(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Euro
`
`(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
`13. Mai 2004 (13.05.2004)
`
` (10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`
`WO 2004/039796 A1
`
`C07D 401/14,
`(51) Internationale Patentklassifikation7:
`413/14, 413/12, 471/04, 405/14, 403/14, 519/00, A61K
`31/506, A61P 9/00
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP2003/011452
`
`(22) Internationalcs Anmeldcdatum:
`16. Oktober 2003 (16.10.2003)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veriifi’entlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritat:
`102 50 113.0
`28. Oktober 2002 (28.10.2002)
`103 32 232.9
`16. Juli 2003 (16.07.2003)
`
`DE
`DE
`
`(71) Anmelder (fiir alle Bestimmungsstaaten mitAusnahme van
`US): BAYER HEALTHCARE AG [DE/DE]; 51368 Lev—
`erkusen (DE).
`
`(72)
`(75)
`
`Erfinder; und
`Erfinder/Anmelder (nur fiir US): FEURER, Achim
`[DE/DE]; Erlbrunnenweg 5, 69259 Wilhelmsfeld (DE).
`BENNABI. Sanlir [PR/DE]; Alsenstrasse 23a, 42103
`Wuppertal
`(DE). HECKROTH, Heike [DE/DE]; Au—
`gust—Jung—Weg 34, 42113 Wuppertal (DE). SCHIROK,
`Hartmut
`[DE/DE]; Glockengiesserweg
`13,
`44329
`Dortmund (DE). MITTENDORF, Joachim [DE/DE];
`Wildsteig 30a, 42113 Wuppettal (DE). KAST, Raimund
`[DE/DE]; Nachtigallenweg 79, 42349 Wuppertal (DE).
`STASCH, Johannes-Peter [DE/DE]; Alfred—Nobel—Str.
`109,
`42651 Solingen (DE). GNOTH, Mark,
`Jean
`[DE/DE]; Am Buschh'auschen 73, 42115 Wuppertal (DE).
`MUNTER, Klaus [DE/DE]; Memeler Str.
`54, 42489
`Wijlfrath (DE). LANG, Dieter [DE/DE]; Wimmersberger
`Strasse 60, 42553 Velbert (DE). FIGUEROA PEREZ,
`Santiago [CU/DE]; Carerumpfertrasse 8, 51373 Levi
`erkusen (DE). EHMKE, HeiIno [DE/DE]; Agnesstrasse
`38, 22301 Hamburg (DE).
`
`(74) Gemeinsamer Vertreter: BAYER HEALTHCARE AG;
`51368 Leverkusen (DE).
`
`(81) Bestimmungsstaaten (national): AE, AG, AL, AM, AT,
`AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR,
`CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, PT, GB, GD,
`GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR,
`KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN,
`MW, MX, MZ, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU,
`SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA,
`UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
`
`(GH,
`(84) Bestimmungsstaaten (regional): ARIPO—Patent
`GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW),
`eurasisches Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ,
`TM), europ‘aisches Patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE,
`DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL,
`PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAPI—Patent (BF, BJ, CF, CG,
`CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`Erklarung gemaB Regel 4.17:
`hinsichtlich der Berechtigung des Anmelders, ein Patent zu
`beantmgen und zu erhalten (Regal 4.1 7Zifl'er ii) ffir diefol—
`genden Bestimmungsstaaten AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ,
`BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ,
`DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, FI. GB, GD, GE, GH,
`GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC,
`LK, LR, LS, LT; LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX,
`MZ, N1, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT. R0, RU, SC. SD.
`SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, UZ,
`VC, VN, YU, ZA, ZM, ZVV, ARIPO—Patent (GH, GM, KE,
`LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), eurasisches
`Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), europa‘ir
`sches Patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES,
`FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT. LU, MC, NL, PT. RO, SE, SI.
`SK, TR), OAPI—Patent (BE BJ, CE CG, CI, CM, GA, GN,
`GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
`
`Veriiffentlicht:
`— mit internationalem Recherchenbericht
`
`Zur Erkla‘mng der Zweibuchstaben— Codes und der anderen Ab—
`kfirzungen wird auf die Erkliirungen ( ”Guidance Notes on C0—
`des and Abbreviations ") am Anfangjeder reguldren Ausgabe der
`PCT—Gazette verwiesen.
`
`(54) Title: HETEROARYLOXY—SUB STITUTED PHENYLAMINOPYRIMIDINES AS RHO—KINASE INHIBITORS
`
`(54) Bezeichnung: HETEROARYLOXY—SUBSTITUIERTE PHENYLAMINOPYRIMIDINE ALS RHO—KINASEINHIBITO—
`REN
`
`(57) Abstract: The invention relates to heteroaryloxy—substituted phenylaminopyrimidines, to methods for the production thereof,
`and to the use of the same for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, especially cardiovascular
`diseases. The inventive compounds inhibit Rhorkinase.
`
`(57) Zusanlmenfassung: Die Erfindung betrifft heteroaryloxy—sub stituierte Phenylaminopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstel—
`lung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere
`von Herzkreislauferkrankungeni Die Verhindun gen inhibieren die Rho—Kinase.
