(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENT WESENS (PCT) VEROFFENTLICI—ITE INTERNATIONALE ANMELD UNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Euro
`
`(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
`21. Dezember 2007 (21.12.2007)
`
` (10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`
`WO 2007/144085 A1
`
`(51) Internationale Patentklassifikation:
`A61K 9/00 (2006.01)
`A61K 31/196 (2006.01)
`A61K 9/20 (2006.01)
`A61K 31/515 (2006.01)
`A61K 9/70 (2006.01)
`A61K 31/5513 (2006.01)
`A61K 31/19 (2006.01)
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP2007/004954
`
`(22) Internationales AInneldedatunl:
`4. Juni 2007 (04.06.2007)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veroffentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritéit:
`10 2006 027 793.7
`
`16. Juni 2006 (16.06.2006)
`
`DE
`
`(71) Anmelder (ffir alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme
`van US): LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG
`[DE/DE]; Lohmannstrasse 2, 56626 Andernach (DE).
`
`(72) Erfinder; und
`fiir US): HOFFMANN,
`(nur
`(75) Erfinder/Anmelder
`Hans-Rainer
`[DE/DE]; Burghofstrasse
`123,
`56566
`Ncuwicd (DE). BRANDLI, Reto [CH/US]; 501 Bcalc
`Street, Appaitment 20B, San Francisco, CA 94105 (US).
`THEOBALD, Frank [DE/DE];
`I111 Wiese11g1u11d 28,
`56653 Wchr (DE).
`
`(74) Anwalt: FLACCUS, Rolf-Dieter; Bussardweg 10, 50389
`Wesseling (DE).
`
`(54) Title: OPIOID COMBINATION WAFER
`
`(54) Bezeichnung: OPIOID—KOMBINATIONS—WAFER
`
`(81) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fiir
`jade verfiigbarg nationale Schutzrechtsart): AE, AG, AL,
`AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BII, BR, BW, BY, BZ, CA,
`CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DK, DM, DO, DZ, EC, EE, EG,
`ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID, IL,
`IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC, LK,
`LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX,
`MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO,
`RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SV, SY, TJ, TM,
`TN, TR, ’IVI‘, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
`
`(84) Bestinnnungsstaaten (i‘uweit nicht antlers angegeben, flir
`jede verffigbare regionale Schutzrechtsan): ARIPO (BW,
`GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG,
`ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
`TJ, TM), europ’aisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK,
`EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC,
`MT, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF,
`CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD,
`TG).
`
`Erkléirung gemafi Regel 4.17:
`hinsichtlich der Berechtigung des Anmelders, ein Patent 211
`beantragen und zu erhalten (Regel 4.17 Ziffer ii)
`
`Verofi’cntlicht:
`mit internationalem Recherchenbericht
`
`Zur Erkla‘mng der Zweibuchstaben—Codes und der anderen Ab—
`kiirzungen wird auf die Erkliirungen ("Guidance Notes on C0—
`des and Abbreviations ") am. Anfangjeder reguliiren Ausgabe der
`PCT—Gazette verwiesen.
`
`(57) Abstract: Illnesses or injuries are usually accompanied by pain, with pain itself now being regarded as an illness and in—
`creasingly occurring as an independent symptom. The present invention relates to waferrlike presentations for pain therapy, based
`on hydrophilic polymers, which rapidly dissolve or disintegrate in a watery environment and which release active agent combina—
`tions when placed into a body orifice or body cavity, and which are preferably orally administered, with the presentation containing
`an active agent combination consisting of an opioid and a second substance, wherein the second active agent is a nonrsteroidal
`anti—rheumatic (NSAR) or an antidepressant.
`
`(57) Zusanlmenfassung: Schmerzen begleiten in der Regel Erkrankungen oder Verletzungen, werden aber inzwischen selbst als
`Krankheit verstanden und trelen immer haufiger als alleinstehendes Symptom auf . Die vorliegende Erfindung betrifft flachen
`formige, in waBriger Umgebung sich schnell auflosende oder zersetzende Darr eichungs formen zur Schmerz therapie auf Basis
`hydrophiler Polymere zur Freisetzung von Wirkstofflmmbinationen in einer Korperoffnung oder Korperhohlung, vorzugsweise zur
`oralen Verabreichung, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination aus einem Opioid und einer zweiten Substanz ent—
`halt, wobei der zweite Wirkstoff ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) oder ein Antidepressivum ist.
`
`
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`W02007/144085A1|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
`
`Opioid-Kombinations—Wafer
`
`Die vorliegende Erfindung betrifft fléchenférmige,
`
`in wéB-
`
`riger Umgebung sich schnell auflésende oder zersetzende
`
`Darreichungsformen zur Freisetzung von Wirkstoffkombina-
`
`tionen in der Schmerztherapie in einer Kérperéffnung oder
`
`Kérperhéhlung, vorzugsweise zur oralen Verabreichung, wobei
`
`mindestens ein Wirkstoff ein Opioidabkammling ist.
