`
`Doc Ref. FPll
`App]. No. 11/273,575
`
`Europaisches Patentamt
`
`European Patent Office
`
`Office européen des brevets
`
`0
`
`illlillllfllllWIIWIIHIIIHIfllllflllllilllflliliiililllllllllfllllll!
`® Veroffentlichungsnummer: 0 215 357 B1
`
`®
`
`EUROPAISCHE PATENTSCHRIFI'
`
`Verofientlichungstag der Patentschrift: 06.05.92 @ Int. CI.5: A61K 31/40, A61 K 31/635,
`//(A61K31/635,31 :40)
`
`® Anmeldenummer: 861119733
`
`@ Anmeldetag: 29.08.86
`
`@ Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Bluthochdrucks.
`
`® Patentinhaber: HOECHST AKTIENGESELL—
`SCHAFr
`Postfach 80 03 20
`
`W-6230 Frankfurt am Main 80(DE)
`
`® Erfinder: Becker, Reinhard, Dr.
`Adelheidstrasse 101
`
`W-6200 Wiesbaden(DE)
`Erfinder: Geiger, Rolf, Prof.Dr.
`Heinrich-Bleicher-Strasse 33
`
`w-sooo Frankfurt am Main 50(DE)
`Erfinder: Henning, Rainer, Dr.
`Rotenhofstrasse 31
`
`W-6234 Hattersheim am Main(DE)
`Erfinder: Teetz, Volker, Dr.
`An der Tann 20
`
`.
`
`w-6238 Hofheim am Taunus(DE)
`Eriinder: Urbach, Hansjorg, Dr.
`Le Lavandoustrasse 41
`
`w-6242 Kronberngaunus(DE)
`
`@ Prioritfit: 09.09.85 DE 3532036
`
`Veroffentlichungstag der Anmeldung:
`25.03.87 Patentblatt 87/13
`
`Bekanntmachung des Hinweises auf die
`Patenterteilung:
`06.05.92 Patentbiatt 92/19
`
`Benannte Vertragsstaaten:
`AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE
`
`Entgegenhaitungen:
`US-A- 4 217 347
`
`CHEMICAL ABSTRACTS, Band 101, 1984, Sei-
`te 35, Zusammenfassung Nr. 163417j, Colum-
`bus, Ohio, US; P.H. VLASSES et al.:
`"Comparative antihypertensive effects of
`enalapril maleate and hydrochlorothiazide,
`alone and in combination", & J. CLIN. PHAR-
`MACOL 1983, 23(5-6), 227-33
`
`PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, Band 6, Nr.
`24 (C-91)[902], 12. Februar 1982; 8L JP-A-56
`145 220 (DAINIPPON SEIYAKU K.K.)
`11-11-1981
`
`
`
`innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises aui die Erteilung des
`Anmerkung:
`europaischen Patents kann iedermann beim Europaischen Patentamt gegen das erteilte europaische Patent
`Einspruch einlegen. Der Einspruch ist schrifliich einzureichen und zu begriinden. Er gilt erst als eingeiegt. wenn
`die Einspruchsgebijhr entrichtet worden ist (Art. 99(1) Europaisches Patentiibereinkommen).
`
`Rank Xerox (UK) Business Services
`(3.08/2.18I2.D)
`
`EP0215357B1
`
`

`

`EP 0 215 357 81
`
`Beschrelbung
`
`BekanntermaBen kann mit Hemmstoffen des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-lnhibitoren), wie
`Captopril oder Enalapril, der Bluthochdruck bei essentiellen Hypertonikern gesenkt werden (Therapiewoche
`29 [1979] 7746; Lancet 2 [1981] 543-546). Ein bestimmter Prozentsatz essentieller Hypertoniker spricht
`Edoch auf solche Stoffe rficht an (Drug Devel. Eval. 4 [1980] 82-91).
`Es ist bekannt. daB die antihypertensive erkun-g von Enalapril oder Captopril durch Zusatz diuretisch
`wirksamer Mengen eines Diuretikums von Thiazid-Typ oder analogen Verbindungen verstfirkt wird (Brunner
`et al., Clin. Exp. Hypertension 2 [1980] 639-657; McGregor et al., Br. Med. J. 284 [1982] 693-696). Als
`Grund ffir diesen Effekt wird all§emein angenommen. daB das Diuretikum fiber efin Salz- und Volumen-
`verlust das Renin-Angiotensin-System stimuliert (P. J. S. Chin et al., J. Pharm. Pharmacol. 37 [1985] 105).
