1‘
`
`i
`Doc,Ref. FI’lS
`,[ENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`Appl. No. 11/273,575
`(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE
`PATENTWESENS (PCT) v1.--“ - .... . mu. . n. m I'EKNATIONALE ANMELDUNG
`
`(l9) Weltorganisation ffir geistiges Eigentum
`Intemationales Biiro
`
`
`
`IIIIIIIfllllllllIlllllllllllllllllIIIIllllllllllfllllllllllllIllllllllllllllllll
`
`(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
`14. Februar 2002 (14.02.2002)
`
`PCT
`
`(10) Internationale Veréffentlichungsnummer
`W0 02/1 1 709 A2
`
`(51) Internationale Patentklassifikation’:
`
`A61K 31/00
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP01/08999
`
`(22) Intemationales Anmeldedatum:
`3. August 2001 (03.08.2001)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`Deutsch
`
`.
`(26) Verfiffentllchungssprache:
`.
`.
`(30) Angabe" 1‘" “Wm:
`100 38 364.5
`5. August 2000 (05.08.2000) DE
`.
`.
`(71) Anmelder fir alle Bestzmmungsstaaten muAusnahme van
`US): HEXAL AG [DE/DE]; Industnestmsse 25, 83607
`Holzkirchen (DE).
`
`Deutsch
`
`(81) Bestimmungsstaaten (national): AE, AG, AL, AM, AT,
`AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CR, CU,
`CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM,
`HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK,
`LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX,
`M2, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, 86, SI, SK, SL,
`TJ, TM, TR, 'IT,TZ,UA,UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW.
`
`(GI-I,
`(84) Bestimmungsstaaten (regional): ARIPO-Patent
`GM, 1(E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW),
`eurasisches Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, T],
`TM), europaisches Patent (AT, BE, CH, CY, DE, DK,
`ES, FL FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR),
`OAPI-Patent (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW,
`ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`Veréffentlicht:
`
`(72) Erfinder; und
`us): KLOKKERS,
`fur
`(nur
`(75) Erfinder/Anmelder
`Karin [DE/DE]; Hexal AG, Industriestiasse 25, 83607
`Holzkirchen
`(DE).
`FREUDENSPRUNG, Brigitte Zur Erlddrung der Zweibuchslaben—Codes und der anderen
`[DEJDE]; Hexal AG,
`Industriestrasse
`25,
`83607 Abla'irzungen wird auf die Erkldrungen (”Guidance Notes on
`Holzkirchen
`(DE). HAGER, Alexandra
`[DE/DE];
`Codes and Abbreviations '9 am Anfangjeder reguldren Ausgabe
`Hexal AG, Industriestrasse 25, 83607 Holzkirchen (DE).
`der PCT-Gazette verwiesen.
`
`— ohne internationalen Recherchenbericht und emeul zu
`verbflemlicm” "“ch Erha" ‘1“ 39mm
`
`(54) Title: PHARMACEUTICAL, EFFERVESCENT FORMULATION CONTAINING RAMIPRIL
`
`(54) Bezeichnung: PHARMAZEUTISCHE, RAMIPRIL ENTHALTENDE BRAUSEFORMULIERUNG
`
`2 <
`
`9c
`
`(57) Abstract: The invention relates to a stable, orally-dosable pharmaceutical effervescent formulation comprising the ACE-in-
`l\ hibitor ramipril and/or the pharmacologically acceptable salts and/or the pharmacologically acceptable esters thereof as active com-
`ponents, with a weight ratio of acid to carbonate/bicarbonate of 0.6 to 1.3 and a weight ratio of ramipri] to effervescent formulation
`11
`\ of 0.004 to 0.013.
