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`Int. CL:
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`A 61 k, 27/00
`
`BUNDESREPUBLIK D EUTSCHLAND
`
`DEUTS CHES
`
`PATENTAMT
`
`Deutsche KL:
`
`30 h, 2/36
`
`
`
`5
`@ OffenlegungsSChrift 2138 93
`(2)
`Aktenzeichen:
`P 21 38 593.3 7
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`Anmeldetag:
`' 2. August 1971
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`® 7
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`®
`(a)
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`® »
`
`Offenlcgungstag: 30. Méirz 1972»
`
`Ausstellungsprioritéit:
`
`—
`
`Union'sprioritéil
`Datum:
`Land:
`Aktenzeichan:
`
`1
`,
`3. August 1970
`V. St. V. Amerika
`60621
`
`
`
`Bezeichuung:
`
`Chemisché Verfahren und Produkte
`
`Zusatz zu:
`
`——
`
`®
`®
`
`Ausscheidung aus:
`' Anmelqeg:
`
`——
`Bristol-Myers Co., New York, N. Y. (V. St. A.)
`
`Vertreter gem. § 16 Path 7
`'
`
`Reitstfitter, J ., Prof.'Dipl.-I ng. Dip1.-Chem. Dr. phil. Dr. techn.;
`Bilnte, W., Dr.-Ing.; L6sch, K. G., Dipl.-Chemf Dr. rer. nat.;
`Patentanwéilte, 8000 Munchen
`
`Pach'tex', Irwin Jacob, Woodbury;
`Als Erfinder benannt
`@
`'
`Gordon, Maxwell, Syracuse; N. Y. (V St A.)
`
`
`@
`
`Rechercheantrag gemfifi § 28a PatG 1st gestéllt
`Fiir die Beurteilung der Patentf‘zibig-keit in Be'tracht zu ziehende Druckschriften:
`US-PS 3 493 657
`
`DT2138593
`
`0 3.72 2097814/1675
`
`23m
`
`