`In Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) [1984] 1417-1425 wird Uber Untersuchungen zurErdiovaskuléren
`Vtfirkung von 2-[N-[(S)-1Gamay-(WWlpropyl}-L-alany|]-(1S, 3S, SS)-2-azabicyclo[3.3.0loctan-3-carbon-
`séure ("Ramiprilat") berichtet. Dabei wurden Tiere zum Zwecke der Natriumverarmung mehrere Tage mit
`Furosemid oder Piretanid vorbehandelt.
`
`Vtfir haben nun Uberraschenderweise gefunden. daB ACE—lnhibitoren in Kombination mit Schleifendiureti-
`ka in niederer Dosierung blutdrucksenkend wirksam sind.
`Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor oder dessen physiologisch vertrégliches Salz und
`b) ein Schleifendiuretikum oder dessen physiologisch vertréigliches Salz.
`Zu den Schleifendiuretika im Sinne der vorliegenden Erfindung gehéren Furosemid, und Piretanid. Wie
`aus dem Namen hervorgeht, liegt der Haptangriffspunkt dieser kurz, aber intensiv wirksamen Diuretika an
`der Henleschen Schleife (vgl. Mutschler. Arzneimittelwirkungen, 4. Auflage. Stuttgart 1981, Seiten 486 und
`487). Als soiche kommt insbesondere die Verbindung der Formel I in Betracht,
`
`10
`
`15
`
`2O
`
`25
`
`H NO 5
`
`coon
`
`35
`
`in welcher
`
`Chlor,
`R‘
`Wasserstoff, und
`R2
`2-Furylmethylamino bedeuten.
`R3
`Geeignet ist ferner Piretanid (s. Formel II).
`
`:N:
`
`H N025
`2
`
`C00“
`
`(I)
`
`(II)
`
`45
`
`55
`
`Geeignete ACE-Inhibitoren sind beispielsweise beschrieben in US-Patent 4 129 571, US-Patent 4 154
`960, US-Patent 4 374 829, EP-A-79522. EP-A-79022, EP-A-49658, EP-A-51301, US-Patent 4 454 292, US-
`Patent 4 374 847, EP-A-72352, US-Patent 4 350 704, EP-A-50800, EP-A-46953, US-Patent andere. Oral
`wirksame ACE-Inhibitoren sind beispielsweise in Brunner et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 7 (Suppl.
`I)
`[1985] 32-311 beschrieben.
`‘
`
`

`

`EP 0 215357 B1
`
`Geeignet sind die aushder EP-A-79022 bekannten ACE-Inhibitoren der Formel III
`
` CODE
`H
`\C' - $23- NH-
`O//C
`
`(S)
`
`5
`
`10
`
`(s)
`
`H - CH2 - “120
`COOR
`
`(III)
`
`in welcher
`
`15
`
`R Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl
`bedeutet,
`
`insbesondere die Verbindung der Formel III. worin R= Ethyl bedeutet (Ramipril).
`Weiterhin geeignet sind die aus der EP-A-84164 bekannten ACE-Inhibitoren der Formel IV
`
`H
`
`cooa
`
`(S)
`\c (S)
`-H-NH-CH-CH-CH-O (IV)
`0/
`LB
`
`2
`
`2
`
`20
`
`25
`
`in welcher
`
`R4 Wasserstoff, (C1-C4)-AIkyI oder Benzyl bedeutet, insbesondere die Verbindung der Formel IV,
`worin R4 = Ethyl bedeutet.
`
`35
`
`Bevorzugte erfindungsgeméBe Zubereitungen sind somit solche, die eine Verbindung der Formel IV mit
`R‘=Ethyl zusammen mit Piretanid oder Furosemid enthalten,
`insbesondere aber solche. die Ramipril
`zusammen mit Piretanid und die Ramipril zusammen mit Furosemid enthalten.
`Die Kombination von ACE-Inhibitoren und Schleifendiuretika wirkt stark und anhaltend qutdrucksenkend
`
`und kann daher zur Behandlung von Bluthochdruck verschiedener Genese eingesetzt werden. Von beson—
`derem Interesse ist die Tatsache, daB die \Mrkungen der beiden Komponenten sich nicht additiv verhalten;
`es wird vielmehr ein synergistischer Effekt beobachtet. An der spontan hypertonen Ratte Ifihren in der
`Kombination bereits Dosen eines ACE-Inhibitors wie Ramipril zu einer Blutdrucksenkung, die allein ohne
`Vlfirkung sind. wenn man sie mit Dosen eines Schleifendiurelikums wie Piretanid kombiniert, die alleine
`keine diuretische Vlfirkung haben (subdiuretische Dosen). Dies zeigt. daB Schleifendiuretika, insbesondere
`Verbindungen der 0. g. Formel
`I, das Renin-Angiotensin-System zu stimulieren vermfigen, ohne eine
`diuretische und saluretische \Mrkung zu zeigen. Ein solcher Effekt wird mit Verbindungen vom Typ des
`Hydrochlorothiazids nicht erreicht.
