A R T I C L E I N F O
`
`Lutetium-177 DOTATATE Production with an Automated Radio-
`pharmaceutical Synthesis System
`Alireza Aslani1,2*, Graeme M Snowdon1, Dale L Bailey1,3, Geoffrey P Schembri1,2,
`Elizabeth A Bailey1, Nick Pavlakis2,4, Paul J Roach1,2
`1 Department of Nuclear Medicine, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
`2 Sydney Medical School, University of Sydney, Sydney, Australia
`3 Faculty of Health Sciences, University of Sydney, Sydney, Australia
`4 Department of Medical Oncology, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia
`Objective(s): Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) with
`yttrium-90 (90Y) and lutetium-177 (177Lu)-labelled SST analogues are now
`Technical note
`therapy option for patients who have failed to respond to conventional
`medical therapy. In-house production with automated PRRT synthesis
`systems have clear advantages over manual methods resulting in
`Received: 17 Feb 2015
`increasing use in hospital-based radiopharmacies. We report on our one
`Revised: 27 Apr 2015
`year experience with an automated radiopharmaceutical synthesis system.
`Accepted: 30 Apr 2015
`Methods: All syntheses were carried out using the Eckert & Ziegler
`Eurotope’s Modular-Lab Pharm Tracer® automated synthesis system.
`All materials and methods used were followed as instructed by the
`Automated synthesis
`manufacturer of the system (Eckert & Ziegler Eurotope, Berlin, Germany).
`Lutetium-DOTATATE,
`(cid:22)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:139)(cid:142)(cid:135)(cid:481)(cid:3)(cid:10)(cid:16)(cid:19)(cid:486)(cid:133)(cid:135)(cid:148)(cid:150)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:135)(cid:134)(cid:481)(cid:3)(cid:144)(cid:145)(cid:486)(cid:133)(cid:131)(cid:148)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:131)(cid:134)(cid:134)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:523)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:524)(cid:3)177Lu was used with GMP-
`Neuroendocrine tumours
`(cid:133)(cid:135)(cid:148)(cid:150)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:146)(cid:135)(cid:146)(cid:150)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:484)(cid:3)(cid:4)(cid:144)(cid:3)(cid:131)(cid:151)(cid:134)(cid:139)(cid:150)(cid:3)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:139)(cid:142)(cid:3)(cid:153)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:142)(cid:149)(cid:145)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:134)(cid:151)(cid:133)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:149)(cid:131)(cid:152)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:132)(cid:155)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:149)(cid:150)(cid:135)(cid:143)(cid:484)(cid:3)
`Peptide Receptor Radionuclide Therapy
`(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:147)(cid:151)(cid:131)(cid:142)(cid:139)(cid:150)(cid:155)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:976)(cid:139)(cid:144)(cid:131)(cid:142)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:134)(cid:151)(cid:133)(cid:150)(cid:3)(cid:153)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:149)(cid:149)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:131)(cid:136)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:135)(cid:131)(cid:133)(cid:138)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:132)(cid:155)(cid:3)(cid:12)(cid:23)(cid:15)(cid:6)(cid:486)
`(cid:22)(cid:10)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:11)(cid:19)(cid:15)(cid:6)(cid:3)(cid:143)(cid:135)(cid:150)(cid:138)(cid:145)(cid:134)(cid:149)(cid:484)
`Results: A total of 17 [177Lu]-DOTATATE syntheses were performed between
`August 2013 and December 2014. The amount of radioactive [177Lu]-
`DOTATATE produced by each synthesis varied between 10-40 GBq and was
`dependant on the number of patients being treated on a given day. Thirteen
`individuals received a total of 37 individual treatment administrations in this
`period. There were no issues and failures with the system or the synthesis
`(cid:133)(cid:131)(cid:149)(cid:149)(cid:135)(cid:150)(cid:150)(cid:135)(cid:149)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:131)(cid:152)(cid:135)(cid:148)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:3)(cid:148)(cid:131)(cid:134)(cid:139)(cid:145)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:143)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:142)(cid:3)(cid:146)(cid:151)(cid:148)(cid:139)(cid:150)(cid:155)(cid:3)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:132)(cid:155)(cid:3)(cid:12)(cid:23)(cid:15)(cid:6)(cid:3)(cid:153)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:132)(cid:145)(cid:152)(cid:135)(cid:3)
`99% (99.8 ± 0.05%) and the average radiochemical purity as determined by
`(cid:11)(cid:19)(cid:15)(cid:6)(cid:3)(cid:150)(cid:135)(cid:133)(cid:138)(cid:144)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:135)(cid:3)(cid:153)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:132)(cid:145)(cid:152)(cid:135)(cid:3)(cid:891)(cid:889)(cid:936)(cid:3)(cid:523)(cid:891)(cid:889)(cid:484)(cid:885)(cid:3)(cid:940)(cid:3)(cid:883)(cid:484)(cid:887)(cid:936)(cid:524)(cid:3)(cid:136)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:146)(cid:135)(cid:148)(cid:139)(cid:145)(cid:134)(cid:484)
`Conclusions: The automated synthesis of [177Lu]-DOTATATE using Eckert
`& Ziegler Eurotope’s Modular-Lab Pharm Tracer® system is a robust,
`convenient and high yield approach to the radiolabelling of DOTATATE
`(cid:146)(cid:135)(cid:146)(cid:150)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:132)(cid:135)(cid:144)(cid:135)(cid:976)(cid:139)(cid:150)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:136)(cid:148)(cid:145)(cid:143)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:151)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:3)177Lu and almost negligible radiation
`exposure of the operators.