`

`PATENYAI‘WALJ‘:
`
`'
`
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`
`'.
`
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`
`;,
`
`PROF DR DR J IQZSKJTI‘ITL'F;
`DR.I~ING.“K1WOLEF<II~1 1101115
`DR. VKARL GEifiiz-é‘i. ii} 33H
`'50»; vixen“; ’. 15:.) “(L-“77.7.7 .
`21': 311.;
`
`:1
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`'
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`2138593
`
`-1.I7-.3_::s
`
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`
`Munchen, den [2. “13.1971
`M/ll461
`
`BRISTOL—MYERS Company
`
`.
`
`j
`
`345, ParkrAvenue, New York, N Y., U.S.A.
`
`Chemische verfahfen und Produkte
`
`‘___l___i_____________1_____i______;____________
`
`jDie vorliegende Erfindung betrifft neue, oral Wirksame anal-
`:getische Mittel, welche nach parenteraler Verabreichung
`:nicht Analgesia, Euphorie oder kbrperliche Abhangigkeit (Sucht)
`.hervorrufen. Die Erfindung betrifft insbesondere Mittel,
`gwelche eine oral unwirksame Dosis "NaloXQn" und ein oral
`Swirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungsform um—
`fassen, und die fur jede analgetische Dosis des analgetischen"
`'f1Mittels eine ausreichende Mange Naloxon enthalten, um bei-
`
`
`
`WA.m...“"1......“,
`
`"16991Ar16757
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`nix/11461
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`- 2138583,
`
`parenteraler Verabreichung der oralen Dosierungsform die
`
`analgetisohe, euphorische und Abhéngigkeit hervorrufende
`
`Wirkung des Mittels unwirksam zu machen.
`
`'
`
`Zum Stand def Technik gehbrt die USA-Patentschrift 5 254 088,
`wdrin die Herstellung von Naloxon und dessen Aktivitét als
`' Narkotikum—Antagonist besehrieben¢ist.
`
`Die USA—PatentSChrift 3 A93 657 beschreibt die Kombination'
`von Mbrphin und Naibxon als ein Mitfel zur parenteralen An-
`
`wendung, "welhes starke analgetische sowie antagonistische
`
`Wirkung hat, ohne Auftreten unerwfinschter oder geféhrlicher
`
`, Nebenwirkungen." Ein Artikel in der NEW YORK TIMES vom
`14. Juli 1970 beschreibt die orale Verabreichung von Naloxon
`en Narkotikumsfichtige als Behandlungsmethode. Die orale Ver-'
`abreichung von Naloxon (in groBen Dosen) "macht es dem
`
`- Sfichtigen uhmfiglich, ein "high-sein" zu erleben, unabhéngig'
`davon, wieviel Heroin er verbraucht“. Die.erfindungsgem§Ben
`Mittel, welChe oral wirksame analgetische Mittel sind, die
`V bei parenteraler Verabreichung weder Analgesie, Euphorie noch
`3 kbrperliche Abhéngigkeit hervorrufen, werden durch den Stand
`' der Technik in keiner Weise nahegelegta
`
`; Drogenmiflbrauch wurde ffir einen rasch wachsenden Teil der
`1 Weltbevblkerung fast zu einer Lebensart, besondenshier in
`den Vereinigten Staaten. Es wurde Mode bei vielen der jfingeren
`Generation, mit jeder Art von Droge zu experimentieren, welche
`ein emotionelles, pSychologisches, euphorisches, depressives
`
`Oder allgemein psychedelisches Erlebnis bewirkt.
`
`Die fur solcne unerlaubten Zwecke am meisten verwendeten
`é Drogen umfassen die Barbiturate, Lysergsaurediathylamid (LSD),
`é Meskalin, Marihuana (Tetrahydrocannabiol), starke Analgetika,
`
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`2138593
`
`(Heroin, Codein, MorphinrrMeperidin,rPropoxyphen'[Darvon],«
`Methadon; Dihydrocodeihon,.Pentazocihe und'ahnliche), die
`Stimulantien fur das zentrale Nervensystem,
`(die Amphetamine und
`ahnliche) und einige der gr6Beren Oder kleineren Tranquilizer,
`(die. Promazine, Meprobamat, die Diazepine und ahnliche).
`Die meisten dieser Verbindungen werden allgemein in der
`Medizin zur legitimen Behandlung verschiedener.ZuStande
`benutzt und sind daher im Handel beschrénkt verffigbar.
`Obwohl_diese Mittel ein netwendigerrreil der modernen Medizin
`sind, Ware es hfichst wfinschenswert, erstefis neue Drogen her-
`zustellen, welche nicht zum DrogenmiBbrauch verfuhren oder
`zweitens die bekannten Mittel zu "denaturieren" (in den Eigen-
`schaften verandern), um deren unerlaubte Anwendung zu verhindern,
`
`Die pharmazeutische’Industrie hat sich jahrelang bemfiht,
`,
`das erstere Ziel zu erreichen, hat aber, was hachst be-
`7 dauernswert ist, nur sehr bescheidenen Erfolg gehabt. Wenn man
`die starken Analgetika ins AugerfaBt, wird es augenscheinlich,
`daB viel Geld und mane aufgeWendet warden, um Chemikalien'
`' zu erzeugen, welche eine gute analagetiseherWirksamkeit,
`7
`aber nur eine kleine oder keine suohterzeugendeVWirkung be—
`sitzen. Wéhrend gute Fortschrittergemacht wurden, Wie zum
`Beispiel die Entwicklung von Propoxypheh als Ersatz ffir Codein
`und Pentazocine als Ersatz fur Mbrphin oder Meperidin zeigt,“
`Werden diese Verbindungen in der medizinischen Literatur J
`leider noeh als suchthervorrufend und/oder euphoriséh Und ,
`'dem MiBbrauch durch parenterele Werabreichung unterliegend I
`beschrieben. Weiterhin haben einige dieser Mittel finerwfinsehte
`'Nebenwirkungen, zum Beispiel'fible Halluzinationen, etc;
`
`Den "narcotic-enforcement agencieS" undianderen im medi—
`zinischen Gewerbe ist allgemein bekannt, daB ein beachtlich"
`
`i groBer Teil der starken Analgetika, welche zur legitimen
`: medizinischen Verwendung bestimmt sind,rdurch unehrliches
`
`1 3 _
`
`-209814/1675
`
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`Mflu61,7
`
`"
`
`2138593
`
`'oder fahrléssiges Handeln abgezweigt werden, in den meisten
`Fallen begohafft sich der Sfiohtige Oder potefitielle Sfichtige
`diese Verbindungen durch Diebstahl Oder durch nachlaSsige
`
`Verschreibungsmethoden des Arztes.
`
`Aus Erfahrung\ist bekannt, daB der wirkliohe Rauschgiftsfichtige
`,seine Gewohnheit auf dem parenteralen Wegrbefriedigt (main-
`liniflg), um die maximale euphorische Wirkung zu erzielen.
`
`Der potentielle Sfichtige Oder Neugierige wird auch in der
`gleichen-WeiSe experimentieren. Leider wird eine wesentliChe
`Menge der legitimen starken Analgetika, welche in oraler
`Dosierungsform formuliert sind, abgezweigt fur parenterale
`
`rVerwendung und MiBbrauCh. Da diese oralen Dosierungsformen
`dieser Drogen, die aus legitimen Kanélen abgezweigt wurden,
`
`parenteral verwendbar sein mussen, um die gewunschte Euphorie
`zu erzeugen, folgt daraus, daB, wenn diese oralen Dosierungs—
`formen auf irgendeine Art fur die parenterale Verwendung un-
`wirksam Oder unerfreulioh gemacht werden, dem Sfichtigen Oder
`
`potentiellen Suchtigen dieser besondere Vorrat an euphorischen
`Drogen entzogen wird.
`'
`'
`
`:Naloxon,rchemisch l—N—AllyIJlQ-hydfoxynordihydromorphinon
`:(Merék Ihdex; 8. Ausga'Seité 712, Merck & Co., Rahway, New
`'Jersey; USA PatentsChrift 3 254 088 [1966]), ist, wenn es
`parenteral Verabre1Cht Wird, ein starker Narkotika-Antagonist.
`"Das parenteralerProdukt ist nfitzlich zur Behandlung von
`Narkotika-Uberdosen Oder zurtEntdeckung'der Sucht. Wéhrend
`Naloxdn 'parenteral"auBerordentlich wirksam ist,
`(eine par-
`enterale DoSis“von Oil‘mg bis 2,5 mg ruft beim Sfichtigen
`rINarkotikaentZugserScheinungen hervor Oder hat einen Narkotikum—
`Aufhebungseffekt bei Uberdosen), muB die Verbindung in 200
`
`his 400 mal grfiBeren Mengen als die parenterale Dosis vere
`abreicht werden, um oral die gleiche Wirkung zu erzielen.
`
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`2093LA41675
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`2138533
`
`Es istrbekahnt, daB'die gleiChzeitige parenterale Verabreichung
`von aquiValenten therapeutischen Dosen von Naloxon und einem
`: Euphorie hervorrufenden Narkotikum Oder Narkotikum—ahnlichen'
`Analgetikum, bei normalen Individiendie analgetische und
`.7,
`euphorische Wirkung, und beim Suchtigen die euphori_sche
`und/oder Aufrechterhaltungswirkung des Analgetikums unwirksam
`macht.
`
`Viele untereinander answechselbare Bezeichungen werden allge-
`mein verwendet, um die psychische Oder physische Abhangigkeit
`von Menschen von Drogen zu beschreiben. Die Bezeichnung Sucht
`wird am _verbreitetsten verwendet, wenn man Uber die starken
`'Analgetika spricht. Die starken‘Analgetika,
`im Gegensatz zu
`den schwacheren Mitteln, Wie Aspirin; Acetaminophen und_
`ahnlichen, werden zur Erleichteruhg ernsterer Schmerzen ver—
`wendet. Bei parenteralerVVerebreichung haben sie gewohnlich
`
`,
`
`eine euphorische Wirkung.r
`
`,
`
`_ Es kann Sucht nach Barbituraten und starken anelgetischen
`Mitteln im Sinne des WOrtes "Sucht", wie es von dem Committee
`on Problems of Drug Dependence of the National Research
`Council, das fruher unter dem Namen Drug Addiction Committee
`of the National ResearCh Council bekannt war, definiert wurde,
`némlich ein Zustand periodischer Oder chronischer Berauschung,
`:der dem Individuum und der Gesellschaft~echad$, hervorgerufenrr
`durch die wiederholterVerabreichung einer Droge, wobeirdieIV V
`charakteristischen Merkmale ein Zwang, die Droge zu nehmen
`und die Dosis zu vergrfiBern sind, mit der Entwicklung Von 747
`psychischer und manchmal korperlicher Abhangigkeit von den
`Wirkungen der Droge, so daB die _Entwicklung von Mdglichkeiten,
`die Yerabreichung-der Droge fortzusetzen,.ein. wichtiges
`- Motiv in der Existenz des Sfichtigen Wird, entstehen.
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`2138593+
`
`Sucht nach starken Narketike Oder narkotikaééhnlichen
`Analgetika kommt off bei der legitimen chronischeh parenteralen
`Verabreichung dieser Mittei zur Erleiohterung starker.Schmerzen
`vor° Hatfiger jedoch kommt Sucht nach diesen Mitteln“#of,bwehn
`
`das psychologisch unausgewogene Oder erlebnishungrige Indi—
`viduum nach einer Flucht aus den Realitaten des Lebens sucht
`. und seine Flucht in der Euphorie findet, die durch die
`'
`7 parenterale Verabreichung starker Analgetika hervorgerufen
`- Wird. Eupherie wird allgemein.als ein Geffihl des Wdhlbefindefis
`definiert. Euphorie kann auf viele Arten hervorgerufen werden,
`«z. B. durch anregende Erlebnisse, A1kohol,Stimu1antien,
`'
`
`Depressive, Narkotika, etc.
`
`Zum ZWecke der Beschreibung'der ”
`
`vorliegenden Erfindung wird "Euphorie" als anomaler Zustand
`des Wohlbefindens definiert, der durCh.parenterale Verab-
`'
`' reichung starker analgetisCher Mittel hervorgerufen ist.
`Die Bezeichnungen "Euphorie hervOrrufende Analgetika" und
`"starke Ana1getika";rwelche of Narkotika Oder narkotika—
`ahnliche Analgetika genannt werden, werden bei der Beschreibung
`der vorliegenden Erfindung so definiert, daB sie die chemischen 7
`Mittel umfassen, welche bei parenteraler Verabreichung einen
`bekannterweise nech Heroin Oder ahnlichem Suchtigen auf—
`
`rechterhalten Oder teilweise aufrechterhalten, ohne Wesent-
`liche Entzugssymptome. Zum Zwecke der Beschreibung der vor—
`
`liegenden Erfindung wird ein "starkes Analgetikum" definiert
`als jegliches analgetisches Mitte1,dessen analgetische,
`Euphorie Oder Abhangigkeit hervorrufende Wirkungen durch die
`parenteraleVerabreichung von Naloxon Oder einem seiner Salze
`unwirksam gemacht werden.
`
`' Ziel der Vor1iegendeh Erfindfing ist somit die Schéffung
`5
`eines wirkungsvo1len, oral wirksamen aber parenteral un-
`»wirksameh analgetischen Mittels, das im wesentlichen nicht 3”
`' zum DrogenmiBbrauch- verfuhrt und somit die Wirkung hat, "
`
`_ 5 ;
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`"255981411535 *'
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`‘eflu.
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`

