lntemationales Bilro
`WELTORGANISATION FUR GEISTIGES EIGENTUM
`PCT
`INTERNATIONALE ANMELDUNG VEROFFENTLICHT NACH DEM VERTRAG UER DIE
`INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATENTWESENS (PCT)
` (11) Internationale Veriifl'entlichungsnummer: WO 97/44068
`
`AfilL 2/04, 2/06, 2/12, 2/20, A61M 5/00
`
`
`
`
`(51) Internationale Patentklassifikation 6 :
`
`(43) Internationales Verfifl’entllchungsdatum:
`
`27. November l997 (27.11.97)
`
`
`
`,
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP97/0264l
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`
`23. Mai 1997 (23.05.97)
`
`(30) Prioritéitsdaten:
`196 22 283.4
`
`23. Mai I996 (23.05.96)
`
`DE
`
`(7]) Anmelder (fiir alle Bertimmungsstaaten ausser US): SCI-TER-
`
`ING AG [DE/DE]; D~13342 Berlin (DE).
`
`(72) Erlinder; und
`(75) Erflnder/Anmelder (nur fiir US): TACK, Johannes [DE/DE];
`Tharsanderweg 42, D-l3595 Berlin (DE). SCHURREIT,
`Thomas IDE/DE]; Matterhornstrasse 18. D-l4l63 Berlin
`(DE). ZURCHER, Jorg [DE/DE]; Bergstrasse 36, D-IS7II
`Deutsch Wusterhausen (DE).
`
`(81) Bestimmungsstaaten: AL, AM, AT, AU, AZ, BA. BB. BG.
`BR, BY. CA, CH. CN, CU, CZ. DK, EE, ES, Fl. GE, GE,
`HU, IL. IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR. LS.
`LT. LU. LV, MD. MG. MK, MN. MW. MX, NO, NZ, PL,
`PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ. TM. TR, TI‘. UA,
`UG, US. eurasisches Patent (AM. AZ, BY, KG, KZ, MD,
`RU, TI. TM). europilisches Patent (AT. BE, CH, DE. DK,
`ES, FI. FR. GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE).
`
`Verotfentlicht
`Mit inlemationalem Recherchenberichr.
`
`Vor Ablaufa'erfiir Anderungen der Ansprik‘che ztggelassenen
`Frisl. Verofi‘emlichung wird wiedcrholt falls Anderungen
`eimreffen.
`
`(54) Title: METHOD OF TERMINALLY S'I'ERILIZING FILLED SYRINGES
`
`(54) Bezeichnung: VERFAHREN ZUR TERMINALEN STERILISIERUNG VON BEFULLTEN SPRITZEN
`
`(57) Abstract
`
`The invention concerns a method of producing a pre—filled sterile syringe. The syringe comprises a syringe body with a proximal end
`and a distal end, a syringe-outlet part at the distal end, a seal, a stopper. a fluid medium and a gaseous medium, the fluid medium being
`a liquid. The method comprises the following steps: preparing the syringe body, seal and stopper which is/are free from germs and/or
`endotoxins and low in particles; a lubricant is applied; the proximal end is sealed by inserting the stopper into the syringe body; the syringe
`is filled through the distal end; the syringe outlet part is sealed with the seal; the syringe is sterilized in a sterilizing chamber; the syringe
`is then packaged and the package container is then sterilized once again.
`
`(57) Zusammenfassung
`
`Die Erfindlmg besteht aus einem Herstellungsverfahren einer vorgefullten, sterilen Spritze. Die Spritze umfaBt eincm Spritzenkbrper
`mit einem proximalen und distalen Ende, ein Spritzenauslallstilck am distalen Ende, einen VerschluB, einen Stopfen und ein fiuides und
`ein gasfmmiges Medium. Das fiuide Medium ist eine FIIIssigkeit. Das Verfahren umfaBt die folgenden Schritte: Bereitstellen von dem
`Spritzenkdrper, VerschluB und Stopfen. der oder die von Keimen und/oder Endotoxinen befreit sowie partikelarm sind. Ein Gleitmittel wird
`aufgetragen. Das proximale Ende wird durch Einfiihren des Stopfens in den Spritzenkorper abgedtchtet. Die Spritze wird durch das distale
`Ends befilllt. Das SpritzenauslaBstilclt wird mit dem VerschluB abgedichtet.
`In einer Sterilisationskiimmer wird die Spritze sterilisien,
`anschlieBend verpackt und der Verpackungsbehfilter danach noeh einmal sterilisiert.
`
`
`
`NOVITC(CH)00007186
`
`Regeneron Exhibit 1089.001
`
`