`Please cite this paper as:
`Aslani A, Snowdon GM, Bailey DL, Schembri GP, Bailey EA, Pavlakis N, Roach PJ. Lutetium-177 DOTATATE Production
`with an Automated Radiopharmaceutical Synthesis System. Asia Oceania J Nucl Med Biol. 2015; 3(2): 107-115.
`Neuroendocrine tumours (NETs) comprise
`crest cells throughout the body. While once
`a wide spectrum of tumours arising from neural
`considered rare, recent epidemiologic data has
`* Corresponding author: Alireza Aslani, Department of Nuclear Medicine, Royal North Shore Hospital, St
`Leonards, Sydney, Australia.Tel: +61 2 99264440; Fax: +61 2 99264099; E-mail: alireza.aslani@health.nsw.gov.au
`
`© 2015 mums.ac.ir All rights reserved.
`This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://
`creativecommons.org/licenses/by/3.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any
`medium, provided the original work is properly cited.
`
`Evergeen Ex. 1032
`1 of 9
`
`A B S T R A C T
`
`Article type:
`
`Article history:
`
`Keywords:
`
`Introduction
`
`

`

`AOJNMB
`
`Automated synthesis of Lu-177 DOTATATE
`
`Aslani A et al
`
`shown increasing incidence with little change
`in mortality, suggesting that there has been
`(cid:149)(cid:139)(cid:137)(cid:144)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:151)(cid:144)(cid:134)(cid:135)(cid:148)(cid:486)(cid:134)(cid:139)(cid:131)(cid:137)(cid:144)(cid:145)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:131)(cid:149)(cid:150)(cid:3)(cid:523)(cid:883)(cid:524)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:135)(cid:3)
`tumours are often slow growing and may go
`undiagnosed for long periods of time leading
`to patients presenting with advanced disease.
`Symptoms are frequently vague leading to delays
`in diagnosis. The appropriate management
`of these tumours is best handled through a
`multidisciplinary approach as their diagnosis and
`treatment crosses a range of specialities.
`Neuroendocrine
`gastrointestinal
`tumours
`are the most common. Terminology has been
`varied over the years and these are often broken
`down into carcinoid (mid-gut) tumours and
`endocrine pancreatic neoplasms. While these
`two groups have different behaviour,
`they
`are often encompassed in the single term -
`gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours
`(GEP-NETs). Many of these tumours (the so called
`carcinoid tumours) produce endocrine syndromes
`due to the overproduction of a range of hormones.