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`M/llAélaT; i
`
`2138593:
`
`Analgesie,_Euphorie Oder kdrperliohe_Abhéngigkeit zu verhuten,
`welchS_entstehen, wenn ein oral wirkSameS starkes Analgetikum,
`gas gur oralen Verabreichung»vorgeSehennist,nduroh parenterale
`Verabre1ohung miflbraught wird,
`“
`'
`
`’
`
`Demgemafi Séhafft die vorliegendSJErf1ndungiein oral wirksames
`' analgetisohes- M1ttel,wel¢hes'be1 parenteraler Verabreichung
`nicht Analg_eSie, Euphor1e oder korperl1che Abhangigkeit her-
`vorruft, wobe1 dieseS Mittel eine oral unwirksame aber'
`(parenteral wirksame Dosis Naloxon.und ein oral wirksameS,
`starkes, das heiBt narkotischesrodSr narkotikaahnlichesr
`analgetiSoheeriitel 1m oralSr DosieruSgSjorm umfaBt.
`
`,
`Erfindungsgemafl w1rd Somit e1ne parenteral wirkSame ab_er
`oral unwirkSame Dosis Naloxon. m1t einer oralen analgetischen
`Dosis e1neS_ oral wirksamen starken Analgetikums kombiniert,
`_
`ohne daB der analget1Sche Effekt des AnalgetikumS bei oraler if
`'Verabre1chungbeeintraohtigt wird. Wenn jedSSh 1rgende1ne {
`I
`der oralen D031erungsformen in die Hande des Suchtigen oderrr
`potentiellen Suchtigen gel angt, ruft daS M1ttel, wenn SS.
`parenteral injiziert wird, keihe Euphorie hervor,.sondern
`vielmehr gewisse.Entziehungssymptomeo a
`
`fl
`Beisp1ele einiger reprasentativer oral wirksamer starker
`Analgetika und deren bevorzugter oraler D051erungsbereiche “
`Sind: Meperidin (50- 250 mg), Oxymorphon (5 biS 25 mg), Alpha-
`prodin (50 bis 250 mg), Anileridin (25 his 150 mg), Dextro—
`moramid (5 bis 25 mg), Dextropropoxyphen (52 bis 150 mg),
`7
`Methadon (5 bis 25 mg), Metopon (5 bis 15 mg), Levorphanol
`(2 bis l0 mg), Phenazoein (2 bis 10 mg), Ethoheptazin
`(100 bis 500 mg), Propiram (50 bis 5 00 mg), Profadol (20 his
`250 mg), Phenampromid (50 his 250 mg), Thiambuten (20 his 150 mg),
`Pentazoeine (20 biS 200 mg), Pholcodein (25 biS 250 mg),
`I
`
`_ 7 -7.
`
`209814/1675
`
`BAD ORIGINAL .
`
`

