Review Article
`
`Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Human Cancers:
`Physiopathologic Mechanisms and Therapeutic Targeting
`
`Elvira Pelosi, Germana Castelli and Ugo Testa*
`
`Department of Hematology, Oncology and Molecular Medicine, Viale Regina Elena 299, 00161, Rome, Italy
`
`Abstract
`
`Introduction
`
`Isocitrate dehydrogenase (IDH) is a metabolic enzyme responsi-
`(cid:69)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:93)(cid:92)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:82)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)
`(cid:11)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:12)(cid:17)(cid:3) (cid:48)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) IDH gene result in a novel gain-of-
`function, with development of neomorphic enzymatic activity
`(cid:71)(cid:72)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:11)(cid:53)(cid:12)(cid:16)(cid:21)(cid:16)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:91)-
`yglutarate. The accumulation of this pathological metabolite
`(onco-metabolite) in cancer cells is, to a large extent, responsible
`for the development of several cancers, including acute myeloid
`(cid:79)(cid:72)(cid:88)(cid:78)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:68)(cid:3)(cid:11)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:12)(cid:15)(cid:3)(cid:79)(cid:82)(cid:90)(cid:16)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:74)(cid:79)(cid:76)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:11)(cid:47)(cid:42)(cid:42)(cid:86)(cid:12)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:92)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:87)(cid:88)-
`mors. Furthermore, various experimental studies have shown that
`IDH mutations represent an early, driver event, conserved during
`(cid:87)(cid:88)(cid:80)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:74)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:81)(cid:72)(cid:82)(cid:83)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:76)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:70)(cid:75)(cid:3)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:47)(cid:42)(cid:42)(cid:17)(cid:3)(cid:42)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:3)
`these observations, potent and selective IDH inhibitors have been
`developed and are currently under investigation in phase I/II clini-
`(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:88)(cid:71)(cid:76)(cid:72)(cid:86)(cid:17)(cid:3)(cid:44)(cid:81)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:15)(cid:3)(cid:36)(cid:42)(cid:16)(cid:21)(cid:21)(cid:20)(cid:15)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:191)(cid:85)(cid:86)(cid:87)(cid:16)(cid:76)(cid:81)(cid:16)(cid:70)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:86)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:75)(cid:76)(cid:69)(cid:76)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:80)(cid:88)-
`tant IDH2, was tested in hematological patients with refractory/
`(cid:85)(cid:72)(cid:79)(cid:68)(cid:83)(cid:86)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:80)(cid:92)(cid:72)(cid:79)(cid:82)(cid:71)(cid:92)(cid:86)(cid:83)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:76)(cid:68)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:86)(cid:75)(cid:82)(cid:90)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:72)(cid:3)
`(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:24)(cid:28)(cid:18)(cid:20)(cid:24)(cid:28)(cid:3)(cid:11)(cid:22)(cid:26)(cid:8)(cid:12)(cid:15)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:74)(cid:82)(cid:82)(cid:71)(cid:3)(cid:86)(cid:68)(cid:73)(cid:72)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:191)(cid:79)(cid:72)(cid:17)(cid:3)(cid:54)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:79)(cid:92)(cid:15)(cid:3)
`AG-120, an inhibitor of mutant IDH1, was tested in 66 relapsing/
`(cid:85)(cid:72)(cid:73)(cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:92)(cid:3)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:86)(cid:75)(cid:82)(cid:90)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)
`36%, with a complete response rate of 16%. A new IDH inhibitor,
`AG-811 displayed the capacity to inhibit both mutants IDH1/2
`and to penetrate the blood: brain barrier, a property that would
`be suitable for treatment of glioma patients. On the other hand,
`(cid:68)(cid:71)(cid:71)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:3) (cid:82)(cid:69)(cid:86)(cid:72)(cid:85)(cid:89)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:75)(cid:68)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:86)(cid:88)(cid:74)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3) (cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:16)(cid:80)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:86)(cid:3)
`are sensitive to treatment with BCL-2 inhibitors and to the differ-
`entiative induction with all-trans retinoic acid. In conclusion, the
`collective studies carried out in recent years on the characteriza-
`tion of IDH-mutant tumors highlight an admirable paradigm of
`the virtuosic transfer from basic research (with improvements in
`our understanding of the physio-pathological role played by IDH
`mutations in the development of some tumors) to clinical studies
`(with the development of selective, potent and clinically-active
`IDH inhibitors).