`
`
`
`W02004/039796A1||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||1
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`HETEROARYLOXY—SUBSTITUIERTE PHENYLAMINOPYRIMIDINE ALS RHO—KINASEINHIBITOREN
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Die Erfindung betrifft heteroaryloxy-substituierte Phenylaminopyrimidine, ein Ve—
`rfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung vofi Arznei—
`
`mitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und
`
`Tieren, insbesondere von kardiovaskulfiren Erkrankungen.
`
`Ein Anstieg der mtrazelluléiren Calcium—Konzentretion ist ein Hauptausléser fiir die
`Kontraktion der Gefaiflmuskulatur (Somlyo, A.P. und Himpens, B. FASEB J. 1989,
`
`3, 2266—2276). Dies geschieht in erster Linie durch Agonisten Wie z.B. Phenylephrin
`
`Oder Thromboxan A2, die nach Stimulierung der Phosphatidylinositolkaskade die
`Freisetzung von Calcium aus Idem sarkoplasmatischen Retikulum bewirken. Die
`Erhéhung des intrazelluléiren Calciums aktiviert die MLC—Kinase (Myosin—Leichte-
`Ketten—K1nase), die die MLC-Untereinheiten des Myosinmolekiils phosphoryliert
`(Kamm, KH. und Stull, J.T., Annu. Rev. PharmacolToxicol. 1985, 25, 593-603).
`MLC-Phosphorylierung induziert die Glattmuskelkontraktion, MLC-Dephosphory-
`lierung nach einer Reduktion der intrazelluléiren Calciumkonzentration resultiert in
`
`der Relaxation des GefeiBes.
`
`Neben der Calcium-abhfinlgigen MLC—Phosphorylierung existiert noch ein weiterer
`
`zentraler aber Calcium—unabhfingiger Regulationsmecham'smus des Gefeifitonus.
`
`Hierbei handelt es sich um den Rho/Rho-Kinase—Signalweg (Noda, M. et a1., FEBS
`
`Lett. 1995, 367, 246-250; Uehata, M. et 211., Nature 1997, 389, 990-994; Fukata, Y. et
`al., Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22, 32-39). Binden Agonisten Wie
`z.B. Phenylephrin oder Thromboxan A2 an ihre Rezeptoren, so fiihrt dies zur
`
`Aktivierung der klei-nen G—Proteine Rho, die dann mit der Rho—Kinase interagieren
`
`und diese aktivieren. Die aktivierte Rho-Kinase inhibiert die Myosin-Phosp'hatase,
`
`nachdem sie eine Untereinheit des Enzyms phosphoryliert hat. Gleichzeitig phos-
`
`phoryliert Rho-Kinase NILC an der Stelle, die auch von der MLC-Kinase phos-
`phoryliert wird. Eine Hemfimng der Myosin-Phosphatase sewie der Phosphory—
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-2-
`
`lierung von MLC induziert die Kontraktion der Gefiifimuskulatur. Im Gegensatz dazu
`
`fiihrt eine Hemmung der Rho-Kinase zu einer GefaBrelaxation. Inhibitoren der Rho—
`
`Kinase bewirken daher cine Senkung des Blutdruckes und eine Steigerung des
`
`koronaren Blutflusses.
`
`Dariiber hinaus fiihren Inhibitoren der Rho—Kinase zu einer Hemmung des Wachs—
`
`tums von Tumofzellen und Metastascn (Itoh et al. Nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo et
`
`a1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652) und inhibieren’ die Angio-
`
`genese (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras et a1.
`
`10
`
`Biochem. J. 2000, 348 Ed. 2, 273).
`
`‘
`
`Strukturell éihnliche Verbindungen sind in anderen Indikationen bzw. fiir andere
`
`Wirkmechanismen belgannt. So beschreiben beispielsweise US 3 478 030 und US
`3 432 493 substituierte Aminopyrimidine, die den, koronaren Blutfluss steigern
`
`15
`
`kijnnen, dabei aber als Carboanhydrase-Inlfibitoren wirken (J. Chem. Inf Comp.
`
`Sciences 2002, 42, 94-102). Andere Pyrimidin—Derivate sind als Anti—Krebs- und
`
`Anti—HIV—Mittel (Debi, M.; Indian J Exp. Biol. 1997, 35, 1208-1213) Oder als cdk2-
`
`Inhibitoren (WO-A 01/64654) beschrieben.
`
`20
`
`Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln fiir die
`
`Behandlung von Erkrankungen, insbesonderé von kardiovaskul’ciren Erkrankungen.