`

`Wimp;
`
`,
`
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`
`2138593,
`
`1
`
`Codein (15 his 150 mg), Oxycodon (5 bis 50 mg), Dihydrocodeinon
`(5 his 100 mg), HYdromorphon (10 bis 100 mg) Fentanyl (0,5
`bis 10 mg), 5-Trans--dimethy1amino—4-phenyl--4-trans-carbathoxy-
`l:s‘-cy616hexen (50 his 250 mg),
`5——Dimethy1am1no— O—(h-methoxy-
`phenyl—carbamoyl)—pr0piophen0n—0Xim (25 his 150 mg),
`7
`(—) -B——2'-Hydroxy—2, 9—dimethy1—5-pheny1—6,7——benzomorphan (10
`his 150 mg), (- )- 2’-Hydroxy-2—(5—methy1—2—buteny1)— 9——methyl—
`5——pheny1——6 ,7——benzomorphan (20 his 500 mg), Pirinitramid
`(10 his 150 mg),
`(— )——oc—5,—9Diathy1—2'-hydroxy-2-methy1—6,7-
`benzomorphan (50 his 250 mg), 1—(2-Dimethy1aminoathy1)—4, 5, 6, 7—”
`tetrahydro-—5—methy1—4—oxo—6-phenylindol—2—carbonsaureathy1—
`ester,
`.(50 his 150 mg), 1-Ben20y1methy1—2, 5--d1methy1- 5—
`(m—hydroxypheny1)——piper1din (50 his 500 mg), N—A11y1-7a—
`(1— (R)——hydroxy—1—methy1—buty1)—6,14—endo—athenotetrahydro—
`nororipavin (50 his 250 mg),
`(-)-2‘~Hydroxy—2-methy1—6,7—
`benzomorphan (50 his 250 mg), Noracylmethadol (10 his 150 mg),
`Phenoper1din (5 his 100 mg), andleethadol (5 bis 25 mg),
`8— dl—Methadol
`(55 his 250 mg), anl-Methadol
`(2 bis 15 mg),
`8-dl—Acetylmethadol (1 bis 10 mg), a1~~Acety1methadol
`(1 bis
`10 mg), und B—1-A66ty1mdhadol
`(2 his 25 mg).
`
`‘
`
`Wenfi zur BeSChreibung'der vorliegenden Erfindung die Bezeich—_
`nun Naloxon 6der der Name eines starken analgetischen MitteJS
`verwendet werden, so 81nd davon auch alle pharmazeutisch
`“
`vertraglichen n1chttox1schen salze umfaBt und Des tandteil
`
`dieser Erfindung. DieSalZe dieSer Mittel schlieBen unter
`anderem die Hydr06h1oride, sulfate, Bisulfate, Tartrate,
`Nitrate, Citrate, Bitartrate, Phosphate, Malate, Maleate,
`Hydrobromide, Hydrojddidé,*Fumarate, Succinate und ahfiliehe H
`e1n.
`
`Die erfindungsgemaflenPMittél werdeh'durch"Mischen einer bral
`
`unwirksamen aber parenteral wirksamen Dosis Naloxon mit einem
`
`
`2 0 9 8 1,111,116.? {3 ,
`
`W a, j.
`
`. BABfEfiiéifiZE”
`
`

`

`.M/114612
`
`2138593;
`
`ofal'wirKSéMén'starkénrAnalgétiKUm hergestéllt; Das Nalbxon
`und das'starke Analgéfikum Warden bevprzugt»ih_Mepgén von.
`ungeféhr 0,1 mg bis ungeffihr 10 mg, und am bevorzugtesten 1
`ungeféhr 0;l mg bis ungéféhr 2,5 mg Naloxon pro analgetische
`orale Dosis deg oral wifksamen starken_Analgetikums’kombiniert1
`
`Die érfindungsgemasen M1tte1ikannen in jeder dér bekannten
`pharmazeutischen Formen zur oralen Verabreiohung formuliert
`werden. Als soLche Bezeichnung umfaBt "orale Dosierungsform"
`Eeste Mittel zur oralen Verabreiohung in Dosierungseinheits-
`
`form, wie Tabletten, Kapseln, Granula, Pulver, Kachets Oder
`
`,
`ahnliohe. Schutbpulver .Eestgelegter Zusammensetzung zur
`Uhtemrte1lung in therapeutische Mengen, Ldsungen, EmulsiOnen"
`Oder Suspensionen des Mittels sind in die Definition eben-
`
`falls eingeschlossen.
`
`.Die erfindungsgemaBen Mittel kénnen afich'andere Wirksame
`
`Bestandteile enthalten; Dazu gehbren unter anderen zum
`
`_
`Beispiol Aspirin, Phenacetin, Ko:ffein, ACetaminophen,
`' Antihistamine, Homatropinmebhylbromid, Phenyltoloxamincitrate,
`VBarbiturate Oder ahnliche und Vielfaltige Kombinationen davon.
`Ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehfiren‘
`V
`
`jene Mittel, welche Naloxon in Verbindung mit hustenreiz—
`mildernden Mitteln, welche Narkotika Oder narkoiikaéhniiche
`Hus tenunterdrucker, wie Codeih, Dihydrocodeinon, Pholcodein
`und ahnliche, enthalten. Andere Produkte, welche ein Narkotikum
`Oder ein narkotikaahnlioheS Mittel zur Verwendung als krampf—
`lbsendes Mittel im Gastrointestinaltrakt, wie Kampfer-Opium—
`tinktur, U. S. P., Opiumtinktur, U.S. P., Opiumextrakt, N. F.
`und ahnliche enthalten, kbnnen auch mit Naloxon denaturiert
`warden und sind3auch Teil dieser Erfindung,
`
`49-
`
`209814/1635
`”m3§§%¥141
`
`