`
`Schmerzen begleiten in der Regel Erkrankungen oder Verlet—
`
`zungen, werden aber inzwischen selbst als Krankheit ver-
`
`standen und treten immer héufiger als alleinstehendes Symp-
`
`tom auf. Dabei wird Schmerz in der medizinischen Literatur
`
`als unangenehme sensorische und geffihlsméfiige Erfahrung
`
`definiert, die mit bereits eingetretenen oder drohenden
`
`Verletzungen einhergeht oder als solche empfunden wird.
`
`Schmerzen kénnen somit auch ohne eine klare Ursache als
`
`alleinstehendes Symptom auftreten (idiopathischer Schmerz).
`
`Diese Form des idiopathischen Schmerzes bildet dabei nicht
`
`die Ausnahme, sondern eher die Regel. So lassen sich z.B.
`
`bei Rfickenschmerzen in 80 % aller Félle keine pathologi—
`
`schen Ursachen finden, und nur in 10 % aller Falle ist bei-
`
`spielsweise die "Bandscheibe" urséchlich ffir den Schmerz
`
`verantwortlich.
`
`Auch bei den "Kopfschmerzen" sind sogenannte "primére"
`
`Kopfschmerzen die héufigste Form, d.h. Kopfschmerzen, die
`
`nicht als Symptom einer Erkrankung zuzuschreiben sind, son-
`
`dern ohne nachweisbare pathologische Veranderung auftreten.
`
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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
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`Weiterhin gibt es chronische Schmerzerkrankungen, wobei
`
`Schmerzen als "chronisch" definiert werden, wenn der
`
`Schmerz linger als 6 Monate anhalt und das urséchliche Lei-
`
`den entweder schwer bzw. nicht therapierbar, oder aber eine
`
`Ursache ffir den Schmerz nicht auffindbar ist.
`
`Chronische Schmerzen haben in der Regel auch starke Auswir-
`
`kungen auf die Psyche des Schmerzpatienten,
`
`ffihren oft zu
`
`Depressionen und setzen die Lebensqualitat des Patienten
`
`V stark herab.
`
`Forschungsergebnisse haben darfiber hinaus gezeigt, dafi
`
`Schmerzzusténde ffir den Kérper erlernbar sind. Wiederholt
`
`auftretende Schmerzen ffihren dabei zu intensiverem und 15n—
`
`gerem Schmerzempfinden, da die Schmerzschwelle durch haufi-
`
`gen Schmerz herabgesetzt wird. Auf der anderen Seite zeigt
`
`die Dauergabe von Schmerzmitteln oft nicht die erhoffte,
`
`dauerhafte Wirkung und héufig mflssen zur Behandlung der
`
`Schmerzzusténde immer h6here Dosen oder potentere Wirkstof-
`
`fe eingesetzt werden, um eine optimale Therapie ffir den
`
`Schmerzpatienten zu gewéhrleisten.
`
`Schmerz wird in Deutschland oft nur unzureichend thera-
`
`piert, was insbesondere bei Patienten mit Schmerzen infolge
`einer Krebserkrankung oder bei postoperativen Schmerzen der
`
`Fall ist. Eine Ursache hierffir kann in den Beschrénkungen
`
`des Betiubungsmittelgesetzes und der daraus resultierenden
`
`Zurfickhaltung der irzte gegenfiber unter dieses gesetzt fal—
`
`lende, aber augerst wirkungsvolle Schmerzmittel gesehen
`
`werden. Eine andere Ursache k6nnte in der Ablehnung vieler
`
`Patienten gegen die Einnahme einer Vielzahl von Medikamen—
`
`ten, bestimmte Gruppen von Wirkstoffen oder hohe Dosierun-
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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
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`gen verbunden mit der Angst vor den damit verbundenen uner—
`
`wfinschten Arzneimittelwirkungen (UAW) oder Abhéngigkeiten
`
`liegen,
`
`insbesondere wenn opioide Wirkstoffe verabreicht
`
`werden.
`
`Hierbei ist zu berficksichtigen, dafi bei einer Langzeit-
`
`therapie mit hohen Dosierungen tatsachlich pathologische
`
`Schadigungen und Abhéngigkeiten auftreten, die ein Absetzen
`
`oder einen Wechsel der Medikation und ggf. einen Entzug
`
`erforderlich machen.
`
`Neben den chronischen Schmerzen sind auch die akuten
`
`Schmerzen behandlungsbedfirftig, wobei hier weniger die dau—
`
`erhafte Befreiung vom Schmerz im Vordergrund steht, sondern
`
`der schnelle Wirkungseintritt und die damit verbundene Lin-
`
`derung der Schmerzen von gréfierer Bedeutung ist.
`
`Schmerzen stellen, wie bereits dargelegt, eine starke Be-
`
`eintréchtigung der Lebensqualitét des Betroffenen dar.