`
`Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
`
`R
`
`A/o
`
`R2 '
`
`R4
`
`N’H
`
`3
`R N /
`
`_
`
`I
`C),
`
`25
`
`2
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`worin
`
`einen Rest
`
`
`
`bedeutet,
`
`worin
`
`X
`
`fiir N Oder C-H steht,
`
`Y
`
`fiir N-R7, 0 Oder s stéht,
`
`worin
`
`R7
`
`fiir Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, (Cl-C5)—Alky1 Oder (C3—C3)—
`
`Cycloalkyl steht,
`
`'
`
`wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits dutch Fluor, Hydroxy,
`
`Amino, Carboxyl,
`
`(C1-C5)—A1koxy,
`
`(C1—C5)-A1ky1amino Oder
`
`Morpholinyl substituiert sein kc'jnnen,
`
`Z
`
`fiir N oder C-H steht,
`
`R6
`
`fur Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alky1amjno Oder
`
`W—R7 steht,
`
`worin
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`W
`
`fiir NH, O oder cine Bindung steht,
`
`R7
`
`die oben angegebene Bedeutung hat
`
`und
`
`*
`
`fiir die Anknflpfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
`
`10
`
`R1 und R2 unabhéingig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Cyano bedeuten,
`
`R3 und R4 unabhéingig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
`
`R5
`
`einen Rest bedeutet, der ausgewéihlt ist aus der Gruppe von:
`
`Wasserétoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl,
`
`(C3—C3)-Cycloa1kyl, (C1—C6)-A1kyl, (C1-C6)—A1koxy,
`
`wobei Cycloalkyl, Alkyl und Alkoxy ihrerseits durch ~Hydroxy,
`
`Carboxyl,
`
`(CyCQ—Alkoxy,
`
`(C1-C6)-A1koxycarbony1,
`
`(C5-C10)-Ary1,
`
`NRBRQ oder C(=O)NR8R9 substituiert sein konnen,
`
`worin
`
`R8 und R9 ufiabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, (C1-C8)-
`
`Alkyl, gegebenenfalls durch (C1—C5)—A1kyl substituier-
`
`tes (C3-C6)-Cycloa1ky1, gegebenenfalls durch Halogen
`
`substituiertes (Cs—C10)-Ary1 oder 5- bis 10~gliedriges
`
`Heteroaryl stehen
`
`'
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`Oder
`
`R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie
`
`gebunden sind, einen 5- Oder 6-g1iedrigen Heterocyclus
`
`bilden, der ein weiteres Heteroatom O Oder N im Ring
`
`enthalten kann und der durch (C1—C6)-A].ky1, (cl-c6)-
`
`Alkanoyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbony1 substituiert sein
`
`kann,
`
`10
`
`'
`
`(C6-C10)-Aryl, (C5-ClO)*AIy10Xy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10-
`
`gliedriges Heteroaryloxy, fiber ein Kohlenstoffatom gebundenes 5- bis 10—
`gliedrigesteterocyclyl,
`
`15
`
`20
`
`25
`
`3O
`
`wobei Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Heteroaryloxy und Heterocyclyl
`
`ihrerseits durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluor—
`
`methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes (C1-C6)—A]kyl,
`
`(C1—C5)-A1koxy,
`
`(Cl-C5)—A1kylamino,
`
`(C1—C6)-A1kanoy1,
`
`(C1-C6)-
`
`Alkoxycarbonyl,
`(Cl—C6)—Alkanoylamino,
`(C1—C5)-Alkoxycarbony1-
`amino Oder 5- Oder 6-g1iqedriges Heterocyclyl substituiert sein kiinnen,
`
`NRIORII
`
`worin
`
`R10 und R“ unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, (C1—C6)-A1ky1,
`
`(C3—Cg)-Cycloalky1,
`
`(C6-C10)-Ary1 Oder 5- bis lO-gliedriges
`
`Heteroaryl stehen,
`
`wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (Cl-Cg)-
`
`Alkoxy,
`
`(CG-Clo)-Aryl, 5- bis IO-gliedriges Heteroaryl Oder
`
`NRHRIG substituiert sein kénnen,
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`worin
`
`R15 und R16 unabhiingig vonéinander fijr Wasserstoff, (C1—C6)—
`
`Alkyl, (C3—C6)-Cycloa1kyl, (C6-C10)-Aryl Oder 5- Oder
`
`6-g1iedriges Heteroaryl stehen
`
`oder
`
`R15 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie
`gebunden sind, einen 5— Oder S—gliedfigen Heterocyclus
`
`bilden, der ein weiteres Heteroatom O Oder N im Ring
`
`enthalten kann und der durch (C1-C6)—A1kyl, (C1-C6)-
`
`Alkanoyl Oder (C1—C6)-Alkoxycarbonyl substituiert sein
`
`kann,
`
`und-
`
`Aryl und Heteroaryl
`
`ihrerseits durch Halogen, Hydroxy,
`
`Amino," Cyano, Trifluormethyl,
`
`(C1-C6)-Alkyl,
`
`(cl—cs)-
`
`Alkoxy,
`
`(C1-C6)-Alky1amino oder
`
`(C1-C5)—A1kanoy1amino
`
`substituiert sein kénnen,
`
`Oder
`
`R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
`
`sind, einen 4— bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein
`
`weiteres Heteroatom O Oder N im Ring enthalten kann und der
`
`durch Fluor, Hydroxy, Carboxyl,
`
`5— bis 7-gliedriges Hetero-
`
`cyclyl, das ein Oder zwei waiters Heteroatome N und/oder 0
`
`im Ring enthalten kann und das seinerseits durch (Ci—C4}.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-7-
`
`Alkyl oder (C 1-C4)-A1koxycarbony1 substituiert sein kann, (C1-
`C4)—Alkoxy, gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-Cq)-Alkoxy
`
`Oder NR”R18 substituiertes (C1-C4)~A1kyl, (C;-C4)-Alkanoyl,
`
`(C1-C4)~A1koxycarbony1 Oder NRIZR13 substituiert sein kann,
`
`wobei
`
`R1? und R13 unabhfingig voneinander fiir Wassei'stoff, (C1-C5)—
`
`Alkyl,
`
`(C1-C4)-A1koxycarbonyl,
`
`(C3—C3)—Cycloalky1
`
`Oder (Cl-C4)-Alkanoy1 stehen
`
`Oder
`
`A
`
`R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge—
`
`bunden sind, einen 5- oder 6~g1iedrigen Heterocyclus