`Aus den genannten GrUnden ist die erfindungsgem’éBe Zubereitung den Einzelkomponenten in der
`Behandlung des Bluthochdrucks fiberlegen, da sie es erlaubt, geringere Dosierungen der Komponenten
`zuzufllhren, und damil eventuelle toxikologische Probleme zu verringern.
`Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung, das dadurch
`gekennzeichnet lst, daB man
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor der Formel (III) oder (IV) oder dessen physiologisch
`vertrfigliches Salz und
`b) ein Schleifendiuretikum der Formel (II) oder (II') oder dessen physiologisch vertréigliches Salz
`zusammen mit physiologisch annehmbaren Trégern und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder Zusatzstoffen
`in eine geeignete Darreichungstorm bringt.
`Die Erfindung betrifft weiterhin ganz allgemein Erzeugnisse. enthaltend
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitqr der Formel (III) oder (IV) oder dessen physiologisch
`vertrégliches Salz und
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`b) ein Schleifendiuretikum der Fennel (ll) oder (ll') oder dessen physiologisch vertrégliches Salz in einer
`subdiuretischen Dosis.
`
`als Kombinationspréiparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der
`Behandlung des Bluthochdrucks.
`Das Gewichts-Verhéltnis ACE-Inhibitor: Schleifendiuretikum in den genannten Zubereitungen und Er-
`zeugnissen bewegt sich, je nach Aktivitét der Wirkstolfe. vorzugsweise zwischen 10 : 1 und 1
`: 500. Fiir
`Ramipril (=A) + Piretanid (=8) 2.8. bewegt sich A : B vorzugsweise zwischen 4 :
`1 und 1
`: 10,
`insbesondere zwischen 2 :
`1 und 1
`: 3. Demgegeniiber ist bei Ramipril (=A) + Furosemid (=C) das
`Verhéltnis A : C bevorzugt 1 : 1 bis 1
`: 200, insbesondere 1
`: 4 bis 1
`: 40.
`Die Schleifendiuretika der Formeln (ll) und (ll') bilden auf Grund ihres pKa-Werles (pKa von Furosemid:
`3,8) Salze mit ACE-lnhibitoren der Formeln (Ill) und (IV), wobei die Verbindung der Formel (ll) und (W) in ihr
`Kation fibergehl unter Prolonierung der NH-Funktion in die Verbindung der Formel (Ill) und (IV). Falls die
`Verbindung der Formel
`(Ill) oder (IV)
`(R = H) als Zwitlerion vorliegt, wird eine Carboxylat-Funktion
`protoniert.
`Die Erfindung betrifft daher auch ein Salz eines Schleifendiuretikums der Formel (ll) oder (Il') mit einem
`ACE-Inhibitor sowie pharmazeutische Zubereitungen und Erzeugnisse, die ein solches Salz enthalten. Falls
`eriorderlich k6nnen die genannten Zubereitungen und Erzeugnisse zuséitzlich ein Schleifendiuretikum der
`Formel (ll) oder (W) in freier Form oder dessen physiologisch vertrégliches Salz oder einen ACE-Inhibitor in
`freier Form oder dessen physiologisch vertrégliches Salz enthalten.
`Bevorzugt sind Salze von Verbindungen der Formel (ll) oder (ll') mit Verbindungen der Formel Ill oder
`lV. insbesondere solche von Piretanid oder Furosemid mit Ramipril oder einer Verbindung der Formel IV
`mit R4 = Ethyl.
`Man stellt die Salze her, indem man stéchiometrische Mengen der Reaktionspartner in einem geeigne-
`ten Ldsungsmittel auflést und durch Einengen, Abkiihlen oder Zugabe eines weiteren Ldsungsmittels.
`in
`dem die Salze weniger lfislich sind, diese in fester Form abscheidet. Die Salze k6nnen in der oben
`beschriebenen Weise zu Zubereitungen oder Erzeugnissen verarbeitet werden.
`Die Dosen des ACE-Inhibitors und des Schleifendiuretikums in den erfindungsgem'éBen Zubereitungen
`bzw. Erzeugnissen werden vorzugsweise jeweils so gewéihlt. dafl der ACE-Inhibitor und/oder das Schleifen-
`diuretikum for sich allein noch keine oder keine volle \Mrkung zeigen wUrde(n). So genUgt bei den
`Schleifendiuretika schon eine Dosis. die weit unterhalb des EDso-Werls. etwa bei seiner diuretischen
`Schwellendosis Iiegt. ACE-lnhibitoren als Komponenten k6nnen bereits in Dosen eingesetzt werden, die
`etwa bei der minimalen, fiir eine Plasma-ACE-Hemmung ausreichenden Dosis liegen (Bestimmung siehe:
`
`Metzger et al.. Arzneim.-Forsch/Drug Res. 34 (II), 1402, 1403); sie k6nnen damit unterhalb solcher liegen,
`die fiir eine akut blutdrucksenkende \Mrkung bei Anwendung eines ACE-Hemmers allein erforderlich sind.