`
`Daher war as die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine
`
`Darreichungsform bereitzustellen, die wirksam in der
`
`Schmerztherapie eingesetzt werden kann und schnell wirksam
`
`ist, aber gleichzeitig nur eine geringe Dosierung an Wirk-
`
`stoffen erfordert. Zudem sollte die Darreichungsform eine
`
`gute Compliance aufweisen, d.h. die Verabreichung an den
`
`Patienten sollte so einfach wie méglich erfolgen und der
`
`Patient keine Vorbehalte gegen die Einnahme der Medikation,
`
`z.B. aufgrund der Gréfie der Darreichungsform oder derglei—
`
`chen haben. Dabei sollen die Nachteile von bekannten
`
`Darreichungsformen,
`
`insbesondere Tabletten, vermieden wer-
`
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`den.
`
`

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`PCT/EP2007/004954
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`Wie schon erwahnt, ist bei akut auftretenden Schmerzzustén-
`
`den eine schnelle, wirksame Therapie erforderlich. Die
`
`Darreichungsform sollte daher geeignet sein, die Wirkstoffe
`
`schnell freizusetzen und einen schnellen Wirkungseintritt
`
`5
`
`zu gewéhrleisten. Zerfall der Darreichungsform und Freiset—
`
`zung der Wirkstoffe sollten daher schon am Applikationsort
`
`erfolgen, z.B. bei oral zu verabreichenden Darreichungsfor—
`
`men bereits in der Mundhéhle.
`
`10 Die Darreichungsformen sollten darfiber hinaus einfach und
`
`direkt applizierbar sein, um auch Patienten mit chronischen
`
`Schmerzen die Einnahme zu erleichtern.
`
`fibliche Darreichungsformen zur Verabreichung von Wirkstof-
`
`15
`
`fen in der Schmerztherapie sind Tabletten, Kapseln, Suppo-
`
`sitorien oder Injektionen.
`
`Injektionen wirken zwar in der Regel schnell, sind aber nur
`
`schwer zu applizieren und in der 6ffent1ichkeit praktisch
`
`20
`
`nicht anwendbar, gleiches gilt ffir Suppositorien.
`
`Tabletten oder Kapseln kénnen zwar leicht eingenommen wer—
`
`den,
`
`jedoch ist der Wirkungseintritt in der Regel verzégert
`
`und die Wirkstoffe unterliegen bei Resorption fiber den Ga—
`
`25
`
`strointestinaltrakt dem "First-Pass-Effekt", so daB hohe
`
`initiale Wirkstoffkonzentrationen in der Tablette oder Kap-
`
`sel erforderlich sind.
`
`Zudem wird in der Regel Flfissigkeit zum Schlucken der
`
`Darreichungsform benétigt, die nicht immer sofort verffigbar
`
`30
`
`ist. Auch kann infolge der Schmerzen das Schlucken und Kau-
`
`en erschwert sein, so dafi sich auch die Applikation von
`
`

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`WO 2007/144085
`
`PCT/EP2007/004954
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`Trinktabletten, Lutschtabletten oder Kautabletten oft als
`
`problematisch erweist.
`
`Darfiber hinaus ist die Anwendung von Buccal- oder Sublingu-
`
`altabletten bekannt, die den Wirkstoff im Mundraum freiset-
`
`zen, so dag dieser direkt fiber die Mundschleimhaut absor-
`
`biert werden kann.
`
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`
`Der Nachteil dieser Tabletten besteht in einem oft unange—
`
`nehmen Mundgeffihl und aufgrund der kompakten Form einem nur
`
`langsamen Zerfall der Tablette und einer daraus resultie-
`
`renden langsamen Freisetzung der Wirkstoffe.
`
`Als Alternative zu den bekannten Buccal- und Sublingualta—
`
`bletten und als besonders vorteilhafte Darreichungsform ffir
`
`die transmukosale Verabreichung von Wirkstoffen sind fli-
`
`chenférmige, oblatenartige Darreichungsformen bekannt, die
`
`als "Wafer“ bezeichnet werden.
`
`Zur Behandlung von Schmerzzusténden mfissen héufig verschie-
`
`dene Wirkstoffe eingesetzt werden, um eine optimale
`
`Schmerztherapie ffir den Patienten zu gewahrleisten. Gerade
`
`diese Kombination von Wirkstoffen setzt aber eine konse—
`
`quente Einnahme geméfi einem Einnahmeplan voraus, um die
`
`gewfinschte Wirkung zu erzielen. Daher ist die Kombination
`
`der méglichen Wirkstoffe in einer Arzneiform wfinschenswert,
`
`da somit die Einnahme ffir den Patienten erleichtert und das
`
`Risiko fehlerhafter Anwendungen minimiert wird.