`The fact that NETs overexpress subtypes
`of somatostatin (SST) receptors (2) allows for
`diagnosis and treatment with SST analogues. While
`(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:3)(cid:976)(cid:139)(cid:152)(cid:135)(cid:3)(cid:22)(cid:22)(cid:23)(cid:3)(cid:148)(cid:135)(cid:133)(cid:135)(cid:146)(cid:150)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:149)(cid:151)(cid:132)(cid:150)(cid:155)(cid:146)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:145)(cid:152)(cid:135)(cid:148)(cid:135)(cid:154)(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:135)(cid:134)(cid:3)
`to some degree (3), SST2 is the most widely
`overexpressed. Peptide Receptor Radionuclide
`Therapy (PRRT) has gained substantial interest in
`the last few years (4). Radiolabelled somatostatin
`analogues are now considered
`for patients
`who have failed to respond to conventional
`medical therapy (5, 6). The two most commonly
`used radioisotopes are yttrium-90 (90Y) and
`lutetium-177 (177Lu). These radioisotopes differ in
`terms of their emitted radiations, particle energy,
`physical half-life and tissue penetration (7, 8). The
`radiopharmaceuticals being used for this therapy
`(cid:131)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:7)(cid:18)(cid:23)(cid:4)(cid:23)(cid:4)(cid:23)(cid:8)(cid:481)(cid:3)(cid:7)(cid:18)(cid:23)(cid:4)(cid:23)(cid:18)(cid:6)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:7)(cid:18)(cid:23)(cid:4)(cid:17)(cid:18)(cid:6)(cid:481)(cid:3)(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)
`which are labelled via the DOTA chelator to either
`90Y or 177Lu (7). These radiopharmaceuticals have a
`(cid:148)(cid:131)(cid:144)(cid:137)(cid:135)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:22)(cid:22)(cid:23)(cid:3)(cid:131)(cid:136)(cid:976)(cid:139)(cid:144)(cid:139)(cid:150)(cid:139)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:145)(cid:151)(cid:137)(cid:138)(cid:3)(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:3)(cid:138)(cid:131)(cid:152)(cid:135)(cid:3)(cid:137)(cid:145)(cid:145)(cid:134)(cid:3)(cid:131)(cid:136)(cid:976)(cid:139)(cid:144)(cid:139)(cid:150)(cid:155)(cid:3)
`for SST2(cid:484)(cid:3)(cid:4)(cid:142)(cid:150)(cid:138)(cid:145)(cid:151)(cid:137)(cid:138)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:146)(cid:151)(cid:148)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)
`of these radiopharmaceuticals can successfully
`be carried out manually in the laboratory, the
`use of automated synthesis systems is gradually
`increasing (9). These automated systems have
`clear advantages over manual methods which
`have resulted in their increasing installation and
`use in hospital-based radiopharmacies. At our
`(cid:139)(cid:144)(cid:149)(cid:150)(cid:139)(cid:150)(cid:151)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:153)(cid:135)(cid:3)(cid:151)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:144)(cid:145)(cid:486)(cid:133)(cid:131)(cid:148)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:131)(cid:134)(cid:134)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:523)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:524)(cid:3)177Lu
`labelled with a locally synthesised peptide for
`the PRRT of patients with well-differentiated
`NETs. The [177Lu]-DOTATATE (referred to as
`(cid:498)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:486)(cid:15)(cid:151)(cid:23)(cid:4)(cid:23)(cid:8)(cid:499)(cid:524)(cid:3)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:486)(cid:138)(cid:145)(cid:151)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:3)
`
`Methods
`
`Reagents
`
`automated synthesis system. Here we report on
`our one year, 17 syntheses experience with this
`formulation.
`There are a number of reports
`in the
`literature using and detailing various automated
`radiochemistry systems used for synthesising
`radio-pharmaceuticals
`(RP)
`labelled with
`gallium-68 (68Ga), 177Lu and other radioisotopes
`(10-12). However, the number of reports in the
`literature using automated synthesis systems
`for [177Lu]-DOTATATE is scarce except for de
`Decker and Turner (13) who recently reported
`their experience of automated synthesis systems
`for
`[177Lu]-DOTATATE
`synthesis. Automated
`RP synthesis systems use generic synthesis
`(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:133)(cid:135)(cid:134)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:153)(cid:139)(cid:150)(cid:138)(cid:3)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:134)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:149)(cid:3)(cid:150)(cid:131)(cid:139)(cid:142)(cid:145)(cid:148)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:3)
`(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:3)(cid:144)(cid:135)(cid:135)(cid:134)(cid:149)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:149)(cid:150)(cid:139)(cid:150)(cid:151)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:133)(cid:131)(cid:144)(cid:3)(cid:131)(cid:142)(cid:149)(cid:145)(cid:3)
`include chemical analysis and detection systems
`(cid:149)(cid:151)(cid:133)(cid:138)(cid:3)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:11)(cid:139)(cid:137)(cid:138)(cid:3)(cid:19)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:149)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:15)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:139)(cid:134)(cid:3)(cid:6)(cid:138)(cid:148)(cid:145)(cid:143)(cid:131)(cid:150)(cid:145)(cid:137)(cid:148)(cid:131)(cid:146)(cid:138)(cid:155)(cid:3)
`(cid:523)(cid:11)(cid:19)(cid:15)(cid:6)(cid:524)(cid:3)(cid:151)(cid:144)(cid:139)(cid:150)(cid:149)(cid:484)(cid:3)(cid:4)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:3)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:151)(cid:142)(cid:150)(cid:481)(cid:3)(cid:145)(cid:152)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:150)(cid:139)(cid:143)(cid:135)(cid:481)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:135)(cid:150)(cid:151)(cid:146)(cid:149)(cid:3)
`(cid:135)(cid:152)(cid:145)(cid:142)(cid:152)(cid:135)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:131)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:134)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:3)(cid:139)(cid:143)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:152)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:134)(cid:151)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:152)(cid:139)(cid:150)(cid:155)(cid:3)
`and can become unique to the institution. The
`system reported here was the Eckert & Ziegler
`Eurotope’s Modular-Lab
`Pharm
`Tracer®
`automated synthesis system.