`Bei der erfindungsgemfiBen Anwendung bei Sfiugern, vorzugsweise beim Menschen. bewegen sich
`beispielsweise die Dosen eines ACE-Inhibitors der 0. g. Formel
`lll bzw.
`IV im Bereich von 0,05 bis 2
`mg/kg/Tag und die eines Schleifendiuretikums im Bereich von 0,2 bis 25 mg/kg/Tag.
`Die erfindungsgeméBen Zubereitungen bzw. Erzeugnisse k6nnen parenteral oder oral verabreicht
`werden. Bevorzugt ist die orale Applikationsform.
`Die pharmakologisch verwendbaren Kombinationen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze k6nnen
`zur Herslellung von pharmazeutischen Priparaten verwendet werden. welche eine wirksame Menge der
`Aktivsubstanzen zusammen mit Trégerstoffen enthalten und die sich zur enteralen und parenteralen
`Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet werden Tabletten oder Gelatinekapseln, welche die Vlfirk-
`stofie zusammen mit Verdiinnungsmitteln, z.B. Lactose. Dextrose, Rohrzucker, Mannitol. Sorbitol, Cellulose
`und/oder Glycin und Gleitmitteln wie Kieselerde, Talk. Stearinséure oder deren Salze, wie Magnesium- oder
`Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol enthalten. Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel wie Magne-
`siumaluminiumsilicat, Stéirke. Gelatine, Traganth, Methylcellulose. Natriumcarboxymethylcellulose und/oder
`Polyvinylpyrrolidon und, falls bendtigt, Farbstoff, Geschmacksstoffe und SUBmittel.
`Injizierbare Ldsungen sind vorzugsweise isotonische w'aiBrige Ldsungen oder Suspensionen, die sterili-
`siert sein k6nnen und Hilfsstofle wie Konservier-, Stabilisierungs-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Léslich-
`keitsvermitteler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffersubstanzen enthalten
`k6nnen.
`
`Die erfindungsgeméiBen pharmazeutischen Préparate. die. wenn erwiJnscht, weitere pharmakologisch
`wertvolle Stoffe enthalten k6nnen. werden z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier— und Dragierverfah-
`ren, hergestellt und enlhalten 0,1 % bis etwa 75 %, bevorzugt etwa 1 % bis etwa 50 % der Wirkstoffe.
`Dabei werden die Wirkstoffe zusammen mit den oben genannten Hilfs— und Zusatzstoffen in einer
`Mischvorrichtung bei 5 - 50’C vermischt oder gel6sl und dann beispielsweise zu Tabletten verpreBt oder in
`Gelatinekapseln oder Ampullen abgeffillt.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
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`45
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`50
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`55
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`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`Die folgenden Beispiele dienen zur Erléuterung der vorliegenden Erfindung. ohne daB diese darauf
`beschrénkt wéire.
`
`Beispiel 1
`
`Verung der Kombination von Ramipril (=A) und Piretanid (= B) an der spontan hypertensiven Ratte
`
`10 spontan hypertensive Ratten (VWstar-Kyoto) wurden instrumentiert und wéhrend der Versuche in
`Stoflwechselkéfigen gehalten. Ramipril (=A) (1 mg/kg) und Piretanid (=8) (1.2 und 16 mg/kg) warden in
`Tylose oral mit Magensonde verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt nur Tylose. Die ausgeschiedene
`Urinmenge nach 5 Stunden. die Natriumausscheidung nach 5 Stunden sowie der arterielle Mitteldruck
`wurden bestimmt.