`
`Es hat sich gezeigt, daB diese Aufgabe durch fléchenférmige
`
`Darreichungsformen aus einem hydrophilen Polymerfilm, der
`
`

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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
`
`in der Mundhohle zerfallt, gelost wird, wobei die Wafer
`
`mindestens zwei Wirkstoffe enthalten, von denen einer aus
`
`der Gruppe der Opioide und ein zweiter aus der Gruppe der
`
`nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) oder der Gruppe der
`
`Antidepressiva stammt.
`
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`
`Die Kombination der Wirkstoffe in der erfindungsgemafien
`
`Darreichungsform erleichtert dem Patienten die Einnahme
`
`beider Wirkstoffe. Die Resorption der Wirkstoffe fiber die
`
`Mundschleimhaut bietet gegenfiber anderen peroralen Darrei-
`
`chungsformen beispielsweise die Vorteile, dafi auch Patien-
`
`ten mit Schluckbeschwerden oder Patienten, die die Einnahme
`
`von Tabletten verweigern, Medikamente oral verabreicht be-
`
`kommen konnen. Zudem wird das Risiko von Medikationsfehlern
`
`verringert, da der Patient nur ein Medikament ffir beide
`
`Wirkstoffe einnehmen mus. Dadurch werden Compliance und
`
`Therapieerfolg verbessert.
`
`Infolge der direkten Resorption des Wirkstoffes fiber die
`
`Schleimhaut wird aufierdem die Zeit bis zum Wirkungseintritt
`
`deutlich verringert, so daB der Patient innerhalb kfirzester
`
`Zeit Linderung der Symptome spfirt.
`
`Insbesondere durch die Kombination von Wirkstoffen in einem
`
`Analgetikum zur Schmerztherapie, wobei einer der Wirkstoffe
`
`ein Opioid ist, kénnen besondere Vorteile erzielt werden.
`
`So konnen z.B. ein schnell-wirkendes, potentes Schmerzmit-
`
`tel mit geringer Halbwertzeit und ein weniger schnell wir—
`
`kendes, weniger potentes Schmerzmittel mit langer Halbwert-
`
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`
`zeit kombiniert werden. um dem Patienten schnell und fiber
`
`einen lingeren Zeitraum Linderung zu verschaffen.
`
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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
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`Ferner kénnen in einer Wirkstoffkombination Wirkstoffe mit
`
`unterschiedlichen Wirkmechanismen vorhanden sein, die sy—
`
`nergistisch wirken,
`
`so daB infolge der unterschiedlichen
`
`physiologischen Wirkung in der Schmerzabschaltung geringere
`
`Mengen der Wirkstoffe dosiert werden kénnen, als dieses bei
`
`Einkomponentenzusammensetzungen der Fall ware.
`
`Ebenso kénnen in einer Wirkstoffkombination Schmerzmittel
`
`10
`
`und ein weiterer Wirkstoff, z.B. ein Antidepressivum, ver-
`
`abreicht werden. Diese Kombination ist oft vorteilhaft bei
`
`chronisch Schmerzerkrankten, da, wie bereits dargelegt,
`
`deren psychische Verfassung und Lebensfreude oft beein—
`
`trachtigt ist. Es hat sich gezeigt, dafi die Schmerzempfind—
`
`15
`
`lichkeit bei Patienten mit schlechtem Gemfitszustand deut—
`
`lich héher ist, als bei positiv eingestellten Patienten.
`
`Das Zusammenwirken von Antidepressiva zur Stimmungsaufhel-
`lung mit Schmerzmitteln erméglicht daher ebenfalls eine
`
`geringe Dosierung des Schmerzmittels und somit eine bessere
`
`Vertraglichkeit und verringerte UAW.
`
`Auch bei einer Kombination von Wirkstoffen ist eine konse—
`
`quente Einnahme und gute Compliance des Medikaments Voraus—
`
`setzung, um eine optimale Wirksamkeit zu gewéhrleisten.
`
`Die Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in fléchen-
`
`farmigen Darreichungsformen (Wafern) erméglicht dabei nicht
`
`nur eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte Ab—
`
`stimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so dafl
`
`Fehldosierungen durch vergessene oder doppelte Einnahme nur
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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
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`eines Wirkstoffe, und somit eine unzureichende Schmerzthe-
`
`rapie, unterbleiben.
`
`Ein weiterer Vorteil der transmukosalen Verabreichung von
`
`Wirkstoffen ist die Umgehung der gastrointestinalen Route
`
`und somit die Vermeidung des ”first pass“—Effekts nach pe-
`
`roraler Verabreichung, d. h. die Metabolisierung eines be-
`
`deutenden Anteils des Wirkstoffes wahrend der ersten Leber-
`
`passage, so dafi eine hohe Wirkstoffausnutzung erfolgt.