`All materials and methods used were followed
`(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:139)(cid:150)(cid:139)(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:155)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:149)(cid:150)(cid:148)(cid:151)(cid:133)(cid:150)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:142)(cid:131)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:134)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:132)(cid:155)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)
`manufacturer of the system (Eckert & Ziegler
`Eurotope, Berlin, Germany - subsequently referred
`to as the vendor or manufacturer) from whom the
`automated RP synthesis system and synthesis
`cassettes were obtained.
`As recommended by the manufacturer, all
`reagents were high purity pharmaceutical grade,
`unless stated otherwise. The exact grade as well
`as the source of the reagents used was also their
`recommendation.
`(cid:26)(cid:131)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:146)(cid:151)(cid:148)(cid:139)(cid:149)(cid:149)(cid:3)(cid:146)(cid:484)(cid:131)(cid:3)(cid:523)(cid:9)(cid:15)(cid:24)(cid:14)(cid:4)(cid:3)(cid:23)(cid:148)(cid:131)(cid:133)(cid:135)(cid:3)(cid:22)(cid:8)(cid:15)(cid:8)(cid:6)(cid:23)(cid:826)(cid:3)
`95305) used in the preparation of the majority
`of reagents was obtained from Sigma-Aldrich,
`Australia. Sodium chloride 0.9% for injection in
`50 mL glass bottles (INJ089) were obtained from
`(cid:19)(cid:138)(cid:135)(cid:132)(cid:148)(cid:131)(cid:3)(cid:523)(cid:15)(cid:131)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:152)(cid:135)(cid:481)(cid:3)(cid:17)(cid:22)(cid:26)(cid:481)(cid:3)(cid:4)(cid:151)(cid:149)(cid:150)(cid:148)(cid:131)(cid:142)(cid:139)(cid:131)(cid:524)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:15)(cid:486)(cid:131)(cid:149)(cid:133)(cid:145)(cid:148)(cid:132)(cid:139)(cid:133)(cid:3)
`acid puriss p.a (FLUKA 33034-100 G), sodium
`(cid:138)(cid:155)(cid:134)(cid:148)(cid:145)(cid:154)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:144)(cid:145)(cid:138)(cid:155)(cid:134)(cid:148)(cid:131)(cid:150)(cid:135)(cid:3)(cid:523)(cid:23)(cid:148)(cid:131)(cid:133)(cid:135)(cid:3)(cid:22)(cid:8)(cid:15)(cid:8)(cid:6)(cid:23)(cid:826)(cid:3)(cid:882)(cid:883)(cid:891)(cid:888)(cid:890)(cid:486)
`(cid:884)(cid:887)(cid:3)(cid:10)(cid:9)(cid:482)(cid:3)(cid:951)(cid:891)(cid:891)(cid:484)(cid:891)(cid:891)(cid:891)(cid:887)(cid:936)(cid:3)(cid:146)(cid:151)(cid:148)(cid:135)(cid:524)(cid:481)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:884)(cid:882)(cid:882)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:138)(cid:131)(cid:144)(cid:145)(cid:142)(cid:3)
`(cid:523)(cid:11)(cid:19)(cid:15)(cid:6)(cid:3)(cid:512)(cid:3)(cid:149)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:150)(cid:148)(cid:145)(cid:146)(cid:138)(cid:145)(cid:150)(cid:145)(cid:143)(cid:135)(cid:150)(cid:148)(cid:139)(cid:133)(cid:3)(cid:137)(cid:148)(cid:131)(cid:134)(cid:135)(cid:481)(cid:3)(cid:886)(cid:887)(cid:891)(cid:890)(cid:884)(cid:890)(cid:486)(cid:883)(cid:15)(cid:524)(cid:3)
`were also obtained from Sigma-Aldrich, Australia.