`
`Tabelle 1
`
`
`
`
`
`
`Urinausscheidung fiber 5 Stunden
`
`
`
`
`Tylose (1 ml/kg)
`460365
`
`7602185
`A (1 mg/kg)
`
`900:180
`B (1 mg/kg)
`
`
`B (2 mg/kg)
`14701140
`
`
`B (16 mg/kg)
`35201405
`
`
`
`A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg)
`11002145
`
`
`
`
`
`A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg)
`15451130
`
`
`
`A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg)
`35902285
`
`
`
`Tabelle 2
`
`
`
`Natriumausscheidung fiber 5 Stunden
`
`
`
`
`
`
`_ muafizsotsw)(mmoI/1sog.5h)
`Tylose (1 ml/kg)
`o,021:0,0009:0,003
`
`
`A (1 mg/kg)
`008020.049 20,016
`
`B (1 mg/kg)
`0,082:0,057:0,021
`
`
`
`B (2 mg/kg)
`0,156:0,063:0,022
`
`
`B (16 mg/kg)
`0.462:0,146:0,052
`
`
`
`A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg)
`0.15710,050:0,321
`
`
`
`
`A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg)
`0,158:0,033:0,012
`
`
`
`A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg)
`0.513:0,076:0.031
`
`
`
`In der Abbildung ist der zeitliche Verlauf des mittleren Blutdrucks (MBP() in % des Ausgangsblutdrucks
`(MBPo) dargestellt. Dabei haben die einzelnen Kurven die folgenden Bedeutungen:
`Tylose (1 mg/kg):
`Kurve h
`A (1 mg/kg):
`Kurve a
`B (1 mg/kg):
`Kurve b
`B (2 mg/kg):
`Kurve c
`B (16 mg/kg):
`Kurve d
`A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg):
`Kurve g
`A (1 mg/kg + B (2 mg/kg):
`Kurvef
`A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg) :
`Kurve e
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`50
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`Beispiel 2
`
`Herstellung eines oralen Kombinationspr'a'parats aus Ramipril (=A) und Piretanid (=B)
`
`5
`
`1000 Tabletten, die je 1 mg A und B enthalten, werden mit den folgenden Hilfsmitteln hergestellt:
`
`A B
`
`
`
`Maisstéirke
`Gelatine
`Mikrokristalline Cellulose
`
`Magnesiumstearat
`
`A und B werden mit einer wéBrigen Gelatine-Losung gemischt. Die Mischung wird getrocknet und zu
`einem Granulat vermahlen. Mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat sowie Maisstéirke werden mit
`dem Granulat vermischt. Das entstehende Granulat wird zu 1000 Tablet-ten gepreBt, wobei jede Tablette je 1
`mg A und B enthéilt.
`
`20 Beispiel 3
`
`10
`
`15
`
`25
`
`30
`
`Herstellung eines parenteralen Kombinationspréparots aus Ramipril (=A) und Piretanid (= B)
`
`Die Herstellung einer Injektionslosung zur Behandlung der Hypertonie wird im folgenden beschrieben:
`
`A B M
`
`ethylparaben
`
`Wasser fUr lnjektion
`
`Propylparaben
`Natriumchlorid
`
`lnjektion gelost und mit
`A, 8, die Konservierungsstoffe und Natriumchlorid werden in Wasser ffir
`35 Wasser fiir
`lnjektion auf 5 I aufgeflillt. Die Losung wird steril gefiltert und aseptisch in vorsterilisierte
`Flaschen gefiillt die mit sterilisierten Gummikappen verschlossen werden. Jede Flasche enthélt 5 ml
`Losung.
`
`Beispiel 4
`
`Herstellung eines oralen Kombinationspréiparats aus Ramipril (=A) und Furosemid (= C)
`
`1000 Tabletten, die 5 mg A und 20 mg C enthalten. wurden mit den folgenden Hilfsmitteln hergestellt:
`
`AC M
`
`aisstérke
`Gelatine
`
`Magnesiumstearat
`
`Mikrokristalline Cellulose
`
`A und C werden mit einer wéBrigen Gelatine-Losung gemischt. Die Mischung wird getrocknet und zu
`einem Granulat vermahlen. Mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat sowie Maisst'a'rke werden mit
`dem Granulat vermischt. Das entstehende Granulat wird zu 1000 Tabletten gepreBt. wobei jede Tablette 5
`mg A und 20 mg C enthélt.
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`Beispiel 5
`
`In Analogie zu Beispiel 2 werden Tabletten hergesteIIt. die pro Tablette 4 mg RamipriI und 1 mg
`Piretanid enthalten.
`
`Beispiel 6
`
`Zu Analogie zu Beispiel 2 werden Tabletten hergestellt, die pro Tablette 0.5 mg Ramipril und 5 mg
`Piretanid enthalten.
`
`Beispiel 7
`
`In Analogie zu Beispiel 4 werden Tabletten hergestellt. die pro Tablette 25 mg Ramipril und 30 mg
`Furosemid enthalten.
`
`Beispiel 8
`
`In Analogie zu Beispiel 4 werden Tabletten hergestellt, die 1 mg Ramipril und 25 mg Furosemid pro
`Tablette enthalten.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Patentansprfiche
`
`Patentanspriiche fiir folgende Vertragsstaaten : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE
`
`25
`
`1.
`
`Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor oder dessen Physiologisch vertréglisches Salz
`und
`
`b) ein Schleifendiuretikum oder dessen physiologisch vertrégliches Salz, dadurch gekennzeichnet.
`daB sie das Schleifendiuretikum der Formel (II) oder (II') in einer subdiuretischen Dosis enthélt.
