 mi n-Butanol geldst und wie-
`
`je 200 ml destilliertem Wasser ausge-
`derholt mit
`schiittelt. Das Wasser der jeweils abgetrennten wasse-
`65 rigen Schichten wurde unter vermindertem Druck ab-
`destilliert, der Riickstand ausgewogen und IR-spek-
`troskopisch untersucht. Das Ergebnis einer solchen
`Analyse ist in Tabelle II aufgefiihrt.
`
`

`

`5
`Tabelle IT
`
`1518 819
`
`6
`
`Analyse von polydthylenglykolarmem
`polyoxathyliertem Ricinusél
`Eingesetzte Menge: 10 g polyaithylenglykolarmes
`polyoxathyliertes Ricinusdi
`Gehalt des Riickstandes
`i
`Riickstand
`an freiem
`oI
`a
`-
`Polyathylenglykol
`der Schichttgen
`Ausschittel-
`vorgang
`Nr.
`. Milt ic!
`(nach IR-spektroskopischer
`in Milligramm
`Untersuchung)
`
`
`5
`
`1o
`
`glykolarme polyoxathylierte Ricinus6l eine cher etwas
`geringere Toxizitat als das Handelsprodukt zeigt, er-
`niedrigt
`sich die Gesamttoxizitét der applizierten
`Losung entsprechend dem geringeren Emulgator-
`gehalt und der etwas geringeren Toxizitat. Die gerin-
`gere Viskositat der zu injizierenden Lésung bringt in
`der Praxis den Vorteil, da8 die Injektion unter gerin-
`gerem Kraftaufwand oder gegebenenfalls rascher er-
`folgen kann bzw. daB man diinnere Kaniilen als
`bisher fiir die Injektion verwenden kann.
`
`Beispiel
`
`1
`2
`3
`
`202
`74
`51
`
`etwa 90°%7/o
`etwa 70°%/o
`etwa 55%/o
`
`15
`
`20
`
`25
`
`Die vorteilhafte Verwendung des polydthylen-
`glykolarmen Lésungsvermittlers soll am Beispiel des
`narkotisch wirksamen
`3-Methoxy-4-(N,N-diathyl-
`carbamoyl-methoxy)-phenylessigsdure-n-propylesters
`Uberraschenderweise zeigt das polydthylenglykol-
`gezeigt werden:
`arme polyoxathylierte Ricinusdl betrachtlich bessere
`Fiir die Herstellung einer wasserigen 5 °/cigen L6-
`Lésungsvermittlereigenschaften fiir in Wasser schwer-
`sung der vorstehend genannten Verbindung werden
`lésliche organische Verbindungen als das handels-
`nur 15% polyadthylenglykolarmes polyoxdthyliertes
`iibliche polyoxdthylierte Ricinusél. Fir die Herstel-
`Ricinusél als Lésungsvermittler benGtigt, wahrend
`lung injizierbarer wasseriger Lésungen von in Wasser
`zur Erzielung der gleichen Lésungsvermittlerwirkung
`schwerléslichen Arzneimitteln ergeben sich durch
`20% des handelsiiblichen Lésungsvermittlers erfor-
`Verwendung des polyadthylenglykolarmen an Stelle
`derlich sind. Bei gleich guter Vertraglichkeit der L6-
`des handelsiiblichen Lésungsvermittlers damit die
`sungen ergibt sich die aus der Tabelle ersichtliche
`zwei wesentlichen Vorteile, daB die Menge des be-
`erheblich geringere Viskositat bei Verwendung des
`nétigten Emulgators geringer und die Viskositat der
`polyathylenglykolarmen Lésungsvermittlers und die
`Applikationslésung betrachtlich erniedrigt wird. Da
`deutlich verbesserte Spritzbarkeit dieser LGsung.
`bei der
`toxikologischen Priifung das polyathylen-
`
`
`* Spritzbarkeit (sec/ml)
`bei 500 g Belastung
`bei 23,5°C
`Kanile Nr.1 | Kantlle Nr. 14
`
`
`Viskositat
`bei 25° CincP
`
`Zusammensetzung
`
`3-Methoxy-4-(N,N-didthylcarbamoylmethoxy)-pheny!-
`essigsdure-n-propylester (Propanidid) ..............
`Polyoxithyliertes Ricinus6l (polyathylenglykolarm)..
`Destilliertes Wasser ......... 0.0... eee ee eee eee
`
`ad
`
`3-Methoxy-4-(N,N-didthylcarbamoylmethoxy)-phenyl-
`essigsiure-n-propylester (Propanidid) ..............
`Polyoxathyliertes Ricinusél (handelstiblich) .........
`Destilliertes Wasser .......-. 0... cece cece eee eee
`
`ad
`
`5,0 2
`15.08
`100,0 ml
`
`5,0 g
`20.0 g
`100,0 ml
`
`6,35
`
`12,1
`
`6
`
`12
`
`10
`
`44
`
`* Der Stempel einer mit 10 ml der in der Tabelle angefiihrten Lésungen gefillten Injektionsspritze von 10 ml Inhalt wurde
`mit 500 g belastet und die Zeit bestimmt, in der 1 ml der Lésung durch je eine Kanile Nr. 1 und Nr. 14 austritt.
`
`Patentanspruch:
`Verwendung von polyathylenglykolarmem polyoxathyliertem Ricinusél, das weitgehend von Polyathylen-
`glykol befreit wordenist, als Lésungsvermittlerfiir pharmazeutische Zwecke.
`
`