`
`Weiterhin bietet die direkte Resorption fiber die Mund-
`
`schleimhaut den Vorteil, daB auch Wirkstoffe, die bei dau—
`
`erhafter Anwendung oder in hoher Dosierung die Magen-
`
`schleimhaut reizen und/oder zu Unvertraglichkeiten oder
`
`sogar zu schweren UAW ffihren konnen, ohne diese unerwfinsch-
`
`ten Wirkungen appliziert werden kénnen.
`
`Ebenso treten keine Wirkstoffverluste fiber den First—Pass—
`
`Effekt auf, so daB die Dosierung der Wirkstoffe entspre—
`
`chend gesenkt werden kann, was ebenfalls zu einer Entla-
`
`stung des Patienten und einer Steigerung des Wohlbefindens
`
`infolge geringerer UAW ffihrt.
`
`Durch die Variation des Verhaltnisses der Wirkstoffe zuein-
`
`ander konnen zudem die Dosierungen an die jeweiligen Be—
`
`dfirfnisse angepaBt werden. So kann z.B. bei einer entzfind-
`
`lich chronischen Erkrankung der Wirkstoffgehalt an NSAR
`
`hoch sein, wahrend der Gehalt an Opioid zur Schmerzbekamp-
`
`fung so gering wie moglich gehalten wird. Andererseits kann
`
`der Gehalt an Opioid hoch sein bei einem geringen NSAR—
`
`Gehalt, um einen akuten, starken Schmerz zu lindern. In
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`WO 2007/144085
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`PCT/EP2007/004954
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`gleicher Weise kannen die Opioid-Gehalte mit dem Gehalt an
`
`Antidepressiva korrelieren, so dag die Stimmungsaufhellung
`
`oder die Schmerzbehandlung im Vordergrund stehen kann.
`
`Verindert sich der Gesundheitszustand des Patienten,
`
`so
`
`kann dieser leicht auf eine Darreichungsform mit geénderter
`
`Wirkstoffkombination eingestellt werden.
`
`Aufgrund der einfachen und kostengfinstigen Herstellung der
`
`Wafer ist es méglich, eine grofie Anzahl von Arzneimitteln
`
`10
`
`mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen bereitzu-
`
`stellen.
`
`Ist der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der
`
`Herstellung z.B. nur die Schichtdicke einer wirkstoffhalti-
`
`gen Schicht oder die Konzentration des Wirkstoffes veran-
`
`15
`
`dert werden.
`
`Andererseits k6nnen Arzneimittel mit unterschiedlichem
`
`Wirkstoffgehalt aber gleichem Wirkstoffverhaltnis einfach
`fiber unterschiedliche Fléchenzuschnitte der Darreichungs—
`
`form hergestellt werden.
`
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`Darfiber hinaus k6nnen die erfindungsgeméfien Wafer mit den
`
`Wirkstoffkombinationen aufgrund ihrer flachen Form leicht
`
`mitgeffihrt werden, z.B.
`
`in der Brieftasche, und sind auch
`
`unterwegs sofort verffigbar, einfach einzunehmen und schnell
`
`wirksam, sowohl in der chronischen Schmerztherapie, als
`
`auch bei p16tzlich einsetzenden Schmerzschfiben, z.B. einem
`
`Migréneanfall.
`
`Als wasserlésliche oder quellféhige Polymere ffir den hy—
`
`drophilen wasserléslichen und/oder quellféhigen Polymerfilm
`
`eignen sich als Grundpolymer Polymere aus der Gruppe, die
`
`

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`WO 2007/144085
`
`PCT/EP2007/004954
`
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`
`Dextran, Polysaccharide, einschliefilich der Starke und
`
`Starkederivate, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellu—
`
`lose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcel—
`
`lulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl—
`
`cellulose (z. B. Walocel), Methylcellulose, Hydroxyethyl-
`
`cellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Polyvinylalkoho-
`
`1e, Polyethylenglykole, Polyacrylséuren, Polyacrylate, Po-
`
`lyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginséu-
`
`re, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan,
`
`Agar—Agar, Agarose, Carrageen natfirliche Gummen, Tragant,
`
`hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der
`
`vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus
`
`zwei oder mehreren dieser Polymere umfafit. Alternativ kann
`
`der Polymerfilm auch aus einem Polyvinylalkohol—
`
`Polyethylenglycol—Pfropfcopolymer hergestellt sein.
`
`10
`
`15
`
`Der Polymeranteil an einer erfindungsgemafien Darreichungs—
`
`_form betrégt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevor—
`
`zugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der
`
`20
`
`Darreichungsform.
`
`Die erfindungsgemfifien Wirkstoffkombinationen umfassen min-
`
`destens einen Wirkstoff aus der Gruppe der Opioide und ei—
`
`nen Wirkstoff aus der Gruppe der NSAR oder der Antidepres-
`
`siva, wobei auch jeweils mindestens ein Wirkstoff aus allen
`
`drei Wirkstoffgruppen enthalten sein kann.