`
`002
`
`(57) Zusammenfassung: Die Erfindung betrifft eine lagerstabile, oral zu verabreichende pharmazeun'sche Brauseformulierung mit
`dem ACE-Hemmer Ramipn'l und/oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und/oder dessen pharmazeutisch unbedenk-
`lichen Estem als aktive Bestandteile mit einem Gewichtsverhiiltnis von Saure zu Carbonat/Bicarbonat von 0,6 bis 1,3 und einem
`Gewichtsverhaltnis von Ramipril zu Brausegemisch von 0,004 bis 0,013.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Pharmazeutische, Ramipril enthaltende Brauseformulierung
`
`Die Erfindung betriffi
`
`eine
`
`lagerstabile, Oral
`
`zu verabreichende phannazeutische
`
`Brauseformulierung mit dem ACE-Hemmer Ramipril und/ oder dessen pharmazeutisch
`
`unbedenklichen Salzen und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Estem als aktive
`
`Bestandteile mit einem Gewichtsverhéiltnis von der oder den Séiure(n) zu Carbonat/
`
`Bicarbonat von 0,6 bis 1,3 und einem Gewichtsverhéiltnis von Ramipril zu Brausegemisch
`
`von 0,004 bis 0,013.
`
`EP 079022 B1 beschreibt Ramipril,
`
`(28,3aS,6aS)—1-[(S)-2-[[(S)-l-(Ethoxycarbonyl)-3-
`
`Phenylpropyl]amino']propanyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrole—2-carbonséim'e, und Ramiprilat
`
`10
`
`als pharmazeutischen Wirkstoff.
`
`Ramipril ist ein potentieller ACE-Hemmer, der zur Behandlung von essentieller Hypertonie,
`
`gering bis méiBig ausgepréigter Herzinsufiizienz und nach akutem Myocardinfarkt verwendet
`
`wird. Auf dem Markt befinden sich ausschlieBlieh oral zu verabreichende Tabletten und
`
`Filmtabletten mit einem Ramiprilgehalt von 1,25 mg, 2,5 mg und 5 mg.
`
`Die Patienten—Compliance spielt heutzutage cine sehr wichtige Rolle. Der Nachteil der
`gangigen oralen Daireichungsformen besteht darin, daB ein GroBteil der Patienten unfahig ist,
`
`diese zu schlucken bzw. cine groBe Abneigung gegen diese Art der Darreichungsform besteht.
`
`Schiiumende bzw. brausende Prfiparate sind ein nfitzlicher und bevorzugter Priparatetyp fiir
`
`die orale Verabreichung. Bevor das Arzneimittel von dem Patienten geschluclct wird, wird ein
`
`Brausepréiparat in beispielsweise einem wéiBrigen Medium, wie Trinkwasser, geliist und/ oder
`
`dispergiert. Die Lésung und/ oder Dispersipn erfolgt sehr schnell, wobei das Brausen eine
`
`angenehme Préisentation des Arzneimittels erm6g1icht, insbesondere bei Patienten, die es
`
`nicht vorziehen, Tabletten einzunehmen oder die Schwierigkeiten haben sie zu schlucken.
`
`15
`
`20
`
`25
`
`

`

`W0 02/1 1709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Bei der Herstellung einer fiblichen Brauseformulierung gem’ciB dem Stand der Technik (,,Die
`Talilette“, Dr. W. A. Ritschel, Editio Cantor KG/ Aulendorf) mit Ramipril als Wirkstoff1Ieten
`
`Probleme bezfiglich der Lagerstabflitfit auf. Der Wirkstoff unterliegt einer erheblichen
`
`Zersetzung. Die Gehalte an Rhmipril-Dikefopiperazin und/ oder Ramiprildisfil'rre, typische
`
`Zersetzungsprodukte von Ramipri], fiberstiegen schon nach kurzer Lagerzeit die in den
`
`Monographien angegebenen Maximalgehalte um ein vielfaches.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Dieses Stabilitéitsproblem der ACE-Hemmer wird schon in EP 317 878 B1 beschrieben. Als
`
`eine wesentliche Zerseizungsursache gilt der mit dem Herstellungsverfahren verbundene
`
`StreB, vor allem dann, wenn der ACE-Hemmer im Gemisch mit Hilfsstoffen vorliegt. Der
`
`mechanische StreB erfolgt bei der Herstellung dutch den bei der Tablettierung fiblichen
`
`PreBdruck. Ein weiterer Faktor ist die bei der Lagerung auflretende Lufcfeuchtigkeit oder
`
`gegebenenfalls auch eine erhéhte Temperatur. AuBerdem wird die Art der verwendeten
`
`Tablettierhilfsstofie als wesentlich fiir die Stabilitéit der ACE-Hemmer bezeichnet. Als
`
`Lfisung des Problems beschreibt das Patent die Mfiglichkeit die Wirkstoffpartikel mit einer
`
`Polymerschutzhiille zu fiberziehen und/ oder einen Puffer in das System als Hflfsstofi
`
`zuzugeben, so daB sich in Gegenwart von Feuchtigkeit ein Mikro-pH-Wert von schwach
`sauer bis schwach alkalisch einstellt. Die Polymerschutzhfille erhéilt man dutch Besprfihen der
`
`Wirkstofl‘bartikel mit der Polymerlésung, was einen zuséitzlichen Verfahrensschritt darstellt.