`
`bilden, der ein weiteres Heteroatom O Oder N im Ring
`
`enthalten kann und der durch (C1-C6)-A1kyl, (C1-C6)-
`
`Alkanoyl Oder (C1—C6)-Alkpxycarbonyl substituiert sein
`
`kann,
`
`und
`
`R17 und R18 unabhéngig voneinander
`
`fijr Wasserstoff,
`
`gegebenenfalls dutch Hydroxy substituiertes (C1-C5)-
`
`Alkyl, (C3—C5)—Cycloa1ky1, (C5—C10)-Aryl Oder 5- Oder
`
`6-gliedriges Heteroaryl stehen
`
`Oder
`
`R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie
`
`gebunden sind, einen 5- Oder 6—gliedrigen Heterocyclus‘
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`3O
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-8-
`
`bilden, der ein weiteres Heteroatom O Oder N im Ring
`
`enthalten kann'und der durch (C1-C6)-A1ky1, (C1-C6)-
`
`Alkanoyl Oder (C1—Cfi)-A1koxycarbonyl substituiert sein
`
`kann,
`
`Oder
`
`R10 und R11 gémeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
`
`sind, einen 7— bis 12-gligdrigen bicyclischen Oder tricyclischen
`
`Heterocyclus bilden, der anelliert Oder spirocyclisch ist und ein
`
`Oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder 0 im
`
`Ring aufweisen kann und der dutch Fluor, (C1-C4)-A1ky1, (C1—
`
`C4)—A1koxycarbony1,
`
`(C1—C4)-Alkanoy1 Oder Benzyl
`
`sub—
`
`stituiert sein kann,
`
`14
`_
`und C(—O)R ,
`
`worin
`
`I R14
`
`fiir (C1-C5)?A1koxy, (C1—C5)-A1ky1amino Oder, einen fiber ein
`
`Stickstoffatom gebundenen 5— bis 10—g1iedrigen mono— Oder
`
`bicyclischen Heterocyclus, der anelliert Oder spirocyclisch ist
`
`und ein Oder zwei ‘ waiters Heteroatome aus der Reihe N
`
`und/oder 0 im Ring aufweisen kann, steht,
`
`wobei Alkylamino seinerseits durch einen 5- Oder 6-gliedrigen
`
`’Heterocyclyl substituiert sein kann,
`
`und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`10
`
`,15
`
`2O
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-9-
`
`Erfindungsgeméifie Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren
`
`Salze, Solvate und Solvate der‘Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der
`
`nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze
`
`sowie 'die von Formel
`
`(I) umfassten, nachfolgend als Ausfijhrungsbeispiele ge-
`
`nannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate’der Salze, soweit es sich
`
`bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannlen Verbindungen nicht bereits
`
`um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
`
`Die erfindungsgeméiBen‘Verbmdungen kénnen in Abhfingigkeit von ihrer Struktur in
`
`stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft
`
`deshalb die Enantiomeren oder‘Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus
`
`solchen Mischungen V011 Enantiomeren und/oder Diastereonierén lassen sich die
`
`stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
`
`Die Erfindung betrifft in Abhéingigkeit von der Struktur der Verbindungen auch
`
`Tautomere der Verbindungen.
`
`Als Salze Sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin—
`
`dungsgeméiBen Verbindungen bevorzugt.
`
`Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Séiureadditionssalze
`
`von Mineralséiuren, Carbons’ciuren und Sulfonséiuren, z.B. Salze der Chlorwasser—
`
`stoffséiure, Bromwa'sserstoffséiure, Schwefelsfiure, Phosphorsfiure, Methansulfonséiure,
`
`Ehansulfonséiure, Toluolsulfonséiure, Benzolsulfonséiure, Naphthalindisulfonséiure,
`
`Essigséiure, Propionsiiure, Milchséure, Weinséiure, Apfelséiure, Zitronensfiure, Fumar-
`
`siiure, Maleinsaure, Trifluoressigséiure und Benzoeséiure.
`
`Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze fiblicher
`
`Basen, Wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B.l Natrium- und
`
`Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium— und Magnesiumsalze) und Ammonium-
`
`salze, abgeleitet von Ammoniak Oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C—Atomen, Wie
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-10-
`
`beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamjn, Triethylamin, Ethyldiiso-
`propylamm, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo—hexylamin,
`
`Dimethylaminoethanol,
`
`Prokain, Dib‘enzylamin, N—Methylmorpholin, Dihydro-
`
`abiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
`
`Als mag warden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen
`
`bezeichnet, welche in festem oder
`
`flfissigem Zustand dutch Koordination mit
`
`Lésungsmittelmolekijlen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der
`
`Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
`
`Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders
`
`spezifiziert, die folgende Bedeutung:
`
`5
`
`10
`
`1
`
`er se und "Alk" und "
`
`1"
`
`in Alko
`
`Alkano l
`
`lamina Alko
`
`- ,
`
`. 15
`
`carbonyl= Alkoxycarbonylamino und Alkanoylamino stehen fiir einen linearen oder
`
`verzweigten Alkylrest mit in der Regal 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders
`
`bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft‘und vorzugsweise fierethyl, Ethyl,
`
`n-Propyl, Isopropyl, text-Butyl, n—Pentyl und n—Hexyl.