`
`Der Wirkstoff aus der Gruppe der Opioide ist ausgewfihlt aus
`
`der der Gruppe, die Morphin, Buprenorphin, Hydromorphon,
`
`Nalbuphin, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Ramifentanil,
`
`Tilidin, Oxycodon, Pethidin, Levomethadon, Piritramid, Nal—
`
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`

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`WO 2007/144085
`
`PCT/EP2007/004954
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`11
`
`buphin, und Pentatocin sowie pharmakologisch akzeptable
`
`Salze dieser Verbindungen und Kombinationen von zwei oder
`
`mehreren der zuvor genannten Verbindungen umfafit.
`
`Bevorzugt werden Morphin, Hydromorphon,Buprenhorphin, Oxy-
`
`codon, Nalbuphin und Sulfentanil als schmerzstillende Wirk—
`
`stoffe eingesetzt.
`
`Das NSAR ist kann aus der Gruppe ausgewéhlt sein, die Ace—
`
`10
`
`tylsalicylséure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Acemetacin,
`
`Diclofenac,
`
`Indomethacin, Lonazolac, Mefenaminséure, Niflu-
`
`minséure, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Tiaprofenséure,
`
`Piroxicam, Tenoxicam und Meloxicam sowie pharmakologisch
`
`akzeptable Salze und Kombinationen dieser Wirkstoffe um-
`
`15
`
`fafit.
`
`Bevorzugt werden Diclofenac, Piroxicam, Tenoxicam und Melo—
`
`xicam als schmerzstillende und entzfindungshemmende Wirk-
`
`stoffe eingesetzt.
`
`Das Antidepressivum kann aus der Gruppe ausgewéhlt sein,
`
`die Phenothiazine, Azaphenothiazine, Thioxanthene, Buty—
`
`rophenone, Diphenylbutylpiperidine, Iminodibenzylderivate,
`
`Iminostilbenderivate, Dibenzocycloheptadienderivate, Diben—
`
`zodiazepinderivate, Dibenzoxepinderivate, Benzodiazepine,
`
`Indolderivate, Phenylethylaminderivate und Hypericinderivé-
`
`te umfafit, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe, die Chlor-
`
`promazin, Perphenazin, Sulpirid, Clozapin, Risperidon, Re-
`
`serpin, Lorazepam, Mirtazapin, Maprotilin, Mianserin, Tra-
`
`nylcypromin, Moclobemid, Oxitriptan, Viloxazin, Reboxetin,
`
`Meprobamat, Hydroxyzin, Buspiron, Coffein, Fenetyllin, Me-
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`thylphenidat, Prolintan, Fenfluramin, Meclofenoxat, Nicer-
`
`golin, Piracetam, Pyritinol sowie pharmazeutisch akzeptable
`
`Salze dieser Wirkstoffe umfafit, ausgewéhlt ist.
`
`In einer besonderen Ausffihrungsform ist das Antidepressivum
`
`ein selektiver Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) wie Flu-
`
`oxetin oder Paroxetin.
`
`Bevorzugt werden Trancylpromin, Reboxetin, Lorazepam, Mir—
`
`tazapin, Fluoxetin und Paroxetin als Antidepressiva einge-
`
`setzt.
`
`Zur Verbesserung der physiko—chemischen Eigenschaften, z.B.
`
`Verringerung der Brfichigkeit oder Versprodung, k6nnen dem
`
`Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin,
`
`Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, Po-
`
`lyglycerinester und dergleichen.
`
`In einer weiteren Ausffihrungsform konnen dem Wafer zur Sta-
`
`bilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien
`
`zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinséure), Ascorbyl-
`
`palmitat, Vitamin E (Tocopherolacetat), Hydroxybenzoeséure-
`
`derivate. Weiterhin konnen auch saure und basische Ionen—
`
`tauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
`
`In weiteren Ausffihrungsformen konnen dem Film weitere In—
`
`haltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe,
`
`natfirliche und/oder synthetische Aromastoffe, Sfifistoffe,
`
`puffernde Systeme zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacks-
`
`und Aromastoffe konnen dabei den oft schlechten Eigenge-
`
`schmack oder Geruch der Wirkstoffe fiberdecken und/oder der
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`Darreichungsform einen angenehmen Geschmack verleihen, so
`
`dag die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation durch den
`
`Patienten deutlich verbessert wird.
`
`Der Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Sta—
`
`bilisierung des Films und der Wirkstoffe gegen éufiere Ein—
`
`flfisse und bei der Lagerung,
`
`zum anderen kann so der pH—
`
`Wert der Darreichungsform auf einen physiologisch akzepta-
`
`blen pH—Wert eingestellt werden, so daB Schleimhautreizun-
`
`gen vermieden werden. Durch ein Puffersystem kann auch die
`
`Léslichkeit von aciden oder basischen Wirkstoffen in der
`
`Matrix verbessert werden.