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`11/111161 5
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`2138593'r
`
`Ein besonders wertvolles Mittel der vorliegenden Erfindung
`7 ist die oral wirksame Kombination von Methadon und Naloxon.
`Dies beruht teilweise auf der anerkannten und angewandten
`Methode der Behandlung Rauschgiftsuohtiger mit Methadoh.
`Der Behandlungsplan umfaBt die orale Verabreichung einer
`Aufreohterhaltungsdosis VOn Methadon; die afigemessen iet, um
`Gier naoh Narkotika zu verhindern, ein oder mehrmalS‘taglich,‘
`an den Sfichtigen. Ein Hauptnaohteil des Programmes ist, daB
`dar Suchtige ein- Oder mehrmals taglich zu einem Behandlungs—
`zentrum kommen muB, um das Methadon zu erhalten. Das orale
`Methadon muB in Anweeenheit eines Beamten des Gesundheitsamtes
`verabreicht warden, um parenteralen MiBbrauch zur Erzielung
`einerheuphorischen Wirkung zu Verhindern. Diese Naohteile
`W warden.duroh die erfindungsgemafien Mittel vermieden. Die
`
`1
`
`7
`
`Naloxon—Methadon—Zusammensetzung ist, wie oben bereits er»
`
`wfihnt, oral wirksam, kann aber wegen der Gegenwart des
`
`Narkotika—Antagonisten, Naloxon, nicht parenteral miBbraucht
`warden. Es ist deshalb moglioh, einen Sfiohtigen mit einem
`
`Vorrat seiner Aufrechterhaltungsdosis Methadon ffir mehrere
`Tage zu versorgen, ohne daB man beffirchten muB, daB das
`Mittel ffir andere ale die gedachten Zwecke verwendet wird.
`
`Eine bevorzugte Ausffihrungsform der vorliegenden Erfindung
`
`ist ein oral wirksames, analgetisches Mittel, das bei par—'
`
`enteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphoria oder
`
`korperliohe Abhangigkeit herVorruft, wobei das Mittel eine'
`oral unwirksame aber parenteral wirksame Dosis Naloxon und
`ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungs—V
`form enthalt.
`
`Eine bevorzugte.Auaffihrungsform der vorliegenden Erfindung ist»
`ein oral wirksames, analgetischeerittel, welches bei par— '
`
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`enteralerrVerabrelchung nicht Analgesie, Euphoria Oder
`korperi1ohe Abhang1gke1t hervorruft wobei das _Mittél éine _
`oral unwirksame aber parenteral wirkSame Dosis Naloxon und
`eine analgetische Dosis eines oral wirksamen starken Anal4 '
`getikums in oraler D031erungsform enthalt
`
`Eine andere bevorzugte Ausfuhrungsform ist ein oral wirksames,i
`analgetisches Mittel, welches béi parenteraler Verabreichung
`nicht Analgesia, Euphoria Oder korperliohe Abhangigkeit her—
`Vorruft, wobei das Mittel Naloxon und ein oral wirksames
`starkes Analgetikum in oraler Dosierungsform umfaBt und
`fur jede analgetisohe Dosis des ahalgetischenrMittels éine
`Menge Naloxon enthalt, welohe ausreicht, um bei parenteraler
`Verabreichung der oralen Dosierungsform die analgetische und
`euphorische Wirkuhg des Mittels unwirksam zu macheh.
`
`Eine bevorzfigtere Ausffihrungstrm ist ein oral wirksames;
`analgetisches Mittel, welches bei parenteraler Verabreichung
`'nicht Analgesie, Euphorie oder korperliohe Abhangigkeit
`hervorruft, Wobei das Mittel NaloXon und ein Analgetikum
`enthalt, das ausgewahlt ist unter Meperidin, Oxymorphon,
`Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen,
`Methadon, Metopon, Levorphanol, Phenazocine, Etoheptazin,
`Propiram, Profadol,Phenamprom1d,Thiambuten, Pentazocih,
`Pholoodein, Codein, Oxycodon, Dihydrooodeinon, Hydromorphon, :
`Fentanyl, 3—trans-Dimethylamino-444phenyl4h-trans4carbathOXy4
`ZA‘-cyclohexen, 3-4Dimethylamino4 O— (44methoxyphenylcarbamoyl)4
`propiophenon—oXim, (4 )4 B4 2'4Hydroxy42, 944d1methyl454phenyl4
`6, 744benzomorphan,
`(4 )442'4Hydroxy42— (344methyl4424butenyl)4 94
`methyl- 5—phenyl— 6, 7-4benzomorphan, Pirinitramid,
`(4 )4a- 5, 94
`
`Diathyl42'4hydroxy42—methyl—6, 74benzomorphan, Athyl4l4 (24di4
`ethylam1noathyl)4, 5, 6 ,7—fetrahydro— 5—methyl444—OX0464 ' "'".'
`phenylindbl—2—carboxylat,
`l—Benzoylmethyl42, 3 dimethyl43-
`
`_ 11 1
`
`209314/16751,fifi
`BAD ORIGINAL
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`a...“TI?
`:3
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`5"”:5,
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`#57357:
`9'.
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`