`177Lu was produced by a different method to
`that commonly reported previously. Two distinct
`methods for reactor production of 177Lu can be
`
`108
`
`Asia Oceania J Nucl Med Biol. 2015; 3(2):107-115.
`
`Evergeen Ex. 1032
`2 of 9
`
`

`

`AOJNMB
`
`Aslani A et al
`
`Automated synthesis of Lu-177 DOTATATE
`
`used: the more commonly used approach is to
`directly irradiate high purity 176Lu via the reaction
`176(cid:15)(cid:151)(cid:523)(cid:144)(cid:481)(cid:576)(cid:524)177Lu, while the alternative is to irradiate
`176Yb as in 176(cid:28)(cid:132)(cid:523)(cid:144)(cid:481)(cid:576)(cid:524)177Yb which decays with a 1.9
`hour half-life to 177Lu. The latter method has the
`advantages that (a) there is no carrier lutetium
`(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:481)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:149)(cid:145)(cid:3)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:148)(cid:135)(cid:136)(cid:135)(cid:148)(cid:148)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:3)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:498)(cid:144)(cid:145)(cid:486)(cid:133)(cid:131)(cid:148)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:131)(cid:134)(cid:134)(cid:135)(cid:134)(cid:499)(cid:3)
`(cid:142)(cid:151)(cid:150)(cid:135)(cid:150)(cid:139)(cid:151)(cid:143)(cid:3)(cid:523)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:3)(cid:527)177Lu]) , and (b) there is no 177mLu
`produced, which has a physical half-life of 160 days
`(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:148)(cid:135)(cid:136)(cid:145)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:135)(cid:149)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:3)(cid:149)(cid:139)(cid:137)(cid:144)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:148)(cid:131)(cid:134)(cid:139)(cid:145)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:152)(cid:135)(cid:3)
`waste storage and disposal problem. A further
`(cid:131)(cid:134)(cid:152)(cid:131)(cid:144)(cid:150)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:3)(cid:527)177Lu] is that it requires
`less peptide to label the necessary active amount
`of [177Lu]-DOTATATE for the therapy. This is the
`production methodology for the 177Lu utilised at
`our institution.
`The DOTATATE, or DOTA-(Tyr3)-octreotate
`(where DOTA = 1,4,7,10-tetraazacyclododecane–
`1,4,7, 10-tetraacetic acid) was obtained from
`Auspep (Melbourne, Australia). The peptide is
`provided as a 1 mg powder which is subsequently
`dissolved in 1 mL of water and used in 200 μL
`(cid:131)(cid:142)(cid:139)(cid:147)(cid:151)(cid:145)(cid:150)(cid:149)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:7)(cid:18)(cid:23)(cid:4)(cid:23)(cid:4)(cid:23)(cid:8)(cid:3)(cid:146)(cid:135)(cid:146)(cid:150)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:135)(cid:148)(cid:150)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:131)(cid:149)(cid:3)
`Good Manufacturing Practice (GMP) grade.
`The preparation of the required [177Lu]-
`DOTATATE reagents and chemicals are shown in
`Table 1. This table is used as a quick instruction
`guide for the preparation of chemicals at our
`centre.The 177(cid:15)(cid:151)(cid:3)(cid:523)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:3)177(cid:15)(cid:151)(cid:6)(cid:142)3) was obtained from ITG
`(Isotope Technologies Garching GmbH, Germany)
`through a partnership with the Australian Nuclear
`Science and Technology Organisation (ANSTO),
`Sydney, Australia. The amount of radioactive
`177Lu ordered for each synthesis was based on the
`number of patients to be treated per synthesis
`and an estimate of 80% synthesis yield. The
`prescribed dose to be injected was a notional 8
`GBq per patient (14).