`
`(I I )
`
`(I I ' )
`
`43>
`@o a?
`Q ck©:NH-CH2
`
`und daB sie einen Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor der Formel (III) oder (IV) enthélt
`
`COOH
`
`-
`
`2c
`
`0
`
`(a)
`$11
`CH3
`
`..
`
`-
`
`NH
`
`-
`
`(S)
`ICH
`cooa
`
`-
`
`cnz CH2—©(
`_
`
`III
`
`I
`
`H 2
`
`.
`H
`
`in welcher
`
`R Wasserstoff, Mehtyl, Ethyl oder Benzyl
`bedeutet
`oder
`
`HzNO
`
`5
`
`2
`
`COOH
`
`/
`
`HZNOZS
`
`COOH
`
`30
`
`35
`
`5O
`
`55
`
`

`

`EP021535781
`
`H
`
`i
`:_
`H
`
`coon
`(S)
`:>: - f“ - NH - $3 ~4CH2 - CHZ-—<;;>
`
`(S)
`
`0
`
`ca3
`
`cooa
`
`(IV)
`
`in welcher
`
`Fl" Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl bedeutet.
`
`2. Zubereitung geméB Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB der Angiotensin-Converting-Enzyme-
`lnhibitor die Formei (III) oder (IV), in welcher R bzw. R4 Ethyl bedeuteten. aufweist.
`
`3. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemfiB einem der Anspriiche 1-2 dadurch gekennzeichnet,
`daB man
`
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-lnhibitor oder dessen Salz und
`b) ein Schleifendiuretikum oder dessen physiologisch vertrégliches Salz
`zusammen mit physiologisch annehmbaren Tréger und gegebenenfalls weiteren Hilfs— oder Zusatzstof-
`fen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
`
`4. Zubereitung geméB einem der Anspriiche 1-2 zur Anwendung als Heiimittel bei der Behandlung des
`Bluthochdrucks.
`
`5. Erzeugnis, enthaltend
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor oder dessen physiologisch vertréglichen Salz und
`b) ein Schleifendiuretikum oder dessen physiologisch vertréigliches Salz
`als Kombinationspréparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der
`Behandlung des Bluthochdrucks, dadurch gekennzeichnet, daB seine Komponenten wie in Anspruch 1
`definiert sind.
`
`Patentansprfiche fur folgenden Vertragsstaat : AT
`
`1. Verfahren zur Herstellung einer Pharmazeutischen Zubereitung, enthaltend
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor oder dessen Physiologisch vertréglisches Salz
`und
`
`b) ein Schleifendiuretikum oder dessen physiologisch venrégliches Salz, dadurch gekennzeichnet,
`daB man ein Schleifendiuretikum der Formel (ll) oder (W) in einer subdiuretischen Dosis
`
`(g)
`o\:.
`
`Kl
`
`H No 5
`2
`2
`
`(II)
`
`,
`
`x
`
`mmfizfl
`
`COOH
`
`azxozs
`
`-
`coox
`
`(II')
`
`und einen
`
`Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor der Formel (Ill) oder (IV)
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`50
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`COOH
`
`-
`
`-
`
`-
`
`H
`
`III
`
`2—<3()
`—
`
`
`
`—
`
`0
`
`'\ .
`(S)
`(S)
`)camichcxz
`.-
`CH3
`coca
`
`in welcher
`
`R Wasserstofl, Mehtyl. Ethyl oder Benzyl
`bedeutet
`oder
`
`(5)
`
`H @
`
`;
`
`cooa
`
`(S)
`
`y
`
`0
`
`CH3
`
`cooa
`
`in welcher R“ Wasserstoff. (C1-C4)-Alky| oder Benzyl bedeutet.
`zusammen mit einem Physiologisch annehmbaren Tréiger und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder
`Zusatzstoffen in eine Geeignete Darreichungsform bringt.
`
`2. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemaB Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daB der
`Angiotensin-Converting-Enzyme-lnhibitor die Formel (lll) oder (IV), in welcher R bzw. Ft" Ethyl bedeute-
`ten, aufweist.
`
`‘ 3. Verfahren zur Herstellung eines Erzeugnisses, enthaltend
`a) einen Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor oder dessen vertragliches Salz und
`b) ein Schleifendiuretikum oder dessen physiologisch vertragliches Salz
`als Kombinationspréiparat zur gleichzeitigen. getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung bei der
`Behandlung des Bluthochdrucks,
`dadurch gekennzeichnet, daB man die beiden wie in Anspruch 1 definierten Komponenten jeweils
`zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Tréiger und gegebenenfalls weiteren Hilfs- oder
`Zusatzstoften in eine geeignete Darreichungsform bringt.