`

`/ 34/1145;
`
`13
`
`7
`
`' 271385943
`
`(m—hydroxyphenyl)-piperidin, N—A11y1—7a-(1—(R)——hydroxy—1—
`methylbuty1)- 6 ,14-endo—athénotetrahydronordripavin,
`(-)— 2'-
`HydroXy—Z—methyl— 6 ,7—benzomorphan, NorScylmethSdo1, Phenoperidin,
`a--dl—Methadbl, 8- d1—MSthSdol,
`a— 1—Methadol, B——d1—Acetylmethadol,
`a- 1—acetylmethSd61 6der B-1--Acety1methad61 in orSler D6Sierungs—
`form, und das fur jede analgetiséhe Dosis des ana1getischen
`'
`,
`Mittéls Sine Susreichendé Menge NSloxon enthSlt, um bei
`'
`parenteralér Verabreichung der Dosierungsform die analgefisché
`und euphdriSChe“Wifkung dés Mittels unwirksam zu machen;
`
`Eine bevorzugtére Aquuhrungsform ist ein oral wirkSaméS
`analgetiSches Mitte1,we16hes bei parentera1er VeerreiShung
`nicht Analgésie, Euphorie Oder kfirperliche Athng1gkeit her—
`vorruft, wohei das Mittel 1 Gew.—TS11 NaloXon pro 40 613 408
`Gew.—Teile Meperidin, 0,4 bis 4 Gew. —Teile Oxymorphon, 15
`I
`his 150 Gew.-Teile A1phSprodin, 12 his 120 Gew.— Teile Anileridin,
`2 bis 20 GSw.—Téilé Dextr6mOrSmid, 12 biS 120 Gewo—Téiler
`Dextropropoxyphen; 2 ,5 bis 25 Gew.—Teile Methadon,0 ,5 biS
`5 Gew.—TeileMStopon, 0,8 biS 8 Gew.—Teile Levorphanol,
`0,8 bis 8 Gew.-Te11e PhenSZocin, 60 his 600 Gew.~Te11e Eto—
`heptazin, 20 his 200 Gew.-Te11é Propiram, 8 bis 80 Gew.—Teile
`Prode61,4O Bis 400 Gew1—Te1le PhenSmprdmid, 10 biS 100
`Gew.— Teile Thiambuteh, 8 bis 80 Gew1~Teile PentSZocin,
`4 bis 40 Gew.-Teile Pholcodein, 15 his 150 Gew.—Teile Codein,
`2 61S 20Gew.—Te11e Oxycodon, 2,9 biS 25 Gew.-Téile Dihydroa L
`codeinon, 'O, 8 bis 8 Gew.-Teile Hydromorphon, 0,1 his 1. GSw.—
`Teile Fentany1,15 his 150GSw;w Teile 5——trahS—Dimethy1amino- "
`4—pheny1-4- trSnS— carbathOXymZS‘—cy616hexen, 6 his 60 Gew.—Tei1er
`5——Dimethy1aminoO—(4~methoxypheny1—carbamoyl)—prop16phenon~ :
`I
`1
`dXim, "561‘s 501Gewg—Terl‘e‘C— )J—‘B— 2~*=—Hyd‘roxy~2,‘94dimzethyl—5-
`phenyl--6, 7—~benzomorphan, 15 his 150 Gew.~Teile (— )—2'—Hydroxy—-'
`2-(5-methyl——2—buteny1)-9-methy1—5-phenyl-6, 7—benzomorphan,
`5 his 50 Gew.-Teile Pirinitramid, 5 bis 50 Gew.-Teile
`'
`~ a}. W
`
`,
`....
`
`.
`
`.. 127-
`
`2098 11/1575
`
`BADTENGWQQS
`
`

`

`.M/11461
`
`‘Js ”
`
`>5 7"21385335‘
`
`(-)»a-5,9—Diabhy1—2’«hydroxy-Q—methjl 6,7—benzomorphan, G
`5 b1s 50 Gew.—-Teile Athy1~1=(9md1methy1am1noathyl)4,5, 6,7—
`tetrahydrO-J-methyl-4—ox0«6phenyl-ihdo1——2~6a1boxy1at,
`7
`20 his 200 Gew.~Teile 1~Bfinzoy1methy1-1,5-d1methyl-j-
`_q
`(mnhydroxyphenyl)—p1p6r1d1n, O, 1 b1s 1 Gewo~Teile N~Al1yl-
`7a~(1—(R)ahydroxy—1—methylbutyl)6,14~endo—abhenotetrahydro-
`noror:1pavin, 14 his 140 Gew1—T6116 (~ )- 2’~HydroXy-2—methy1—r
`6, 7-benzomorphan, 5 bis 50 Gew.Teile Noracylmebhadol, 2
`his 20 Gew.—Téile Phenoperidin, 2,5 bis 25 Gew.«Teile
`la—d1~Methadol, 40 bis 400 Gew.—Teile B dluMethadol, O, 3 b16
`5 Gew.~ Teile 1—1uMethadol, 0,8 his 8 Gew.— T6116 8— d1—Aoetyl-
`methadol, 0,8 bis 8 Gew.~Teile a—~1—A6ety1methadol Oder O, 4
`bis 4 G=w;—aTeile' Bml-Acetylméthadol, 1n oraler Dosierungs-
`
`form enbhélt.
`
`'EinerAUEsfuhrungsform dér vorliegenden Erfindung iSt ein oral
`wirksames analgetisches Mikkel, welohes bei parenteraler Var—6
`abreichung nicht Analgesia, Euphoria Oder kérperliche Ab-
`hangigkeit herVOrruft, wobei das Mittel ungefahr 0,1 mg
`bis ungefahr 10 mg Naloxon pro analgetische orale Dosis
`eines oral wirksamen, starken Analgetikums in Oraler Dosierungs~
`
`einheitsform enthalt.
`
`Einé bevorzugte Ausffihrungsform der'VorliegendenrErfindung istr
`ein.ora1v1rksames; analgetischps Mittel, welchés bei par—
`enteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorié Oder
`kbrperliche Abhangigkeit hervarruft, and ungeféhr 0L1 mg
`bis ungefahr 2,5 mg Naloxon p10 analgetischer oraler Dosis
`eines oral wirksamen, starken Analgetikums in oraler Dosierungs—
`
`form enthalt.,
`
`_ 13 _ 7:7
`
`' ham/1375
`'
`7 369166661,
`
`