`
`Die erfindungsgeméfien Darreichungsformen sind dfinn, bei-
`
`spielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der
`
`Darreichungsform betragt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, beson—
`
`ders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze ffir die Dik-
`ke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 um. Die Fléche
`
`der Darreichungsform betragt dabei zwischen 0,09 CH3 und
`
`12 cm2, bevorzugt zwischen 1 cu? und 8 CH3, und besonders
`
`bevorzugt zwischen 3 cu? und 6 cnfi.
`
`In einer weiteren Ausffihrungsform enthalten die Wafer der
`
`vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel oder ein Dechtmit-
`
`tel, z.B. ein Bicarbonat—Séure-Gemisch oder ein Aerosil,
`
`das durch Kontakt mit Flfissigkeit aktiviert wird und den
`
`Zerfall des Wafers nach Applikation und somit auch die
`
`Wirkstofffreisetzung beschleunigt.
`
`In einer bevorzugten Ausffihrungsform liegt der Wafer als
`
`Schaum vor, so dafi die Wirkstoffabgabe aufgrund der vergré—
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`Serten Oberfléche noch schneller erfolgt. Hierbei kénnen in
`
`den Hohlréumen des Schaums auch einer oder mehrere der
`
`Wirkstoffe in flfissiger Form vorliegen.
`
`Zur Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die
`
`Schleimhaut kénnen in dem Film auch Permeationsférderer,
`
`z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettséuren,
`
`Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettséure-
`
`ester, Fettalkoholester und Fettséureester,
`
`insbesondere
`
`Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettséuren
`
`mit Methy1-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von
`
`Fettalkoholen mit Essigséure oder Milchséure, oder auch
`
`Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und alséurediethanolamin
`
`zugesetzt sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe betrégt 0,1
`
`bis 25 Gew.—%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-%,
`
`jeweils
`
`bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
`
`Darfiber hinaus k6nnen in der Zusammensetzung des Wafers
`
`Verbindungen enthalten sein, die die Wirkstofffreisetzung
`
`verzégern (z.B. Mikroverkapselung).
`
`In einer weiteren Ausffihrungsform besitzt der Wafer mukoad-
`
`hésive Eigenschaften, so daB dieser an der Schleimhaut bis
`
`zur vollsténdigen Auflésung haftet.
`
`In einer bevorzugten Ausffihrungsform ist mindestens einer
`
`der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden, so daB das
`
`hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfallt, die Frei—
`
`setzung des Wirkstoffes aber erst verzégert oder bei veran-
`
`dertem pH-Wert, z.B.
`
`im Gastrointestinaltrakt, erfolgt. Auf
`
`diese Weise kénnen Wirkstoffe mit unterschiedlichem Wirk-
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`und Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verab-
`
`reicht werden, d.h. mindestens einer der freigesetzten
`
`Wirkstoffe wird entweder am Applikationsort resorbiert,
`
`z.B. fiber die Mundschleimhaut, oder er wird weitertranspor-
`
`tiert und an einem anderen Ort resorbiert.
`
`Der Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen
`
`Schichten aufgebaut sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten
`
`Schichten enthalten sind, die réumlich voneinander getrennt
`
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`
`sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden.
`
`Die Wirkstoffe kénnen so an unterschiedlichen Wirkorten
`
`oder aber auch verzégert freigesetzt werden, wenn sich die
`
`Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten das Wafers
`
`unterscheidet.
`
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`Ebenso k6nnen die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein,
`
`die unterschiedlich schnell zerfallen,
`
`so dag die gesamte
`
`Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
`
`In einer weiteren Ausffihrungsform kann eine der augeren
`
`Schichten mukoadhésiv sein, um das Anhaften der Darrei—
`
`chungsform auf der Schleimhaut zu begfinstigen und die Wirk—
`
`stoffresorption fiber die Schleimhaut durch den direkten
`
`Kontakt zu vereinfachen.
`
`Der Zerfall in wfifirigem Medium der erfindungsgemifien
`
`Darreichungsform erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 5
`
`bis 5 min, stirker bevorzugt
`
`im Bereich von 5 s bis 1 min,
`
`und am meisten bevorzugt
`
`im Bereich von 10 5 bis 30 s.
`
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`Die erfindungsgeméfien Darreichungsformen eignen sich in
`
`vorteilhafter Weise ffir die Verabreichung von Medikamenten
`
`in der Mundhohle oder zur rektalen, vaginalen oder intra-
`
`nasalen Verabreichung. Sie konnen in der Humanmedizin wie
`
`auch in der Veterinérmedizin eingesetzt werden.
`
`Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung
`
`einer der erfindungsgeméfien Wirkstoffkombination zur Her-
`
`stellung einer oralen Darreichungsform zur Schmerztherapie
`
`gerichtet, wobei die Darreichungsform bevorzugt als Wafer
`
`formuliert wird.
`
`Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren
`
`zur therapeutischen Behandlung einer unter Schmerzen lei-
`
`denden Person gerichtet, wobei die Verabreichung einer zu-
`
`vor beschriebenen Wirkstoffkombination mittels einer oral
`
`applizierbaren Darreichungsform mit zumindest teilweiser
`
`transmukosaler Resorption der Wirkstoffe erfolgt.