`
`Claims
`
`Claims for the following Contracting States: BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE
`
`1. A pharmaceutical composition containing
`a) an angiotensin converting enzyme inhibitor or its physiologically tolerated salt and
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`3O
`
`35
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`b) a loop diuretic or its physiologically tolerated salt, which contains the loop diuretic of the formula
`(II) or (W) in a subdiuretic dose,
`
`G)
`
`©\O\n@ .
`
`R
`
`(II)
`
`C
`
`(II')
`
`,
`
`Nfi-CHZ/Q
`
`COOH
`
`KI
`
`N0 5
`2
`
`2
`
`CODE!
`
`HZNOZS
`
`and contains an angiotensin converting enzyme inhibitor of the formula (Ill) or (IV)
`
`cooa
`
`H ‘
`
`H
`
`0';
`
`-
`
`(S)
`
`fit
`CH3
`
`-
`
`-
`
`NH
`
`(s)
`
`-
`
`ca
`COOR
`
`(III)
`
`-
`
`c212 CHZO
`
`in which
`
`R denotes hydrogen, methyl. ethyl or benzyl,
`or
`
`(IV)
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`in which
`
`Fl‘ denotes hydrogen, (C1-C4)-alkyl or benzyl.
`
`45
`
`2. A composition as claimed in claim 1, wherein the angiotensin converting enzyme inhibitor has the
`formula (ill) or (N) in which R or R‘ denotes ethyl.
`
`3. A process for the preparation of a composition as claimed in one of claims 1-2, which comprises
`conversion into a suitable form for administration of
`
`a) an angiotensin converting enzyme inhibitor or its salt and
`b) a loop diuretic or its physiologically tolerated salt
`together with physiologically acceptable vehicles and. where appropriate, other auxiliaries or additives.
`
`4. A composition as claimed in one of claims 1-2 for use as a medicine for the treatment of high blood
`pressure.
`
`50
`
`55
`
`5.
`
`A product containing
`a) an angiotensin converting enzyme inhibitor or its physiologically tolerated salt and
`
`10
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`b) a loop diuretic or its physiologically tolerated salt
`as combination product for concurrent, separate or sequential administration for the treatment of high
`blood pressure. whose components are defined as in claim 1.
`
`Claims for the following Contracting State : AT
`
`1. A process for the preparation of a pharmaceutical composition containing
`a) an angiotensin converting enzyme inhibitor or its physiologically tolerated salt, and
`b) a loop diuretic or its physiologically tolerated salt, which comprises conversion into a suitable
`form for administration of a loop diuretic of the formula (II) or (W) in a subdiuretic dose
`
`(II)
`
`(II’)
`
`O\:£::L
`
`C
`
`2
`
`HzNO
`
`
`
`C. ua-cag’gg§a
`
`.
`coos
`
`2,No s
`
`
`
`in which
`
`R denotes hydrogen. methyl, ethyl or benzyl,
`or
`
`-I-!
`
`v\ (S)
`
`(5)
`
`§>-C"-NF-C?-C”-CE /\>(IV)
`-
`|
`1“
`0
`C53
`CDOR
`
`/
`
`.
`
`4 ..2
`
`2
`
`in which
`
`Fl" denotes hydrogen. (C1-C4)-alkyl or benzyl, together with a physiologically acceptable vehicle and,
`where appropriate, other auxiliaries or additives.
`
`2. The process for the preparation of a composition as claimed in claim 1, wherein the angiotensin
`converting enzyme inhibitor has the formula (III) or (IV) in which R or R‘ denotes ethyl.
`
`3. A process for the preparation of a product containing
`a) an angiotensin converting enzyme inhibitor or its physiologically tolerated salt, and
`
`11
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`3O
`
`35
`
`50
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 81
`
`b) a loop diuretic or its physiologically tolerated salt
`as combination product for concurrent. separate or sequential administration for the treatment of high
`blood pressure, which comprises conversion into a suitable form for administration of
`the two
`components as defined in claim 1, in each case together with a physiologically acceptable vehicle and,
`where appropriate, other auxiliaries or additives.
`
`Revendlcatlons
`
`Revendications pour les Etats contractants suivants : BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE
`
`1.
`
`Preparation pharmaceutique. contenant:
`a) un inhibiteur d'enzyme de conversion de I'angiotensine ou un de ses sels physiologiquement
`compatibles, et
`b) un diurétique de I'anse ou un de ses sels physiologiquement compatibles,
`caractérisée en ce qu'elle renierme le diurétique de I'anse. de formule (II) ou (II'), a une dose sous-
`diurétique.