`

`M/11461"
`
`”“1
`
`7f
`
`'
`
`'2138593~-
`
`.
`Eine andere'béV0rzugté Ausffihrunggform ist ein oIal wirk-
`sames ,éfiaigéfischés Mittel, welchés bei 'paIenteraler VeI— 1"1I
`abreichung'weder Analgesia hoch Euphorie hervorruft, wobei "n
`
`das Mittel ungefahr 0,1 mg bis ungefahr 2 ,5 mg Naloxon
`p10 analgebische OIale Dosis eines Analgetikums enthalt,
`:lusgewfihlt unter Meperid1n, Oxymorphon, AIphaprod1n, AniléIidin,
`Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Methadon, Metopon, LeVor-
`
`phanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenam—
`promid,
`'Thiambuten,'PefitaZobin; Pholcodein, Codein, OxycodOn,
`Dihydrocodeinon, HydromoIphon, Fentanyl,
`3— transDimethyl—
`amino-4-pheny1-4—trans-carbathoxyqi\'-Cyclohexen, 3-Dimethyl—
`amino-—0- (4—methoxypheny1—carbamoyl)—propiophenon—0Xim,
`
`(— )-B2'-Hydroxy-2, 9— dimethyl—5-phenyl-6, 7-benzom0rphan,
`
`(— )— 2'—Hydroxy—2-(3—methyi— 2-butenyl)- 9-methyl—5—~phenyl-
`
`(—)—a—5,9—Diathyl—21—hydroxy—
`6,7—benzomorphan, Pirinitramid,
`2-methyl—6,7¥benzomorphan, Ethyl—l—(2—dimethylamino-athyl)—
`4,5,6,7—tétrahydro-E—meflIVI—h-oxo—6-phenylindol-2—carboxylafi,
`l-Benzoylmethyl—Z,3—dimethyl—3&(m—hydroxyphenyl)—piperidin,
`NmA11y1—7a—(1—(R)—hydroxy41—methy1buty1)—6,Ia-endo—atheno-
`
`(—)—2'-Hydroxy—2-methyl—6,7—benzo-
`tetrahydronororipavin;
`morphan, Noracylmethadol, Phenoperidin,raudl-Methadol,
`
`B-dl-Methadbl, a—l—Methadol, B—dl—Acetylmethadol, a-l—Acetyl—
`methadol und B-lhAcetylmethadol in Dosierungseinheitsform.l
`
`Eine bevorzugte Ausffihrungsform ist ein Mittel in Dosierungs-
`
`einheitsform, welches 1 mg Naloxon fflr ungeféhr 2 bis unge—
`
`féhr 8 mg Phenazocin enthfilt.
`
`Eine andere bevorzugte Ausffihrungsform ist ein Mittel in
`Dosierungéeinheitsfofm, welches 17mg Naloxon ffir'ungeféhr
`5 bis ungefahr 10 mg Methadon enthélty
`
`_ 14 _
`
`20981£f¥é§§
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`
`
`

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`'muymxi?fi
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`
`2138593“
`
`Eine andere bevorzugte_ Ausfuhrungsform ist ein M1ttel in
`D031erungse1nhe1tsform, welches 5 mg NaloXon fur ungefahr
`25 bis ungefahr 50 mg Methadon enthalt.
`
`Eine andere bevorzugte Ausfuhrungsform 1st einM1ttel in _
`Dos1erungselnhe1tsform, welohes 1 mg Naloxon fur ungefahr
`5O b1s ungefahr 65 mg. Dextropropoxyphen enthalt.
`
`7
`
`E1ne. andere bevorzugte Ausfuhrungsform ist ein M1tte1 1n
`D031erungse1nhe1tsform, welches 1 mg_ Naloxon.fur ungéfahr
`2 b1s ungefahr 8 mg Levorphanol enthalt.
`_’
`
`Eine anderebévorzugte Ausfuhrungsform 1st ein Mittel 1n
`Dos1erungse1nhe1tsform,rwelches 1 mg Na1oXon fur etwa
`10 bis etwa 40 mg Profado1 enthalt.
`
`Eine andere bevorzugte Ausfuhrungsform ist ein Mlttel in ”7-
`-
`D051erungse1nhe1tsform, welches 1 mg Na1oXon fur ungefahr
`5 bis ungefahr 25 mg ( )—B-Z‘—Hydroxy-2 9-d1methy1-5-pheny1- f
`6, 7-benzomorphan enthalt
`'
`
`Eine andere bevorzugte Ausfuhrungsform ist e1n M1tte_1rin
`D031erungse1nhelisform, welches 1 mg NaioXoh fur. ungefahr
`5 bis ungefahr 25 mg (— )-a-5, 9-D1a13hy1—2‘-hydroxy-2-methy1-
`
`6,7—benzomorphan enthalt.
`
`Die vorllegende Erflndung schafft ein Verfahren zur ErzeugungVT
`von Analgesie bei saugetieren, welches dié oraie Verabre1chung”
`
`eines oral wirksamen analget1schen Mittéb umfaBt, das bei
`parenteraler Verabrelchung nlcht Analges1e, Euphorle Oder
`kbrperlioheAbhanglgkelt hervorruft wobei das Mlttel eine a
`oral unwirksame aber parenteral w1rksame D0515 Naloxon ufid
`
`ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler Dosierungs—
`
`form enthat.
`
`'r i.
`
`_ 15 -
`
`209314A1q75
`9‘3“?“
`'s;-,
`
`~11; Q‘s
`
`fibfifiQBKNNAb:
`
`

`

`11/111611
`
`i V“
`
`21385 93;
`
`Eine bevorzugte AUSffihrungsform der vorliegenden Erfindung
`ist das Verfahren, bei Séugetieren Analgesie hervorzurufen,
`welches die orale Verabreichung eines oral wirksamen anal—r_
`getischen Mittels umfaBt, das bei parenteraler Verabreichung
`nicht AnalgeSie, Euphorie Oder kdrperliche Abhangigke1t her-
`vorruft, wobei das Mittél eine oral unwirksame aber parenteral
`'wirksame Dosis Naloxon und eine analgetische Dosis eines
`1
`oral wirkeamen starken Analgetikums 1n oraler_Dosiergngsform_
`enthal‘t.
`'
`
`'Eifie andere bevorzugte Ausffihrungsform ist das Verfahren, bei
`saugetieren Analgesie hervorzurufen, welohes die orale Ver—
`abreichung eines oral wirksamen analgetischen Mittels umfaBt,
`das bei parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie
`V—oder korperliche Abhangigkeit hervorruft, wobei das Mittel
`1'Naloxon und ein oral wirksames starkes Analgetikum in oraler
`Dosierungsform umfaBt und fUr jede analgetiSche Dosis des
`analgetischen Mittels eine ausreichende Menge Naloxon ent-
`halt, um bei parentenfler Verabreiohung der oralen Dosierungs-
`form die analgetische, euphorische und korperlidhe Abhangigkeit
`hervorrufende Wirkung des Mittels unwirksam zu machen.
`'
`
`-
`
`Eine bevorzugtere Ausffihrungsform ist das Verfahren,'beim'
`Menschen Analgesie hervorzurufen, welches die orale Verabreichung
`eines oral wirKSamen analgetischen Mittels umfaBt, das bei
`parenteraler Verabreichung nicht Analgesie, Euphorie oder
`korperliche Abhangigkeit hervorruft, wobei das Mittel Naloxon
`und ein Analgetikum, ausgewahlt unter Meperidin, Oxymorphon,
`Alphaproain, Anileridin, Dextromoramid, Dextropropoxyphen,
`Methadon, Metapon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin,
`Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pentazocin,
`~ Pholcodein, Codein, Oxycodon, Dihydrocodeihon, Hydromorphon,
`Fentanyl,
`3——trans-Dimethylamino-4-phenyl-4-trans—carbéthoxy-
`[kl-cyclohexen, 3--Dimethylamino-O-(4—meth0xyphenylcarbamoyl)8
`
`_ 16 _
`
`20981411575
`
`