`
`Schliefilich ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Ver—
`
`fahren zur Herstellung einer fléchenformigen Darreichungs—
`
`form gerichtet, das die folgenden Schritte umfafit:
`— Herstellen einer Losung, die zumindest ein Polymer und
`
`mindestens zwei der oben beschriebenen Wirkstoffe ent-
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`halt;
`
`— Ausstreichen der Lésung auf eine Beschichtungsunterle—
`
`ge und
`
`— Verfestigen der ausgestrichenen Losung durch Trocknen
`
`und Entzug des Losemittels.
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`Ansprflche
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`1. Flachenformige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell
`
`zerfallende, Arzneimittelzubereitung zur Schmerztherapie
`
`zur Freisetzung mindestens eines Wirkstoffs in einer Kor-
`
`peroffnung oder Korper-hohlung auf Basis hydrophiler Poly-
`
`mere, dadurch gekennzeichnet, daB die Darreichungsform eine
`
`Wirkstoffkombination aus einem Opioid und einer zweiten
`
`Substanz aus der Gruppe enthélt, die die nichtsteroidalen
`
`Antirheumatika (NSAR) und Antidepressiva umfafit.
`
`2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch ge-
`
`kennzeichnet, dafi dés Opioid ausgewahlt ist aus der der
`
`Gruppe, die Morphin, Buprenorphin, Hydromorphon, Nalbuphin,
`
`Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Ramifentanil, Tilidin,
`
`Oxycodon, Pethidin, Levomethadon, Piritramid und Pentatocin
`
`sowie pharmakologisch akzeptable Salze dieser Verbindungen
`und Kombinationen von zwei oder mehreren oer zuvor genann-
`
`ten Verbindungen umfafit.
`
`3. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
`
`gekennzeichnet, dafi das NSAR ausgewéhlt ist aus der Gruppe,
`
`die Acetylsalicylséure, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Ace—
`
`metacin, Diclofenac,
`
`Indomethacin, Lonazolac, Mefenaminséu-
`
`re, Nifluminsaure, Ibuprofen, Ketoprofén, Naproxen, Tiapro—
`
`fenséure, Piroxicam, Tenoxicam und Meloxicam sowie sowie
`
`pharmakologisch akzeptable Salze und Kombinationen dieser
`
`Wirkstoffe umfafit.
`
`4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden
`
`Ansprfiche, dadurch gekennzeichnet, dafi das Antidepressivum
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`ausgewéhlt ist aus der Gruppe, die Phenothiazine, Azaphe-
`
`nothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone, Diphenylbutylpipe-
`
`ridine, Iminodibenzylderivate, Iminostilbenderivate, Diben-
`
`zocycloheptadienderivate, Dibenzodiazepinderivate, Dibenzo—
`
`xepinderivate, Benzodiazepine, Indolderivate, Phenylethyla—
`
`minderivate und Hypericinderivate sowie pharmazeutisch ak—
`
`zeptable Salze oder Derivate dieser Verbindungen umfafit.
`
`5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden
`
`Ansprfiche, dadurch gekennzeichnet, dafi der Wirkstoff des
`
`Antidepressivums ausgewéhlt ist aus der Gruppe, die Chlor—
`
`promazin, Perphenazin, Sulpirid, Clozapin, Risperidon, Re-
`
`serpin, Lorazepam, Mirtazapin, Maprotilin, Mianserin, Tra-
`
`nylcypromin, Moclobemid, Oxitriptan, Viloxazin, Reboxetin,
`
`Meprobamat, Hydroxyzin, Buspiron, Coffein, Fenetyllin, Me—
`
`thylphenidat, Prolintan, Fenfluramin, Meclofenoxat, Nicer-
`
`golin, Piracetam und Pyritinol sowie ihre pharmakologisch
`
`akzeptablen Salze umfaBt.
`
`6. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden
`
`Ansprfiche, dadurch gekennzeichnet, daB das Antidepressivum
`
`ausgewahlt ist aus der Gruppe, die selektive Serotonin
`
`Reuptake Inhibitoren (SSRI) wie Fluoxetin und Paroxetin
`
`umfafit.
`
`7. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden
`
`Ansprfiche, dadurch gekennzeichnet, dafi das hydrophile Poly—
`
`mer ausgewéhlt ist aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccha-
`
`ride, einschliefilich der Starke und Stérkederivate, Cellu-
`
`losederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Pro—
`
`pylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropyl-
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`cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel),
`
`Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropy-
`
`lethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole,
`
`Polyacrylséuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Algi—
`
`nate, Pektine, Gelatine, Alginséure, Kollagen, Chitosan,
`
`Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carra—
`
`geen natfirliche Gummen, Tragant, hochdisperses S