`The synthesis of [177Lu]-DOTATATE can be
`separated into three parts. These are:
`(cid:131)(cid:524)(cid:3)(cid:3)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:134)(cid:151)(cid:142)(cid:135)(cid:149)(cid:481)(cid:3)(cid:131)(cid:148)(cid:148)(cid:131)(cid:144)(cid:137)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:131)(cid:133)(cid:133)(cid:145)(cid:148)(cid:134)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:149)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:3)
`RP being synthesised;
`b) the synthesis cassettes on which the appropriate
`(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:143)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:142)(cid:149)(cid:481)(cid:3)(cid:148)(cid:135)(cid:131)(cid:137)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:149)(cid:481)(cid:3)(cid:976)(cid:139)(cid:142)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:149)(cid:481)(cid:3)(cid:133)(cid:145)(cid:142)(cid:151)(cid:143)(cid:144)(cid:149)(cid:481)(cid:3)(cid:135)(cid:150)(cid:133)(cid:3)(cid:131)(cid:148)(cid:135)(cid:3)
`attached; and
`c) the computer system that executes the software
`which, in turn, operates the valves and syringes
`on the cassettes producing the required RP.
`Since the system
`is computer-controlled,
`an audit trail is always maintained which is a
`(cid:148)(cid:135)(cid:147)(cid:151)(cid:139)(cid:148)(cid:135)(cid:143)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:3)(cid:136)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:10)(cid:16)(cid:19)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:134)(cid:151)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:133)(cid:135)(cid:148)(cid:150)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:484)(cid:3)
`(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:3)(cid:149)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:133)(cid:131)(cid:149)(cid:149)(cid:135)(cid:150)(cid:150)(cid:135)(cid:3)(cid:136)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)
`
`Synthesis Cassettes and Automation
`
`production of [177Lu]-DOTATATE. The same system
`is also currently being used for the production of
`other PET RP, such as [68Ga]-DOTATATE and [68Ga]-
`(cid:19)(cid:22)(cid:16)(cid:4)(cid:3)(cid:523)(cid:19)(cid:148)(cid:145)(cid:149)(cid:150)(cid:131)(cid:150)(cid:135)(cid:486)(cid:22)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:3)(cid:16)(cid:135)(cid:143)(cid:132)(cid:148)(cid:131)(cid:144)(cid:135)(cid:3)(cid:4)(cid:144)(cid:150)(cid:139)(cid:137)(cid:135)(cid:144)(cid:524)(cid:3)(cid:151)(cid:149)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)
`separate synthesis cassettes as well as another
`for a simple elution of the 68(cid:10)(cid:135)(cid:512)68Ga generator.
`All production cassettes are obtained from the
`vendor. These cassettes are sterile and for single-
`use only.
`(cid:4)(cid:149)(cid:3)(cid:153)(cid:139)(cid:150)(cid:138)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:133)(cid:131)(cid:149)(cid:149)(cid:135)(cid:150)(cid:150)(cid:135)(cid:149)(cid:481)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:148)(cid:135)(cid:3)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:3)(cid:149)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:3)
`computer template program for each RP synthesis
`process. These templates are also provided by the
`vendor. These are subdivided into programs for
`the cassette pressure testing, terminal sterilisation
`(cid:976)(cid:139)(cid:142)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:150)(cid:135)(cid:149)(cid:150)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:481)(cid:3)(cid:148)(cid:151)(cid:144)(cid:144)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:11)(cid:19)(cid:15)(cid:6)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:131)(cid:142)(cid:155)(cid:149)(cid:139)(cid:149)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:481)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)
`case of [68Ga]-DOTATATE and [68Ga]-PSMA, also
`for eluting the 68(cid:10)(cid:135)(cid:512)68Ga generator. The software
`(cid:131)(cid:142)(cid:149)(cid:145)(cid:3)(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:145)(cid:153)(cid:149)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:137)(cid:148)(cid:131)(cid:143)(cid:143)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:143)(cid:145)(cid:134)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:149)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:3)
`templates via a graphical user interface (GUI).
`Lutetium-177 (t½(cid:3)(cid:945)(cid:3)(cid:888)(cid:484)(cid:889)(cid:3)(cid:134)(cid:131)(cid:155)(cid:149)(cid:524)(cid:3)(cid:135)(cid:143)(cid:139)(cid:150)(cid:149)(cid:3)(cid:132)(cid:145)(cid:150)(cid:138)(cid:3)(cid:574)-
`(cid:131)(cid:144)(cid:134)(cid:3)(cid:576)(cid:3)(cid:148)(cid:131)(cid:134)(cid:139)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:134)(cid:151)(cid:148)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:139)(cid:150)(cid:149)(cid:3)(cid:134)(cid:135)(cid:133)(cid:131)(cid:155)(cid:3)(cid:150)(cid:145)(cid:3)(cid:149)(cid:150)(cid:131)(cid:132)(cid:142)(cid:135)(cid:3)177Hf.