`
`Die 'Aufgabe der Erfindung ist es nun, eine lagerstabile, schnell in Wasser zu lfisende
`
`pharmazeufische Brauseformulierung zur Anwendun'g von Ramipril und/ oder dessen
`
`pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen
`
`Estern fiir alle betrofi‘enen Personen bereitzustellen, um somit schneller den therapeutisch
`
`wirksamen Blutplasmaspiegel zu erreichen und die Patienten-Compliance dutch leichtere
`
`Einnahme zu verbessern. Die Herstellung sollte einfach und mit den fiblichen Hilfsstofi‘en
`
`ohne zuséitzlichen Verfahrensschritte erfolgen.
`
`Es wurde
`
`nun
`
`fiberraschend
`
`gefunden,
`
`daB eine
`
`lagerstabile
`
`pharmazeutische
`
`Brauseformulierung enthaltend Ramipril und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen
`Salze und/ oder dessen pharmazeutiscii unbedenklichen Ester als aktiven Bestandteil erhalten
`
`werden kann,
`
`indem das Gewichtsverhéiltnis von der oder den Sfiure(n) zu Carbonat/
`
`Bicarbonat 0,6 bis 1,3,
`
`insbesondere
`
`0,7 bis 1,1 benfigt. Besonders bevorzugt ist das
`
`Gewichtsverhfiltnis von Sfiure zu Carbonat/Bicarbonat von 0,7 bis 0,9. Das Verhéiltnis von
`
`2
`
`

`

`W0 02/11 709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Ramipril bzw. entsprechende Mengen pharmazeutisch unbedenkliche Salze und/oder Ester zu
`
`Brausegemisch sollte zwischen 0,004 bis 0,013, insbesondere 0,006 bis 0,01 betragen. Unter
`
`Brausegemisch wird hier die Menge an Sdure(n) plus Carbonat/Bicarbonat verstanden Die
`m6glichen Darreichung‘sformen enthalten die fiir pharmazeufische Brauseformulienmgen
`
`fiblichen Hilfsstofie. Es werden keine Polymerschutzhfillen oder Puffer benotigt, um die
`
`Stabilitéit zu gewéihrleisten. Die Herstellung der Brauseformulienmg kann somit nach
`
`fiblichen Verfahren erfolgen.
`
`In der erfindungsgemfiBen Brauseformulierung kann als Brausegemisch das Carbonat und das
`
`Bicarbonat der Alkali- und/ oder der Erdalkalimetalle, z.B. Natriumcarbonat bzw.
`
`Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat bzw. Calciumbicarbonat und/ oder Magnesiumcarbonat
`
`bzw. Magnesiumbicarbonat als Kohlendioxidquelle, in Verbindung mit mindestens einer
`
`Same, z.B. Citronenséiure, Mononatriumcitrat, Ascorbinséiure, Gluconséiure, Milchséiure,
`
`Apfelsfiure und Weinséiure, verwendet werden.