`
`‘
`
`20
`
`Alkoxy steht bcispielhaft und vorzugsweise fiir Methoxy, Ethoxy, n—Propoxy, Iso-
`
`propoxy, tert.-Butoxy, n~Pentoxy und n—Hexoxy.
`
`Alkanoyl steht beispielhaft und vorzugsweise fiir Acetyl und Propanoyl.
`
`25
`
`(unabhéingig
`fiir einen Alkylaminorest mit einem Oder zwei
`Alglamino steht
`voneinander gewéihlten) Alkylsubsti’cuenten, beispielhaft und vorzugsweise fiir Methyl-
`
`amino, Ethylamino, n—Propylam'mo, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n—Pentylamino,
`
`n—Hexylamino, NN—Dimethylamiho, MN—Die’thylamino, MN—Diisopropylamino, N-
`
`Ethyl—N—methylamino, N-Methyl-N-n—propylamino, N—Isopropyl-N-n-propylamino, N—t—
`
`30
`
`Butyl—N—methylamino, N—EfllyI-N-n—pentylaminb und N—n-Hexyl—N-methylamino. C1—
`
`C4—A1kylamino steht beispielsweise fiir cinen Monoaflcylaminorest mit 1 bis 4 Kohlen:
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-11-
`
`stoffatomen Oder fiir einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffaiomen pro
`
`Alkylsubstituent.
`
`Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise fijr Methoxycarbonyl, Ethoxy—
`
`carbonyl, n—Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
`
`tert.-Butoxycarbonyl, n—Pentoxy-
`
`carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
`
`‘
`
`Alkogycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise fiir Methoxycarbonylamino,
`
`Ethoxycarbonylamino,
`
`n—Propoxycarbonylamino,
`
`Isopropoxycarbonylamino,
`
`“cert.-
`
`Butoxycarbonylamino, n—Pentoxycarbonylamino und n—Hexoxycarbonylamino.
`
`Alkanoylamino sfeht beispielhaft ,und vorzugsweise fiir Acetylamino und Ethyl;
`
`carbonylamino.
`
`Cyclogllggl steht fiir eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis
`
`7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise fiir Cyclopropyl, Cyclobutyl,
`
`Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
`
`Ag] per se und in Agloxy steht fiir einen meno- bis tricyclischen aromatischen,
`carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und
`
`vorzugsweise fiir Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
`
`Aflloxy steht beispielhaft und vorzugsweise fiir Phenyloxy und Naphthyloxy.
`
`Heterogfll per se und in Heterogflloxy steht ffir einen aromatischen, mono- Oder
`
`bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und
`
`bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft
`
`und vorzugsweise fiir Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
`
`Imidazolyl,
`
`Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofilranyl, Benzothiophenyl,
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Chinolinyl, Isochinolinyl.
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-12-
`
`Heteroggyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise fiir Pyridyloxy, Pyrimidyloxy,
`
`lndolyloxy, Indazolyloxy.
`
`Heteroeyclyl und Heterocyclus steht fiir einen mono- oder polycyclischen, vor—
`
`5
`
`zugsweise mono- Oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit 4
`
`in der Regel 5 bis 8, vorzugsweise 5 Oder 6 Ringatomen und bis zu 3,
`A bis 10,
`vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppeii aus der Reihe N, O, S,
`
`SO, 802. Die Heterocyclyl-Reste k'o'nnen gesattigt Oder teilweise ungeséittigt sein.
`
`. Bevorzugt sind 5- oder 6—g1iedrige, monoeyclische geséittigte Heterocyelylreste mit
`
`10
`
`bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, Wie beispielhaft und vor-
`
`zugsweise Tetrahydrofilran-Z-yl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidin—Z—yl, Pyrrolidin—3-yl,
`
`Pyrrolinyl, Pyranyl, Piperidin—l-yl, Piperidin-Z-yl, Piperidin-3-y1, Piperidin—4-yl,
`
`Thjopyranyl, Morpholin—l—yl, Morpholin—Z-yl, Morpholin—B-yl, Perhydroazepinyl,
`
`15
`
`Piperazin—l-yl, Piperazin-Z—yl.
`i
`V
`
`Halogen steht fiir Fluor, Chlor, Brom und Jod.
`
`Wenn Reste in den erfindungsgeméifien Verbindungen substituiert sind, kennen die
`
`Reste, soweit nicht anders spezifiziert,
`
`ein— Oder mehrfach gleich Oder verschieden
`
`2O
`
`substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen Oder verschiedenen [A
`
`_’
`
`Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem
`
`Substituenten.