`
`Keywords: (cid:44)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:68)(cid:86)(cid:72)(cid:30)(cid:3)(cid:38)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:85)(cid:30)(cid:3)(cid:49)(cid:72)(cid:90)(cid:3)(cid:71)(cid:85)(cid:88)(cid:74)(cid:86)(cid:30)(cid:3)(cid:47)(cid:72)(cid:88)(cid:78)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:68)(cid:30)(cid:3)(cid:42)(cid:79)(cid:76)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:17)
`Abbreviations: (cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:15)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:68)(cid:86)(cid:72)(cid:30)(cid:3)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:15)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:92)(cid:72)(cid:79)(cid:82)(cid:76)(cid:71)(cid:3)(cid:79)(cid:72)(cid:88)(cid:78)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:68)(cid:30)(cid:3)(cid:68)(cid:79)-
`(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:15)(cid:3) (cid:68)(cid:79)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:16)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:82)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:30)(cid:3) (cid:21)(cid:16)(cid:43)(cid:42)(cid:15)(cid:3) (cid:21)(cid:16)(cid:43)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:91)(cid:92)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:30)(cid:3) (cid:47)(cid:42)(cid:42)(cid:15)(cid:3) (cid:79)(cid:82)(cid:90)(cid:16)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:74)(cid:79)(cid:76)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:30)(cid:3)
`(cid:43)(cid:42)(cid:42)(cid:15)(cid:3) (cid:75)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:16)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:74)(cid:79)(cid:76)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:30)(cid:3) (cid:48)(cid:39)(cid:54)(cid:15)(cid:3) (cid:80)(cid:92)(cid:72)(cid:79)(cid:82)(cid:71)(cid:92)(cid:86)(cid:83)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:86)(cid:92)(cid:81)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:72)(cid:30)(cid:3)(cid:36)(cid:44)(cid:55)(cid:47)(cid:15)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:76)(cid:82)(cid:76)(cid:80)(cid:80)(cid:88)(cid:81)(cid:82)-
`(cid:69)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:55)(cid:3)(cid:70)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:79)(cid:92)(cid:80)(cid:83)(cid:75)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:30)(cid:3)(cid:40)(cid:38)(cid:38)(cid:15)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:75)(cid:72)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:82)(cid:79)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:76)(cid:82)(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:70)(cid:76)(cid:81)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:30)(cid:3)(cid:44)(cid:38)(cid:38)(cid:15)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:75)(cid:72)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3)
`cholangiocarcinoma.
`Received: 16 July 2016; Revised: 01 September 2016; Accepted: 09 September 2016
`(cid:1397)DOI: 10.14218/JERP.2016.00019
`*Correspondence to(cid:29)(cid:3) (cid:56)(cid:74)(cid:82)(cid:3) (cid:55)(cid:72)(cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:15)(cid:3) (cid:39)(cid:72)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:43)(cid:72)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:92)(cid:15)(cid:3) (cid:50)(cid:81)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:92)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:48)(cid:82)-
`(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3)(cid:48)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:70)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:44)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:87)(cid:88)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:54)(cid:88)(cid:83)(cid:72)(cid:85)(cid:76)(cid:82)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:3)(cid:54)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:87)(cid:106)(cid:15)(cid:3)(cid:57)(cid:76)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:53)(cid:72)(cid:74)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:3)(cid:40)(cid:79)(cid:72)(cid:81)(cid:68)(cid:3)(cid:21)(cid:28)(cid:28)(cid:15)(cid:3)(cid:19)(cid:19)(cid:20)(cid:25)(cid:20)(cid:15)(cid:3)(cid:53)(cid:82)(cid:80)(cid:72)(cid:15)(cid:3)
`Italy. Tel: 0039-649902422, Fax: 0039-649387087, E-mail: ugo.testa@iss.it
`
`T(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:75)(cid:88)(cid:80)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:82)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:75)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:191)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:68)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:11)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:30)(cid:3)(cid:40)(cid:38)(cid:3)
`1.1.1.42) genes, coding for three distinct IDH enzymes, the activi-
`ties of which are dependent on either nicotinamide adenine dinu-
`(cid:70)(cid:79)(cid:72)(cid:82)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:82)(cid:86)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:11)(cid:49)(cid:36)(cid:39)(cid:51)(cid:30)(cid:3)(cid:49)(cid:36)(cid:39)(cid:51)+-dependent IDH1 and IDH2)
`(cid:82)(cid:85)(cid:3) (cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:82)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3) (cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:88)(cid:70)(cid:79)(cid:72)(cid:82)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:11)(cid:49)(cid:36)(cid:39)(cid:30)(cid:3) (cid:49)(cid:36)(cid:39)+-dependent
`IDH3). Both IDH2 and IDH3 are localized in the mitochondria and
`participate in the citric acid cycle for energy production, whereas
`IDH1 is localized in the cytoplasm and peroxisomes. IDH3 cata-
`lyzes the third step of the citric acid cycle, wherein NAD+ is con-
`verted to NADH in the mitochondria. IDH enzymes catalyze the
`(cid:82)(cid:91)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:69)(cid:82)(cid:91)(cid:92)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3) (cid:87)(cid:82)(cid:3) (cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:72)(cid:3) (cid:302)(cid:16)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:82)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)
`(cid:11)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:15)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:82)(cid:3)(cid:78)(cid:81)(cid:82)(cid:90)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:21)(cid:16)(cid:82)(cid:91)(cid:82)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:12)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:72)(cid:3)
`NADPH from NADP+. IDH enzymes also catalyze the reductive
`(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:69)(cid:82)(cid:91)(cid:92)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)-
`duce NADP+ from NADPH. IDH is dependent on NADP+ and on
`(cid:48)(cid:74)2+.