`
`Das erfindungsgemfiBe Brausegemisch besteht aus 20-40 Gew.%, insbesondere 25-35 Gew.%
`
`mindestens einer physiologisch vertréiglichen Séiure und 25-40 Gew.%, insbesondere 30-35
`
`Gew.% mindestens
`
`eines physiologisch vertrfiglichen Carbonats und 1-5 .Gew.%,
`
`insbesondere 2-3 Gew.% mindestens eines physiologisch vertréglichen Bicarbonais bezogen
`
`auf das Gesamtformulierungsgewicht.
`
`In der bevoxzugten erfindungsgemfiBen Brauseformulierung wird Citronenséiure mit einer
`
`Kombination von Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat als Brausegemisch verwendet.
`
`Das Gewichtsverhfiltnis des Brausegemisches von der oder den Séiure(n) zu Carbonat/
`
`Bicarbonat kann dabei 0,6 bis 1,3, insbesondere 0,7 bis 1,1 betragen. Bevorzugt liegt das
`
`Verhéilmis bei 0,7 bis 0,9, wobei das Verhfiltnis von Ramipril bzw. den entsprechenden
`
`Mengen dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und/oder Estem zu Brausegemisch
`
`zwischen 0,004 bis 0,013, insbesondere 0,006 bis 0,01 betrfigt.
`
`Die erfindungsgemfiBe Brauseformulierung kann Ramipn'l und/ oder dessen pharmazeutisch
`
`unbedenkliche Salze und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Ester als aktive
`Bestandieile enthalten. Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze von Ramipril werden
`
`Sfimeadditionssalze verstanden. Diese erhfilt man durch die Reaktion des fieien Ramiprils mit
`
`pharmazeutisch unbedenklichen Séiuren. PharmazeutiSCh unbedenkliche Séiuren $in
`
`3
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`W0 02/l 1709
`
`PCT/EP01/08999
`
`anorganische Siiuren (z.B. Salzséiure, Bromwasserstoffséiure, Schwefelséiure, Salpetersfiure,
`
`Phosphorséiure) oder organische Sfiuren (z.B. Essig—, Propion—, Hydroxyessig—, Milch-,
`
`Brenztrauben-, Oxa1-, Malein~, Malon-, Bemstein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Citronen—,
`Methansulfon—, Ethensuifon-, Benzolsulfon—, p—Tolfiolsulfong Cyclohexansulfamin—, Salicyl-,
`
`p-Aminosalicyl— und Pamoasfiure)._ Ebenso als Séiureadditionssalze werden Solvate mit dem
`
`Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z.B. Hydrate, Alkoholaxe und dergleichen. Als
`
`weitere m6g1iche Salze von Ramipril kommen vor allem Alkalisalze, wie z.B. das Kalium—,
`
`Nam'um- und Lithiumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Calcium- und Magnesiumsalz,
`
`sowie Zinksalze und Ammoniumsalze in Frage.
`
`Die erfindungsgemfiBe Brauseformulierung kann pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge
`
`an Ramipril von 1-15 mg, insbesondere von 1-10 mg enthalten.
`Die bevorzugten erfindungsgemfifie [Brauseformulierungen enthalten 1,25; 2,5; 5 oder 10 mg
`
`Ramipril pro Dosierungseinheit.
`
`Die erfindungsgeméifie Brauseformulierung kann pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge .
`
`an pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen
`
`Estem von Ramipril enthalten, die einem Gehalt von Ramipril von 1-15 mg, insbesondere von
`
`1-10 mg, bevorzugt von 1,25 mg; 2,5 mg; 5 mg und 10 mg entspricht.
`
`Ein akzeptabler Geschmack der resultierenden L6sung des Wirkstofi‘es karm dutch Zusatz
`
`geeigneter Geschmackskorrigenten, wie Aromastoffen, Zucker,
`
`Saccharose
`
`bzw.