`
`Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
`
`25
`
`'
`
`worin
`
`A
`
`einen Rest
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-13}
`
`
`
`
`
`‘
`
`N \
`
`Oder O bedeutet,
`
`./ /
`
`10
`
`worin
`
`R6
`
`R7
`
`ffir Wasserstoff, (C1—C4)-A1ky1 Oder NH—R7 steht,
`
`fiir Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`_ 14 _
`
`und
`
`*
`
`fiir die Anknfipfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
`
`5
`
`RI und Rz unabhéingig voneinander Wasserstoff, Fluor Oder Chlor bedeuten,
`
`R3 und R4 unabhéingig voneinander Wasserstoff oder Fluor bedeuten,
`
`R5
`
`einen Rest bedeutet, der ausgew'aihlt ist aus der Gruppe von:
`
`1 0
`
`Wasserstoff, Chlor, (C3—C3)-Cycloa1ky1, (C1-C5)—Alky1, (C1-C6)-Alkoxy,
`
`wobei Alkyl und Alkoxy ihrerseité durch Hydroxy, Carboxyl, (C1—C4)-
`
`Alkoxy,
`
`(C1-C4)-A1koxycarbonyl,
`
`NRgR9
`
`Oder
`
`C(=O)NR8R9
`
`15
`
`substituiert sein kt'mnen,
`
`worin
`
`20
`
`25
`
`30
`
`R8 und R9 unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, (C1—C3)—
`
`Alkyl, gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl
`
`substi-
`
`tuiertes
`
`(C3-C5)—Cycloalky1,
`
`gegebenenfalls
`
`durch
`
`Halogen substituiertes Phenyl Oder 5- Oder 6-gliedriges
`
`Heteroaryl stehen
`
`‘
`
`Oder
`
`R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie
`
`gebunden sind, einen Morpholin—, Piperazin—, Piperidin—
`
`Oder Pyrrolidinring bilden, wobei die Ringe ihrerseits
`durch (C1-C4)—Alky1 substituiert sein kénnen,
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`_15..
`
`(C6—C1o)-Aryl, 5- Oder 6-g1iedriges Heteroaryl, fiber ein Kohlenstoffatom
`gebundeneé 5- oder 6-g1iedriges Heterocyclyl,
`.
`
`wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ihrerseits durch Halogen, ‘
`
`Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, Trifluormethyl, gegebenenfalls durch
`Hydroxy substituiertes
`(C1—C4)-A1kyl,
`(C1-C4)-A1koxy,
`(cl-c4)—
`
`Alkylamino,
`
`(C1-C4)-A1kanoy1,
`
`(C1—C4)—Alkoxycarbonyl,
`
`(C1-C4)-
`
`Alkanoylamjno,
`
`(C1—C4)-A1koxycarbonylamino Oder
`
`6-gliedriges
`
`Heterocyclyl substituiert sein kénnen,
`
`NRIORII
`
`worin
`
`R10 und R11 unabhfingig voneinander fijr Wasserstoff, (C1-C6)-A1ky1,
`
`(C3—C3)-Cycloalkyl, Phenyl Oder 5— Oder 6-gliedriges Hetero-
`
`aryl stehen,
`
`wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (C1-C4)-
`
`Alkoxy, Phenyl, 5— Oder 6—gliedriges Heteroaryl Oder NRISR16
`
`substituiert sein kénnen,
`
`worin
`
`R15 und R16 unabhéihgig voneinander fiir Wasserstoff,
`
`(C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloa1kyl, Phenyl Oder
`
`5- Oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen
`
`Oder
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-16-
`
`R15 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das
`
`sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pipera-
`
`'zin—, Piperidin— Oder Pyrrolidinring bilden,
`
`wobei die Ringe ihrerseits durch (C1-C4)-A1ky1
`
`5
`
`.
`
`.
`
`silbstituiert sein kénnen,
`
`und
`
`Phenyl und Heteroaryl ihrerseits durch FIuor, Chlor, Hydroxy,
`
`Amino, Cyano, Trifluormethyl,
`
`(C1~C4)-Alky1,
`
`(C1-C4)-
`
`Alkoxy,
`
`(C1-C4)-A1kylamino
`
`oder
`
`(Ci-C4)—Alkanoy1amino
`
`substituiert sein kéinnen,
`
`10
`
`15
`
`Oder
`
`R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
`
`sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein
`
`weiteres Heteroatom O Oder N im Ring enthalten kann find der
`
`durch Fluor, Hydroxy, Carboxyl, 5- bis 47-g1iedriges Hetero-
`
`4 20
`
`cyclyl, das ein Oder zwei weitere Heteroatome N und/oder 0
`
`im Ring enthalten kann, das seinerseits duroh (C1-C4)-A1ky1
`
`Oder
`
`(C1—C4)-Alkoxycarbony1 substituiert sein kann, (C1-C4)- .