`The enzymatic reaction catalyzed by IDHs is a two-step pro-
`(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:90)(cid:75)(cid:76)(cid:70)(cid:75)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:191)(cid:85)(cid:86)(cid:87)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:83)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:89)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:91)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:82)(cid:91)(cid:68)-
`losuccinate, with the second step involving decarboxylation of the
`(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:69)(cid:82)(cid:91)(cid:92)(cid:79)(cid:3)(cid:74)(cid:85)(cid:82)(cid:88)(cid:83)(cid:3)(cid:69)(cid:72)(cid:87)(cid:68)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:82)(cid:81)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:88)(cid:79)(cid:87)(cid:76)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:11)(cid:41)(cid:76)(cid:74)(cid:17)(cid:3)
`(cid:20)(cid:12)(cid:17)(cid:3)(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:48)(cid:74)2+ cofactor is required for the stabilization of the transi-
`tional states during the two-step reaction. The IDH1 and IDH2 en-
`zymes are structurally organized as homodimers, while the IDH3
`enzyme is organized as a heterodimer, composed by two alpha
`subunits, one beta subunit and one gamma subunit. The structure
`of IDH is composed of 14 alpha helices and 18 beta sheets. The
`alpha helices are located all over the structure, whereas the beta
`sheets (parallel and anti-parallel) are found mainly through the
`center of the molecule.
`The crystal structure of mammalian IDH1 and IDH2 was de-
`termined and showed that each enzyme is composed of a homodi-
`mer.1,2 Each homodimer is, in turn, composed by a large domain,
`a clasp domain and a small domain, and contains two asymmetric
`and identical active sites (composed by a cleft formed by the large
`domain of a subunit and the small domain of the other IDH ho-
`molog). The active sites of the enzyme are accessible to substrate
`(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:73)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:86)(cid:30)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:73)(cid:88)(cid:81)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:80)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:90)(cid:82)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:69)(cid:88)-
`nits together to form the active enzymatic site. Each IDH enzyme
`possesses: (a) an inactive open conformation, which is maintained
`(cid:87)(cid:75)(cid:85)(cid:82)(cid:88)(cid:74)(cid:75)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:69)(cid:72)(cid:87)(cid:90)(cid:72)(cid:72)(cid:81)(cid:3) (cid:54)(cid:72)(cid:85)(cid:28)(cid:24)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:36)(cid:86)(cid:83)(cid:21)(cid:26)(cid:28)(cid:3)
`(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:86)(cid:72)(cid:85)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:69)(cid:79)(cid:82)(cid:70)(cid:78)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:72)(cid:30)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:11)(cid:69)(cid:12)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:68)-
`(cid:79)(cid:92)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:92)(cid:3) (cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:70)(cid:79)(cid:82)(cid:86)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3) (cid:90)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:48)(cid:74)2+-isocitrate
`complex is able to bind between the large and small domains of the
`enzyme, consequent to relief of the steric impediment by Asp279
`(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:48)(cid:74)2+-isocitrate complex binding.1,2
`(cid:44)(cid:81)(cid:3)(cid:76)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:93)(cid:92)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:68)(cid:79)(cid:92)(cid:93)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:49)(cid:36)-
`DPH production and then either remains in its active conformation
`
`Journal of Exploratory Research in Pharmacology 2016 vol. 1 | 20-34
`
`Copyright © Xia & He Publishing Inc. owns the copyright on all published articles unless stated otherwise.