`
`Zuckeraustaustauschstofi‘en erreicht werden. Zucker oder Zuckeraustauschstofi'e kénnen in
`
`einer Menge von bis zu etwa SO Gew.% vorliegen. Zur Herstellung der erfindungsgemfiBen
`
`Brauseformulierung geeignete Geschmackskorn'genten sind kfinstliche oder natfirliche
`
`SfiBstoffe (0,5 bis 5 Gew.%), vorzugsweise Saccharin-Natfium, Natrium-Cyclamat, Sorbit,
`
`Aspartam, Acesulfam, Acesulfam—Kalium oder Mannit, oder kfinstliche oder natfirliche
`
`Aromastoffe, vorzugsweise Zitronen-, Orange, Grapefruit, Kirsch, Banane-, Pfefferminze-,
`
`Karamel-, Vanille-, Waldfrucht- und Himbeeraroma. Die Aromen werden vorzugsweise in
`
`einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.% verwendet.
`
`Weiterhin werden nach dem Stand der Technik bekannte, pharmazeutische, wasserlésliche
`
`Hilfsstofl‘e zur Herstellung der erfindungsgeméifien Brauseformulierung, z.B. Ffill- und
`
`4
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`

`

`W0 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Bindemittel
`
`[Mannit, Lactose
`
`(Tablettose, Ludipress), Dextrose
`
`(Emdex)]
`
`sowie
`
`Schmiermittel (Polyethylenglykole, Compritol, L-Leucin, Magnesiumstearat, Stearinséiure)
`
`eingesetzt. Als weitere m6g1iche Tablettenhflfsstoffe kfinnen gegebenenfalls ein oder mehxere
`Polysaccharide zugegeben werden. Bevorzugte Polysaccharide sind Cfclodextrine. M6gfiche
`Vertreter stellen a—, 13-, y— Cycledextrin und/ oder deren phaImazeutisch unbedenklichen
`
`Derivate, insbcsondere B-Cyclodextn'n, dar.
`
`Die erfindungsgemfiBe Brausefonnulierung kann in Form von Tabletten oder Pulver oder
`
`Granulat, welches
`
`in Sachets
`
`abgefiillt werden kann, vorliegen. Die bevorzugte
`
`10
`
`Brauseformulierung liegt in Form von Tabletten vor.
`
`Das Brausetablettengewicht kann'1-4 Gramm betragen, wobei ein Gewicht von l,5-2,5
`
`Gramm bevorzugt wird. Der Brausetablettendurchmesser kann 16-25 mm betragen.
`
`Nach Auflfisung der Brauseformulierung erhéilt man fiber einen gewissen Zeitraum cine
`
`15
`
`stabile Lfisung.
`
`Die_ Erfindung wird durch nachstehende Beispiele nfiher erlfiutert ohne aber den
`
`Erfindungsumfang damit einzuschrfinken.
`
`20
`
`Beisniel 1:
`
`Ramipril
`
`25
`
`Citronens'alure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatriumcitrat
`
`Lactose
`
`30
`
`Saccharin-Nahium
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`ArOma (Zitone)
`
`10 mg/ Tabl.
`
`550 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 my Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 1915 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser md 1915 mg verpreBt.
`Nach dem Auflésen resultiert cine klare' Lésung. Das Gewichtsverhéilmis von Citronenséiure
`
`zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,85.
`
`Beisgiel 2:
`
`Ramipril
`
`Citronensé‘mre
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`.
`
`Tfinatfiumcitrat
`
`Lactose
`
`Saccharin-Nairium
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Himbeere)
`
`10 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/I'abl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betriigt 1965 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 1965 mg verpreBt.
`
`Nach dem Aufléisen resultiert cine klare Lfisung. Das Gewichtsverhé‘ltnis von Citronenséiure
`
`zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,92.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`Beisgiel 3:
`
`Ramipril
`
`Citronensfiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Nau'iumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatrimncitrat
`
`Lactose
`
`Saccharin-Nauium
`
`'
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Banane)
`
`PCT/EP01/08999
`
`10 mg/ Tabl.
`
`650 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`‘ Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 2015 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 warden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 2015 mg verpreBt.
`
`Das Gewichtsverhfiltnis von Citronenséiure zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 1,0.
`
`Beispiel 4:
`
`Ramipril
`
`Citronenséiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatriumcitrat
`
`Lactose
`
`Saccharin-Natrium
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Karamel)
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betriigt 207'5 mg.
`
`10 mg/ Tabl.