`
`'Alkoxy, gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)—A1koxy oder
`
`NR”R18 substituiert’es (C1-C4)-A1ky1,
`
`(Cl—C4)-A1kanoyl, (cl-
`
`C4)—Alkoxycarbonyl Oder NRIZR13 substituiert sein kann,
`
`wobei
`
`R12 und R13 unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff Oder (C 1-
`
`C4)-Alkyl stehcn
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`_ 17 _
`
`Oder
`
`R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie ge-
`
`bunden sind, einen 5- Oder 6-gliedrigen Heterocyclus
`
`bilden, der ein weiteres Heteroatom O Oder N im Ring
`
`enthalten kann und der durch (C1-C6)—A1ky1,
`
`(C1-C6)—
`
`Alkanoyl Oder (C1-C5)—A1koxycarbony1 substituiert sein
`
`kann,
`
`und
`
`R17 und R1? unabhé'mgig voneinander fur Wasserstoff, gegebe-~
`
`nenfalls durch Hydroxy substituiertes (C1-C4)-A1kyl
`
`Oder Phenyl stehen
`
`Oder
`
`R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sic
`
`gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden,
`
`Oder
`
`R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
`
`sind, einen 7— bis 12—g1iedrigen bicyclischen oder tricyclischen
`
`Heterocyclus bilden, der anelliert Oder spirocyclisch ist und ein
`
`Oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N und/oder 0 im
`
`Ring aufweisen kann und der durch (C1—C4)-Alkyl,
`
`(C1—C4)—
`
`Alkoxycarbonyl,
`
`(C1-C4)-Alkanoy1 Oder Benzyl substituiert
`
`sein kanfi,
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`und C(=0)R“‘,
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-13-
`
`worin
`
`5
`
`10
`
`R14
`
`‘fiir (Cl-Ce)-A1koxy, (C1-C5)—A1ky1amino oder einen fiber ein
`
`Stickstoffatom gebundenen 5- bis IO-gliedrigen mono- oder
`
`bicyclisichen Heterocyclus, der anelliert oder spirocyclisch ist
`
`und ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N
`
`und/oder 0 im Ring aufweisen kann, steht,
`
`wobei Alkylamino seinerseits durch einem 5- oder 6-g1iedrigen
`
`Heterocyclyl substituiert sein kann,
`
`und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`15
`
`Besonders bevorzugt Sind Verbindungen der Formel (I),
`
`
`
`Oder
`
`worih
`
`A
`
`einen Rest
`
`20
`
`R6
`
`/
`N\
`
`NH
`
`bedeutet,
`
`25
`
`worin
`
`R6
`
`fiir Wasserstoff Oder Methyl steht
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-19i
`
`*
`
`fiir die Ankniipfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
`
`5
`
`R1 und R2 unabhéngig voneinander Wasserstoff, Fluor Oder Chlor bedeuten,
`
`R3 und R4 Wasserstoff bedeuten,
`
`10
`
`R5
`
`einen Rest bedeutet, der ausgewéihlt ist aus der Gruppe von:
`
`Wasserstoffl Chlor, Cyclohexyl, (C1-C4)-A1kyl, (C1-C4)-A]koxy,
`
`15
`
`20
`
`25
`
`3O
`
`wobei Alkyl und Alkoxylihrerseits durch Hydroxy, Carboxyl, (C1-C4)-
`
`Alkoxy,‘ Methyloxycarbonyl,
`
`Ethyloxycarbonyl, NR8R9,
`
`oder
`
`I
`
`C(=O)NR8R9 substituiert sein k6nnen,
`
`worin
`
`R8 und‘Rg unabhfingig voneinander fur Wasserstoff, (C1-C3)-
`
`Alkyl, Cyelopropyl, gegebenenfalls durch Methyl
`
`substituiertes Cyclopentyl Oder gegebenenfalls durch
`
`Fluor substituiertes Phenyl stehen
`
`oder
`
`L R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie
`
`gebunden sind, einen Piperidin-, 2—Methy1piperidin—
`
`Oder 2,6-Dimethy1piperidinring bilden,
`
`Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Piperidin—S-yl, Piperidin-4—y1, Pyrrolidin-IZ-yl,’
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-20-
`
`wobei Phenyl, Pyridyl und Pyrrolyl
`
`ihrerseits dutch Fluor, Chlor,
`
`‘ Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxymethyl,
`
`. Methoxy, Dimethylamino oder Morpholinyl substituiert sein kénnen,
`
`und
`
`Piperidin-B-yl, Piperidin-4-y1 und Pyrrolidin-Z-yl
`
`ihrerseits durch
`
`Methyl, Ethyl, n—Propyl,
`
`iso-Propyl, Methylcarb‘onyl oder Ethyl-
`
`carbonyl substituiert sein kbnnen,
`
`NRIORII
`
`worin
`
`,
`
`R10 und R11 unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, (C1-C4)—A1kyl,
`
`3-Hydroxypropyl, Z—Hydroxycyclohexyl, 2—Aminocyclohexy1,
`
`Phenyl, Pyridyl oder Pyrazolyl stehen,
`
`wobei Phenyl und Pyridyl ihrerseits durch Chlor, Hydroxy,
`
`Amino, Cyano, Methyl oder Methoxy substituiert sein kénnen,
`
`oder
`
`R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
`
`sind, einen Piperazin—,
`
`3—Mefl1ylpiperazin—, 3,5-Dimethyl-
`
`piperazin—, 4—Isobutylpiperazin-, Morpholin—, Pyrrolidin-, 3-
`
`Aminopyrrolidin—,
`
`3—Methylaminopyrrolidin-,
`
`3-(N, N-
`
`Dimethylamino)—pyrrolidin—,
`
`2—Anflnomethy1pyrrolidin—,
`
`Hydroxypyrrolidin—,
`
`2-Hydroxymethy1pyrrolidin— oder
`
`3-
`
`2-
`
`Methoxymethylpyrrolidinring oder einen Rest
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-2]...
`
`5
`
`10
`
`*_ A —N<>fNK/N 0
`N<>—NK/NH
`‘
`H30 if
`my
`CH3
`
`.
`
`’
`
`—-N
`
`00
`I?!