`
`€:1‘
`
`HZNOZS
`
`(II)
`
`(g)
`/\
`Q CUM-CHE
`
`coon
`
`,
`
`(11')
`
`aznozs
`
`coou
`
`et qu'elle renferme un inhibiteur d'enzyme de conversion de I'angiotensine de formule (III) ou (IV)
`
`ca2
`
`-
`
`caz—Q (
`
`I I I )
`
`coon
`
`2;
`
`-
`
`(5 )
`
`on
`CH3
`
`_
`
`NB
`
`..
`
`(S)
`
`-
`
`ca
`coon
`
`H 3
`
`H
`
`0
`
`dans laquelle
`R est hydrogéne, méthyle, éthyle ou benzyle.
`ou
`
`a
`
`l
`C008
`_= B (S )
`/
`('38
`C33
`
`H
`
`0
`
`-
`
`-
`
`-
`
`NH
`
`-
`
`(5 )
`Cl?!
`COOR
`
`4CH2
`
`—
`
`C32 Q (I
`
`V
`
`)
`
`dans laquelle
`R‘ représente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle en 01-4 ou benzyle.
`
`12
`
`5
`
`10
`
`15
`
`m
`
`25
`
`30
`
`35
`
`4o
`
`45
`
`so
`
`55
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`2.
`
`3.
`
`Préparation selon Ia revendication 1, caractérisée en ce que I'inhibiteur d'enzyme de conversion de
`l'angiotensine est représenté par la formula (III) ou (IV), dans Iaquelle R ou R‘ est éthyle.
`
`Procédé de fabrication d'une préparation selon I'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on
`met sous une forme d'administration appropriée
`a) un inhibiteur d'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un de ses sels physiologiquement
`compatibles, at
`b) un diurétique de l'anse ou un de ses sels physiologiquement compatibles,
`avec des véhicules physiologiquement acceptables et éventueilement d'autres excipients ou additifs.
`
`4.
`
`Préparation selon une des revendications 1 cu 2. pour son utilisation comme medicament dans Ie
`traitement de I'hypertension.
`
`5.
`
`Produit. contenant
`
`a) un inhibiteur d'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un de ses sels physioiogiquement
`compatibles, et
`b) un diurétique de l'anse ou un de ses sels physiologiquement compatibles,
`comme preparation combinée pour I'administration simultanée, séparée ou répartie dans le temps,
`dans la traitement de I'hypertension, caractérisé en ce que ses composants sont définis comme dans
`la revendication 1.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Revendications pour I'Etat contractant suivant : AT
`
`1.
`
`25
`
`Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique, contenant:
`a) un inhibiteur d'enzyme de conversion de i'angiotensine ou un de ses sels physiologiquement
`compatibles, et
`
`30
`
`35
`
`50
`
`55
`
`b) un diurétique de l'anse ou un de ses sels physiologiquement compatibles, caractérisé en ce
`qu'on met sous une forme d'administration appropriée un diurétique de l'anse. de formule (ll) ou (II'),
`a une dose sous-diurétique,
`
`O
`
`@513
`n C‘ I
`2
`“zxozs
`05 mm s
`
`CO
`
`1;)
`
`NH-C..2
`
`.'
`coon
`
`ii
`
`\
`
`3
`
`dans iaquelle
`R est hydrogéne, méthyle, éthyle ou benzyle,
`ou
`
`13
`
`

`

`EP 0 215 357 B1
`
`3
`
`(Wows
`\/:=\
`(5)
`(5)
`1-3 >-CH-NH-C€-4CHz-C32-©
`I
`0
`cs
`coon
`
`(IV)
`
`dans laquelle
`R" repre’sente un atome d'hydrogéne ou un groupe alkyle en 01-4 0u benzyle, conjointement avec un
`véhicule physiologiquement acceptable et éventuellement d'autres excipients ou additifs.
`
`Procédé de fabrication d'une préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'inhibiteur
`d'enzyme de conversion de i'angiotensine est représenté par la formule (Ill) ou (IV). dans laquelle R ou
`R‘ est éthyle.
`
`Procédé da fabrication d'un produii. contenant
`a) un inhibiteur d'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un de ses sels physiologiquement
`compatibles, at
`b) un diurétique de I'anse ou un de ses sels physiologiquement compatibles,
`comme préparation combinée pour l'administration simultanée, séparée ou répartie dans le temps,
`dans le traitement de l'hypertension, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration
`appropriée les deux composants définis dans la revendication 1, en méme temps,‘ chaque fois. qu'un
`véhicule physiologiquement compatible et éventuellement d'autres excipients ou additifs.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`50
`
`55
`
`14
`
`

`

`EP 0 215 357 BI
`
`150
`
`180
`
`210
`
`21.0
`
`270
`
`300
`
` 0
`
`30
`
`60
`
`90
`
`120
`
`a ——————
`
`e— --------
`
`b— -— —
`
`f -------------------
`
`c....
`
`g
`
`d— — ——
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`h— — — -
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`