`
`700 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt Das Gemisch Wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 2065 mg verpreBt.
`
`Nach dem Auflésen resultiert cine klare Lfisung. Das Gewichtsverhéltnis von Citonenséiure
`
`zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 1,08.
`
`5
`
`'
`
`Beispiel 5:
`
`10
`
`Ramipril
`
`Citronenséiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonai)
`Trinatriumcitrat
`.
`
`'
`
`15
`
`Lactose
`
`Saccharin-Natrium
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Waldbeere)
`
`10 mg/ Tabl.
`
`550 mg/ Tabl.
`
`650 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 my Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`20
`
`25
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 1965 mg.
`
`Ramjpril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit 16 mm Durchmesser und 1965 mg verpreBt.
`
`Das Gcwichtsverhfiltnis von Citronenséure zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,79.
`
`Beisniel 6:
`
`30
`
`Ramjpril
`
`Citronenséiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatn'umcitrat
`
`10 mg/ Tabl.
`
`550 mg/ Tabl.
`
`700 my Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Lactose
`
`Saccharin—Natrium
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Zitrone)
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 2015 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 2015 mg verpreBt.
`
`Das Gewichtsverhéfltnis von Citronenséiure zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,73.
`
`Beisgiel 7:
`
`Ramipril
`
`Citronenséiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatriumcitrat
`
`‘
`
`Lactose
`
`Saccharin—Natdum
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Erdbeere)
`
`10 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`650 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 2015 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 2015 mg verpreBt.
`
`Das Gewichtsverhfiltnis von Citronenséiure zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,86.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Beispiel 8:
`
`Ramipril
`
`.
`
`Citronenséiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatriumcitrat
`
`Lactose
`
`Saccharin-Natrium
`
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Zitrone)
`
`,
`
`10 mg/ Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`700 mg/ Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`400 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`,50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 2065 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 warden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 2065 mg verpreBt.
`
`Das Gewichtsverhéiltnis von Citronenséiure zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,8.
`
`Beispiel 9:
`
`Ramipril
`
`B-Cyclodextrin
`
`Citronenséiure
`
`Natu'umcarbonat
`
`Nain'umhydogencarbonat (Bicarbonat)
`
`Trinatriumcitrat
`
`Saccharin—Nah'ium
`Natrium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Zitone)
`
`I
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betréigt 2065 mg.
`10
`
`'
`
`10 mg/ Tabl.
`
`400 mg /Tabl.
`
`600 mg/ Tabl.
`
`700 mg/ Tabl.
`
`50 mg] Tabl.
`
`30 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`50 mg/ Tabl.
`
`170 mg/Tabl.
`
`50 mg/ Tabl.
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit 20 mm Durchmesser und 2065 mg verpreBt.
`
`Nach dem Aufl6sen resulfiert cine klare Lésung. Das Gewichtsverhfiltnis von Citronenséiure
`
`zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,8.
`
`Beispiel 10:
`
`Ramipril
`
`'
`
`B-Cyclodextrin
`
`Citronenséiure
`
`Natriumcarbonat
`
`Natriumhydogencaxbonat (Bicarbonat)
`
`Trinauiumcitrat
`
`SacchaIin-Nau'ium
`
`Nau'ium-Cyclamat
`
`PEG 6000
`
`Aroma (Zia-one)
`
`‘
`
`5 mg] Tabl.
`
`200 mg ITabl.
`
`300 mg/ Tabl.
`
`350 mg/ Tabl.
`
`25 mg/ Tabl.
`
`15 mg/ Tabl.
`
`5 mg/ Tabl.
`
`25 mg/ Tabl.
`
`85 mg/Tabl.
`
`25 mg/ Tabl.
`
`Das Gesamtgewicht einer Tablette betffigt 1035 mg.
`
`Ramipril und PEG 6000 werden gemahlen und gesiebt, die restlichen Bestandteile werden
`
`zugemischt. Das Gemisch wird zu Tablétten mit 18 mm Durchmesser und 1035 mg verpreBt.