`(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:139)(cid:144)(cid:133)(cid:139)(cid:146)(cid:131)(cid:142)(cid:3)(cid:574)- emission has an average energy
`of 0.149 MeV with 78.6% abundance. There are
`(cid:131)(cid:3)(cid:144)(cid:151)(cid:143)(cid:132)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:149)(cid:143)(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:3)(cid:131)(cid:132)(cid:151)(cid:144)(cid:134)(cid:131)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:3)(cid:576)(cid:3)(cid:146)(cid:138)(cid:145)(cid:150)(cid:145)(cid:144)(cid:149)(cid:3)(cid:135)(cid:143)(cid:139)(cid:150)(cid:150)(cid:135)(cid:134)(cid:481)(cid:3)
`with those of interest for imaging using the gamma
`camera being 0.208 MeV (11% abundance) and
`(cid:882)(cid:484)(cid:883)(cid:883)(cid:885)(cid:3)(cid:16)(cid:135)(cid:25)(cid:3)(cid:523)(cid:888)(cid:936)(cid:3)(cid:131)(cid:132)(cid:151)(cid:144)(cid:134)(cid:131)(cid:144)(cid:133)(cid:135)(cid:524)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:136)(cid:131)(cid:133)(cid:150)(cid:3)(cid:150)(cid:138)(cid:131)(cid:150)(cid:3)(cid:136)(cid:135)(cid:153)(cid:3)(cid:576)(cid:3)
`photons are emitted allows many 177Lu therapies
`to be performed on an outpatient basis from a
`radiation safety perspective in many jurisdictions
`despite the patient being administered up to 8-10
`GBq of 177Lu, with exposure from contact with
`treated patients being comparable to that seen
`with a 99mTc bone scan. The 177Lu we have used for
`(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:3)(cid:149)(cid:155)(cid:144)(cid:150)(cid:138)(cid:135)(cid:149)(cid:135)(cid:149)(cid:3)(cid:153)(cid:131)(cid:149)(cid:3)(cid:149)(cid:150)(cid:135)(cid:148)(cid:139)(cid:142)(cid:135)(cid:481)(cid:3)(cid:10)(cid:16)(cid:19)(cid:486)(cid:133)(cid:135)(cid:148)(cid:150)(cid:139)(cid:976)(cid:139)(cid:135)(cid:134)(cid:481)(cid:3)(cid:144)(cid:145)(cid:486)(cid:133)(cid:131)(cid:148)(cid:148)(cid:139)(cid:135)(cid:148)(cid:3)
`added 177Lu in the form of lutetium chloride
`(177(cid:15)(cid:151)(cid:6)(cid:142)3) and is supplied in a volume of 0.5 mL
`(cid:523)(cid:882)(cid:484)(cid:882)(cid:886)(cid:3)(cid:16)(cid:3)(cid:11)(cid:6)(cid:142)(cid:3)(cid:149)(cid:145)(cid:142)(cid:151)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:524)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:138)(cid:135)(cid:3)(cid:148)(cid:131)(cid:134)(cid:139)(cid:145)(cid:139)(cid:149)(cid:145)(cid:150)(cid:145)(cid:146)(cid:135)(cid:3)(cid:137)(cid:135)(cid:144)(cid:135)(cid:148)(cid:131)(cid:142)(cid:142)(cid:155)(cid:3)
`arrives at our centre one day prior to the actual
`day of synthesis. The radioactivity was calibrated
`for the day and time the synthesis was due to
`be carried out. The radioactivity ordered was
`requested to be approximately 10 GBq per patient
`which allowed for an approximate 80% product
`(cid:155)(cid:139)(cid:135)(cid:142)(cid:134)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:152)(cid:139)(cid:134)(cid:139)(cid:144)(cid:137)(cid:3)(cid:131)(cid:3)(cid:976)(cid:139)(cid:144)(cid:131)(cid:142)(cid:3)(cid:890)(cid:3)(cid:10)(cid:5)(cid:147)(cid:3)(cid:134)(cid:145)(cid:149)(cid:135)(cid:3)(cid:146)(cid:135)(cid:148)(cid:3)(cid:146)(cid:131)(cid:150)(cid:139)(cid:135)(cid:144)(cid:150)(cid:484)(cid:3)(cid:23)(cid:145)(cid:3)
`date, up to four patient doses have been produced
`in a single synthesis, i.e., an approximate amount
`(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:886)(cid:882)(cid:3)(cid:10)(cid:5)(cid:147)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:17)(cid:6)(cid:4)(cid:3)177Lu at start of synthesis.