`This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-Noncommercial 4.0 International License,
`permitting all non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
`
`Rigel Exhibit 1039
`Page 1 of 15
`
`

`

`Pelosi E. et al:(cid:3)(cid:44)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:39)(cid:72)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:68)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:48)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:43)(cid:88)(cid:80)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:38)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:85)(cid:86)
`
`Fig. 1. Enzymatic reactions catalyzed by wild-type and mutant IDH1 and IDH2.
`(cid:11)(cid:36)(cid:12)(cid:3)(cid:49)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:20)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:21)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:93)(cid:92)(cid:80)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:68)(cid:79)(cid:92)(cid:93)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:87)(cid:90)(cid:82)(cid:16)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:83)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3)(cid:44)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:191)(cid:85)(cid:86)(cid:87)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:83)(cid:15)(cid:3)
`isocitrate is oxidized to an unstable intermediate (oxalosuccinate), with concomitant
`reduction of NADP+ to NADPH. In the second step, the oxalosuccinate losses its
`beta-carbonyl group, which is released as CO2(cid:15)(cid:3)(cid:74)(cid:76)(cid:89)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:85)(cid:76)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:17)(cid:3)
`The two H+ atoms produced during conversion of isocitrate to oxalosuccinate are
`used for NADP+(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:49)(cid:36)(cid:39)(cid:51)(cid:43)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:82)(cid:91)(cid:68)(cid:79)(cid:82)(cid:86)(cid:88)(cid:70)(cid:70)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:17)(cid:3)
`(cid:11)(cid:37)(cid:12)(cid:3)(cid:48)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:20)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:21)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:93)(cid:92)(cid:80)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:68)(cid:79)(cid:92)(cid:93)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:90)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)
`(R)-2-hydroxyglutarate (D-2-HG) with concomitant oxidation of NADPH to NADP+.
`(cid:41)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:83)(cid:82)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:15)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:39)(cid:16)(cid:21)(cid:16)(cid:43)(cid:42)(cid:3)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:92)(cid:3)(cid:86)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:79)(cid:92)(cid:3)
`(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:83)(cid:79)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:82)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:74)(cid:85)(cid:82)(cid:88)(cid:83)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:15)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:91)(cid:92)(cid:79)(cid:3)(cid:74)(cid:85)(cid:82)(cid:88)(cid:83)(cid:3)
`present in D2HG.
`
`(continuing to catalyze the isocitrate decarboxylation) or returns
`(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:76)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:11)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:54)(cid:72)(cid:85)(cid:28)(cid:23)(cid:16)(cid:36)(cid:86)(cid:83)(cid:21)(cid:26)(cid:28)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:70)-
`tion). The main biologic/physiologic function of IDH1/2 is related
`both to the biosynthesis of essential metabolites in the context of
`the tricarboxylic acid (TCA) cycle and in providing, together with
`the pentose phosphate pathway, one of the two essential cellular
`systems for the generation of NADPH (Fig. 2).
`NADPH is required to maintain reduced glutathione pools and
`to support reductive biosynthesis. Cytosolic NADPH is mainly re-
`generated via the oxidative pentose phosphate pathway and in the
`reactions catalyzed by IDH, malate enzyme and aldehyde dehy-
`drogenase and methylene tetrahydrofolate dehydrogenase. Partic-
`ularly, for that which concerns IDHs, the reductive carboxylation
`(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:21)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:88)(cid:80)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:82)(cid:70)(cid:75)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:85)(cid:76)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:49)(cid:36)(cid:39)(cid:51)(cid:43)(cid:15)(cid:3)
`with citrate/isocitrate transported to the cytoplasm where these me-
`tabolites can be oxidized by IDH1 to produce cytosolic NADPH
`(Fig. 2).3 The reverse cycle produces mitochondrial NADPH.3
`In line with these observations, it is not surprising that lower
`NADPH levels have been reported in IDH1-mutant glioblastoma
`cells.4 The reaction catalyzed by IDH is one of the irreversible re-
`actions in the TCA cycle and, therefore, needs to be carefully regu-
`lated. Thus, IDH is allosterically regulated in a positive way by
`adenosine diphosphate (ADP) and inhibited by adenosine triphos-
`phate (ATP), NADPH or NADH. As such, IDH catalyzes its reac-
`tion only when ADP levels are low, while in the presence of high
`ATP, NADPH or NADH levels, the enzyme is inhibited, because
`(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:73)(cid:191)(cid:70)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:68)(cid:80)(cid:82)(cid:88)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:55)(cid:38)(cid:36)(cid:3)(cid:70)(cid:92)(cid:70)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:86)(cid:3)
`
`that are available for other metabolic cycles.