`

`1/1161
`
`’
`
`’7
`
`12138593
`
`(— ) —B-—2‘—Hydroxy—2, 9—dimethy1——5-phenyl-
`propiophenon-oxim,
`(- )— 2'-Hydroxy—2—(5—methyl— 2—buteny1)—9-
`6 ,7—ben20morphan,
`methyl——5—pheny1-6,7-benzomorphah, Pirinitramid,
`(- )--a--5, 9- »
`7Diathyl-2i—hydrbxy-2—methyl—6,7—ben20morphah, Athyl—l—
`'
`' (2-dimethy1amino'a'thyl) -'4, 5, 6,74tetrahyd1'q— 5—methyl44-0X04
`7 6-phenylindol—2—carboxylat,
`l—Benzoylmethyl--2, 5—dimethy1—
`5— (m-hydroxyphenyl)-piperidin, N—A11y1-7a-(1-(R)-hydroxy-
`l-methylbuty1)- 6 ,14—endo——athenotetrahydronororipavin,
`(—)-2'-HYdroxy¥2—methyl—6,7-benzomorphan, Noracylméthadol,
`
`'Phenoperidin, a-dl—Methadol, B—dl—Methadol,°a—l—Methadol,
`13-d14Aoety1methado'1; oc— 1—Agety1me'thadol and B-1—Acetyl—
`7
`methadol in oraler DosierUngsform umfaBt und far jede
`, analgetische Dosis des analgetiSchen Mittels eine ausreichende_
`Mange Naloxon enthalt, um bei parenteraler Verabreichung der
`Dosierungsform die ana1getische und euphorische W1rkung des A
`MitteELs aufzuheben.
`'
`
`Eine noéh‘wéitér bevbfzugte Absffihffihgsform ist das Verfiahren;
`beim MenSchen Analgesia hervorzurufen, welches die orale
`_
`Verabreichung einer analgetischeh Dosis eihes o_ral wirksamen
`r a
`analgetischen Mittels umfaBt, das béi parenteraier Verab-
`reichung nicht Ana1ge81e, Euphoria Oder kbrperliche Abhangigkeitir
`hervorruft, wobei das Mittel 1 Gewichtsteil Naloxon pro
`40 his 400 Gew.-Teile Meperidin? 0,4 bis 4 Gew.-Teile
`7 Oxymorphon, 15 his 150 Gew.—Teile Alphaprodin, 12 bis 120 7
`Gew.—Teile Anileridin, 2 bis 20 Gew.-Teile Dextromoramid,
`12 bis 120 Gew.-T11e Dextropropoxyphen, 2, 5 bis 25 Gew.Teile
`Methadon, 0,5 bis 5 Gew.-Teile Metopon, 0,8 bis 8 Gew.—Teile
`Levorphanol, 0,8 bis 8 Gew.-Teile Phenazocin, 60 bis 600
`'
`'Gew.-Teile Etoheptazin, 20 his 200 Gew.-Teile Propiram,
`8 bis 80 Gew.—Teile Profadol, 40 bis 400 Gew.—Teile Phenam-
`' promid,10 his 100 Gewo-Teile Thiambuten, 8 bis 80 Gew.-Tei1e
`Pentazocin, 4 bis 40 Gew.-Teile Pholcodein, 15 bis 150
`;Gew.-Te11e Codein, 2 bis 20 Gew.—Teile Oxycodon,r2, 5 bis ,
`
`'fimst-wwmvn‘rv‘um
`
`4117' -7
`,
`7'27'079814/16‘75'
`
`

`

`”4/1146?
`
`'
`
`'
`
`‘8
`
`2 1 3 85 9:3
`
`25 Gew.—Te11e Dihydrocodeinon, 0,8 bis 8 Gew.—Teile,Hydro—
`morphon, O, 1 bis 1 Gew.-Teile Fentanyl, 15 his 150 Gew.—Teile'
`S-trans-Dimethylamino——4—phenyl—4-trans-carbathoxy—[§'-cyclo-
`hexen, 6 bis 60 Gew.-Teile 5—Dimethylamino--O— (4-meth0Xy—'
`phenyl—carbamoyl)—propiophenon—oxim, 5 bis 50 Gew.—Teile
`(—)—B-2'-HydroXy-2,9-dimethy1—5-phenyl—6,7—benzomorphan,,
`15 bis 130 Ger—Teile (—)—2'—Hydroxy—2—(3-methyl—2—buteny1)—-
`9-methylé5—phenyl—6,7-benzomorphan, 5 bis 56 Gew.-Teile
`Pirinitramid, 5 bis 50 Gew.-Teile (-)-a—5,9—Diathy1—2'-
`hydroxy—Z—methyl-S,7—benzomorphan, 5 bis 50 Gew.-Teile
`Athyl—l-(2—dimethy1aminoathy1)—4,5,6,7—tetrahydro—5—methy1—-
`4-0X056-phenyl-indol—Z-carboxylat, 20 bis 200 Gew.—Teiler
`1-Benzoy1methy1—2, 5—dimethyl—54(m—hydroxyphenyl)-piperidin,
`0,1 bis 1 Gewo-Teil N-Allyl—7a-(1-(R)-hydroxy—1—methylbutyl)

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