`
`Nach dem Aufltisen resultiert cine klare Lésung. Das Gewichtsverhfiltnis von Citronenséiure
`
`zu Carbonat/Bicarbonat entspricht ca. 0,8.
`
`11
`
`

`

`WO 02/11709
`
`.
`
`PCT/EP01/08999
`
`Patentansgriiche
`
`. Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulienmg, gekennzeichnet durch Ramipril und/
`
`oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salze und/ oder dessen pharmazeutisch
`
`unbedenklichen Ester als aktive Bestandteile mit einem Gewichtsverhfiltnis von der oder
`
`den Séiure(n) zu Carbonat/ Bicarbonat von 0,6 bis 1,3 und einem Gewichtsverhfiltnis von
`
`Ramipril und/oder entsprechende Mengen dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze
`
`und/oder Ester zu Brausegemisch von 0,004 bis 0,013.
`
`. Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dutch
`
`Ramipril und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenldichen Salze und/ oder dessen
`
`pharmazeutisch
`
`unbedenklichen
`
`Ester
`
`als
`
`aktive
`
`Bestandteile mit
`
`einem
`
`Gewichtsverhéiltnis von der oder den Séiure(n) zu Carbonat/ Bicarbonat von 0,7 bis 1,1,
`
`bevorzugt von 0,7 bis 0,9.
`
`. Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet
`
`durch ein Gewichtsverhfiltnis von Ramipril und/ oder entsprechende Mengen dessen
`
`pharmazeutisch unbedenkliche Salze und/ oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche
`
`Ester zu Brausegemisch von 0,006 bis 0,01
`
`. Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach Anspruch 1, 2 oder 3,
`
`gekennzeichnet durch ein Brausegemisch aus 20-40 Gew.%, insbesondere 25-35 Gew.%
`
`mindestens einer physiologisch vertréiglichen Siure und 25-40 Gew.%, insbesondere 30—35
`
`Gew.% mindestens eines physiologisch .vertréiglichen Carbonats und 1-5 Gew.%,
`
`insbesondere 2-3 Gew.% mindestens eines physiologisch veru'éiglichen Bicarbonats
`
`bezogen auf das Gesamtformulierungsgewicht.
`
`. Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach einem der vorangegangenen
`
`Anspriiche gekennzeichnet durch Citronenséiure in Kombination mit Natriumcarbonat und
`
`Natriumbicarbonat als Brausegemisch.
`
`12
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`

`

`WO 02/11709
`
`PCT/EP01/08999
`
`. Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach einem der vorangegangencn
`
`Ansprfiche, gekennzeichnet dutch einen Gehalt von Ramipril von 1-15 mg, insbesondere
`
`1-10 mg, bevorzugt 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg pro Dosierungseinheit.
`.Légerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach einem der vorangegangenen
`
`Ansprfiche, gekennzeichnet durch einen Gchalt an pharmazeutisch unbedenkljchen Salzen
`
`und / oder Estem von Ramipril, der einem Gehalt von 1-15 mg Ramipril, insbesondere 1-
`
`10 mg Ramipril, bevorzugt 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Ramipril pro
`
`Dosierungseinheit entspricht.
`
`.Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulienmg nach einem der vorangegangenen
`
`10
`
`Ansprfiche, gekennzeichnet durch einen fakultativen Gehalt an SfiBstofi(en) und/oder
`
`Aromastoff(en).
`
`. Lagerstabile phaImazeutische Brauseformulierung nach einem der vorangegangenen
`
`Anspriiche, gekennzeichnet durch einen fakultativen Gehalt an Polysacchariden,
`
`insbesondere Cyclodextrin.
`
`15
`
`10. Lagerstabile pharmazeutische 'Brauseformulierung nach einem der vorangegangenen
`
`Ansprfiche in Form von Tabletten, Pulver oder Granulat, welches in Sachets abgefilllt
`
`werden kann, insbesondere in Form von Tabletten.
`
`11.Lagerstabile pharmazeutische Brauseformulierung nach Anspruch 1-10, gekennzeichnet
`
`dadurch, daB die Brauseformulierung als Lfisung stabil ist.
`
`13
`
`