`Once the sterile synthesis cassette is removed
`from its packaging and all connections tightened, it
`is attached to the Modular Lab’s synthesis cassette
`
`Lutetium-177 (177Lu)
`
`Automated Radiolabelling Process
`
`Asia Oceania J Nucl Med Biol. 2015; 3(2):107-115.
`
`109
`
`Evergeen Ex. 1032
`3 of 9
`
`

`

`Aslani A et al
`
`AOJNMB
`
`Ascorbic Acid Buffer
`stock solution
`(0.57 M, pH 4.5)
`
`Automated synthesis of Lu-177 DOTATATE
`
`(cid:19)(cid:148)(cid:145)(cid:134)(cid:151)(cid:133)(cid:150)(cid:3)(cid:6)(cid:145)(cid:134)(cid:135)
`Ascorbic Acid, Sigma Aldrich 33034-100 G
`Sodium hydroxide, Sigma Aldrich 01968-25 G-F
`Water Puriss. p.a., FLUKA 95305
`
`(cid:8)(cid:150)(cid:138)(cid:131)(cid:144)(cid:145)(cid:142)(cid:3)(cid:884)(cid:882)(cid:882)(cid:3)(cid:146)(cid:148)(cid:145)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:11)(cid:19)(cid:15)(cid:6)(cid:512)(cid:22)(cid:146)(cid:135)(cid:133)(cid:150)(cid:148)(cid:145)(cid:146)(cid:138)(cid:145)(cid:150)(cid:145)(cid:143)(cid:135)(cid:150)(cid:148)(cid:139)(cid:133)(cid:3)
`grade Sigma Aldrich 459828-1L
`Water Puriss. p.a., FLUKA 95305
`(cid:22)(cid:145)(cid:134)(cid:139)(cid:151)(cid:143)(cid:3)(cid:6)(cid:138)(cid:142)(cid:145)(cid:148)(cid:139)(cid:134)(cid:135)(cid:3)(cid:882)(cid:484)(cid:891)(cid:936)(cid:3)(cid:12)(cid:144)(cid:140)(cid:135)(cid:133)(cid:150)(cid:139)(cid:145)(cid:144)(cid:3)(cid:891)(cid:882)(cid:882)(cid:3)(cid:143)(cid:137)(cid:3)(cid:139)(cid:144)(cid:3)(cid:887)(cid:882)(cid:3)(cid:143)(cid:15)(cid:3)
`Phebra INJ072
`DOTA-(TYR3) Octreotate acetate salt 2500437 1
`(cid:143)(cid:137)(cid:3)(cid:6)(cid:4)(cid:22)(cid:486)(cid:17)(cid:145)(cid:3)(cid:883)(cid:889)(cid:889)(cid:891)(cid:886)(cid:885)(cid:486)(cid:890)(cid:891)(cid:486)(cid:886)
`Water Puriss. p.a., FLUKA 95305
`
`Table 1.(cid:3)(cid:6)(cid:138)(cid:135)(cid:133)(cid:141)(cid:142)(cid:139)(cid:149)(cid:150)(cid:3)(cid:145)(cid:136)(cid:3)(cid:133)(cid:138)(cid:135)(cid:143)(cid:139)(cid:133)(cid:131)(cid:142)(cid:149)(cid:3)(cid:151)(cid:149)(cid:135)(cid:134)(cid:3)(cid:136)(cid:145)(cid:148)(cid:3)(cid:527)177Lu]-DOTATATE synthesis
`Name of Solution
`Preparation
`Prepare 2 solutions
`Solution 1: Dissolve 2.2 g ascorbic acid in 22 mL water
`(puriss p.a.)
`Solution 2: Dissolve 0.9 g sodium hydroxide in 2.1 mL
`water (puriss p.a.)
`Adjust pH to 4.5± 0.1:
`Add 1 mL of solution 2 to solution 1. Use 0.5 mL sample
`to check pH. Discard sample after measurement. Add
`more solution 2 in small steps and measure pH of
`samp