`(cid:44)(cid:81)(cid:3) (cid:68)(cid:71)(cid:71)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:87)(cid:82)(cid:3) (cid:55)(cid:38)(cid:36)(cid:15)(cid:3) (cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:16)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:16)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3) (cid:80)(cid:72)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:82)(cid:79)(cid:76)(cid:86)(cid:80)(cid:3)
`represents an important step in the physiologic effects of IDH
`and is a critical pathway in IDH-mutant tumors. In this metabolic
`(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:90)(cid:68)(cid:92)(cid:15)(cid:3)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:191)(cid:85)(cid:86)(cid:87)(cid:3)(cid:79)(cid:92)(cid:86)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:93)(cid:92)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:74)(cid:79)(cid:88)-
`(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:86)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:68)(cid:73)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:90)(cid:75)(cid:76)(cid:70)(cid:75)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:85)(cid:72)(cid:72)(cid:3)
`different enzymes: glutamate dehydrogenase, alanine transami-
`nase or aspartate transaminase (Fig. 2). Glutaminolysis is active in
`proliferating and, particularly, in tumor cells, where it represents
`the crucial source of nitrogen for amino acid synthesis via gluta-
`mate production and transamination. Importantly, the hypoxic mi-
`(cid:70)(cid:85)(cid:82)(cid:72)(cid:81)(cid:89)(cid:76)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:88)(cid:80)(cid:82)(cid:85)(cid:86)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:80)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:74)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:192)(cid:88)(cid:91)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:82)(cid:3)
`citrate for production of NADPH by IDH and for lipid production
`(reviewed in 5).5
`IDH genes encode the metabolic enzymes NADP+-dependent
`isocitrate dehydrogenase, involved in the catalyzation of the oxi-
`(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:69)(cid:82)(cid:91)(cid:92)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3) (cid:87)(cid:82)(cid:3) (cid:86)(cid:92)(cid:81)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:93)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:3) (cid:302)(cid:16)(cid:46)(cid:42)(cid:17)(cid:3)(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3)
`two distinct IDH1 and IDH2 enzymes show a high degree of se-
`quence similarity (about 70%) and are encoded by two distinct
`genes: IDH1 located on 2q33, and IDH2 located on 15q26. These
`genes are frequently mutated in some tumor types and represent
`the metabolic genes most frequently mutated in human cancers. It
`is reported that IDH1/2 genes are mutated in 50–80% of low-grade
`gliomas and secondary glioblastomas, about 20% of acute myeloid
`(cid:79)(cid:72)(cid:88)(cid:78)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:68)(cid:3) (cid:11)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:12)(cid:15)(cid:3) (cid:24)(cid:19)(cid:177)(cid:25)(cid:19)(cid:8)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:70)(cid:75)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:86)(cid:68)(cid:85)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:86)(cid:15)(cid:3) (cid:68)(cid:69)(cid:82)(cid:88)(cid:87)(cid:3) (cid:20)(cid:19)(cid:8)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3)
`intra-hepatic cholangiocarcinoma (CCA) and 10% of melanomas.
`The IDH1 and IDH2 enzymes catalyze identical enzymatic re-
`actions, but are localized to different cellular compartments, with
`the IDH1 enzyme localized in the cytosol and the IDH2 enzyme
`localized in the mitochondria. The frequency of IDH1 and IDH2
`(cid:80)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:89)(cid:68)(cid:85)(cid:76)(cid:82)(cid:88)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:88)(cid:80)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:87)(cid:92)(cid:83)(cid:72)(cid:86)(cid:30)(cid:3)IDH1 and IDH2
`(cid:80)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:80)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:3)(cid:72)(cid:84)(cid:88)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:72)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:36)(cid:48)(cid:47)(cid:15)(cid:3)(cid:90)(cid:75)(cid:76)(cid:79)(cid:72)(cid:3)IDH1 mu-
`tations are predominant in gliomas, chondrosarcomas and CCAs.
`(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:44)(cid:39)(cid:43)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:93)(cid:92)(cid:80)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:75)(cid:68)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:83)(cid:68)(cid:70)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:72)(cid:73)(cid:191)(cid:70)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:85)(cid:85)(cid:92)(cid:3)
`out the normal oxidative reaction (i.e. conversion of isocitrate and
`NADP+(cid:3)