`
`‘H
`
`Oder
`
`*_N
`
`M
`l
`CH3
`
`bilden,
`
`worin
`
`*
`
`fiix die Anlmfipfstelle an den Pyrimidinring steht,
`
`15
`
`und C(=0)R‘4,
`
`‘
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`_ 22 _
`
`worin
`
`R14
`
`fiir Methoxy, Piperidinyl-N—ethylamino, Piperidinyl
`
`oder
`
`Piperazinyl steht,
`
`und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin A einen Rest
`
`1o,
`
`15
`
`20
`
`
`
`bedeutet,
`
`worin
`
`R6
`
`fiir Wasserstoff Oder Methyl steht
`
`'und
`
`*
`
`fiir die Anknfipfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht.
`
`Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 fiir Fluor
`
`steht.
`
`d
`
`25
`
`Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R2 fiir Fluor
`
`Oder Wasserstoff steht.
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-23-
`
`Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formal (I), worin R3 und R4
`
`fijr Wasserstoff stehen.
`
`Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei Oder mehreren der oben
`
`genannten Vorzugsbereiche.
`
`Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I),
`
`worin
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`. N \
`
`(/1
`
`/ /
`
`,
`
`bedeutet
`
`einen Rest
`
`-
`
`
`
`.
`
`oder
`
`fiir N Oder C-H steht,
`
`fiir N-R7, O Oder S steht,
`
`worin
`
`R7
`
`_fiir Wasserstoff, Benzyl, Phenyl, (C1-C5)—A.1ky1 Oder (C3-C8)-
`
`Cycloalkyl steht,
`
`wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Fluor, Hydroxy,
`
`Amino, Carboxyl, (Cl-Cg)-A1koxy, (C1-C6)-A1ky1amino Oder
`
`Morpholinyl substituiert sein kfinnen,
`
`Z
`
`ffir N oder C—H steht,
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`_ 24 _
`
`R6
`
`'
`
`fiir Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-A1kylamino Oder
`
`W—R7 steht,
`
`worin
`
`W
`
`ffir NH, ’O Oder eine Bindung steht,
`
`R7
`
`die oben angegebene Bedeutung hat
`
`10
`
`und
`
`*
`
`fiir die Anknfipfstelle an den phenolischen Sauerstoff steht,
`
`15
`
`R1 und R2 unabhé'mgig voneinander Wasserstoff, Haldgen oder Cyano bedeuten,
`
`R3 und R4 unabhéingig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten,
`
`R5
`
`einen Rest bedeutet, der ausgewéihlt ist aus der Gruppe von:
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl,
`
`(C1-C6)—A1kyl, (C1—C6)-Alkoxy, (C3—Cg)-Cycloa1ky1,
`
`wobei Alkyl, Alkoxy und Cycloalkyl
`
`ihrerseits durch Hydroxy,
`
`(C1-C5)—
`
`Alkoxy, (C5—C10)-Ary1 oder NR8R9 subsfituiert sein k6nnen,
`
`worin
`
`R8 und R9 unabh'eingig voneinander fiir Wasserstoff,
`
`(C1—C6)-A1ky1
`
`oder 5- bis IO-gliedriges Heteroaryl stehen Oder
`
`

`

`WO 2004/039796
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-25-
`
`R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
`
`sind, einen 5- Oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein
`
`weiteres Heteroatom O Oder N im Ring enthalten kann und der
`(dutch (C1—C6)-Alky1, (C1-C6)-Alkanoyl Oder (cl-cg)—A1koxy-
`
`carbonyl substituiert sein kann,
`
`(C6-C10)-Aryl, (Ca-Clo)-Aryloxy, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, 5- bis 10—
`
`gliedriges Heteroaryloxy,
`
`5
`
`10
`
`wobei Aryl, Aryloxy, Heteroaryl und Heteroaryloxy ihrerseits durch
`
`Halogen, Nitro, Carfioxyl, Amino, Trifluorméthyl,
`
`(Cl-C6)-A1ky1,
`
`(C1-C6)-Alkoxy,
`Alkoxycarbonyl,
`
`(C1-C6)-A1ky1amino,
`(C1-C6)—Alkan0yl,
`(C1-C5)-
`(C1-C5)—Alkanoylamino
`oder-
`(C1;C6)—'A1koxy-
`
`15
`
`carbonylamino substituiert sein kénnen,
`
`und NRIOR“
`
`worin 1
`
`20
`
`25
`
`30
`
`R10 und R11 unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, (C1-C6)-A1kyl,
`
`(cg—c8)—Cydoa1ky1-,
`
`(C6—C10)—Ary1 Oder 5- bis IO-gliedriges
`
`Heteroaryl stehen,
`
`I
`
`wobei Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Hydroxy, (C1—C6)-
`
`Alkoxy,
`
`(Cs—C10)-Ary1, 5- bis 10—g1iedriges Heteroaryl oder
`
`NR3R9 substituiert sein kfinnen
`
`worin
`
`R8 und R9 die oben angegebene Bedeuttmg haben
`
`

`

`WO 2004/039796 V
`
`PCT/EP2003/011452
`
`-26—
`
`und
`
`Aryl und Heteroaryl
`
`ihrerseits durch Fluor, Chlor, Amino,
`
`Trifluormethyl,
`
`(C1-C5)-A1kyl A
`
`(C1-C6)-Alkylamino
`
`Oder
`