`

`Codes zur Identifizierung von PCTNemagsstaarcn auf den Kopfbégen dcr Schriflen, die international: Anmcldungcn gcma'ss Clem
`PCT verdffcntlichen.
`
`LEDIGLICH ZUR INFORMATION
`
`Zimbabwe
`
`Spanien
`Finniand
`Frankreich
`Gabun
`Vcrcinigtes Kenigrcich
`Goorgicn
`Ghana
`Guinea
`Griechcniand
`Ungam
`[rland
`Israel
`island
`Ilalien
`Japan
`Kenia
`Kirgisisran
`Dcmokralischc Voiksrcpublik
`Korea
`Repubiik Korca
`Kasachstan
`St. Lucia
`Liechtenstein
`Sri Lanka
`Liberia
`
`AL
`AM
`AT
`AU
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`BB
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`HF
`36
`BJ
`BR
`BY
`CA
`CF
`CG
`CH
`CI
`‘ CM
`CN
`CU
`CZ
`DE
`DK
`EE
`
`Aibanien
`Armenian
`Oslerreich
`Australian
`Ascrbaidschan
`Bosnian-Herzegowina
`Barbados
`Belgien
`Burkina Faso
`Buigan'cn
`Benin
`Brasiiien
`Belarus
`Kanada
`chlralafrikanische Republik
`Kongo
`Schwciz
`C016 d‘Ivoirc
`Kamcrun
`China
`Kuba
`Tschcchischc chublik
`Deuxschiand
`Dénemmk
`Esiland
`
`Slowcnicn
`Slownkci
`Senegal
`Swasiland
`'l‘schad
`Togo
`’l‘adschikisxan
`Turkmenistan
`Tflrkci
`Trinidad und Tobago
`Ukraine
`Uganda
`Vercinigle Slaalcn von
`Amerika
`Usbckistan
`Vietnam
`Jugosiawicn
`
`Lesotho
`Litnucn
`Luxemburg
`Letzland
`Monaco
`Republik Moidau
`Madagaskar
`Dic chcmalige jugoslawischc
`Republik Mazedonicn
`Mali
`Mongoiei
`Mnurctanien
`Malawi
`Mexiko
`Niger
`Nicderlande
`Norwcgcn
`Nouscciand
`Polen
`Portuga|
`Rumfinicn
`Russischc decration
`Sudan
`Schwcdcn
`Singapur
`
`NOVITC(CH)00007187
`
`Regeneron Exhibit 1089.002
`
`

`

`WO 97144068
`
`PCT/EP97/02641
`
`Verfahren zur terminaien Sterilisierung
`von befiillten Spritzen
`
`Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur terminaien Steriiisierung von befiiiiten
`
`5
`
`Spritzen. Dabei wird insbesondere auf eine pyrogenfreie und keimfreie Ober—
`
`fléche der Spritzen abgesteiit. Diese Spritzen sind bevorzugt fUr den Einsatz
`
`von injizierbaren Diagnostika,
`
`insbesondere Kontrastmitteln vorgesehen, die
`
`zum Beispiei in Biutgeféae, Organe, Organteile. Hdhiungen und andere Geféise
`
`gespritzt werden oder dort biidgebende Wirkung entfalten.
`
`10
`
`in der Patentschrift AT-E 68 979 wird ein Verfahren zum Herstellen einer gefull—
`
`ten. terminal steriiisierten Spritze besehrieben. Die Spritze besteht aus Kunst—
`
`staff. Die Spritze weist einen Zyiinder auf mit einem distaien Ende mit einem
`
`Spritzenauslafsstiick‘ Des Spritzenausiaflstfick wird durch einen Verschiuflu ab-
`
`15
`
`gedichtet.
`
`Die Spritze wird nach dem Befi’iilen mit einem flexiblen Gummi-
`
`stopfen verschlossen, der in dem Zylinder gleitféhig ist. Das Verfahren beginnt
`
`damit, dais Abfailteiichen oder andere Verunreinigungen von dem Verschlufs
`
`und dem Kolben entfernt werden. Mikrobieile Verunreinigungen auf dem Ver-
`
`schiufs und dem Kolben werden zerst‘dr‘c. Der Zyiinder wird mit einer Vieizahi
`
`20
`
`von Wasserstrahlen gewaschen. um Pyrogene und Abfailteiichen zu entfernen.
`
`Anschiieflend wird Siiikonél auf die innenwandung der Spritze aufgetragen.
`
`Der VerschluB wird daraufhin auf das Spritzenauslafistflck aufgesteckt‘ Durch
`
`das proximale Ende der Spritze wird das Kontrastmittel
`
`in die Spritze gefiiiit.
`
`Die Spritze wird anschlieflend mit dem Stopfen verschlossen. Diese zusam-
`
`25 mengesetzte und befi‘ilite Spritze wird in einem Autoklaven sterilisiert. Dabei
`wird neben de'm ublichen Autoklavendruck noch ein zusetziicher Stutzdruck in
`
`dem Autoklaven erzeugt. Dadurch wird der Druck auf der AuBenoberfléche der
`
`Spritze gieich Oder gréBer als der Druck auf der innenoberfléche der Spritze.
`
`30 Aus der Publikation von Venten und Hoppert (E. VENTEN und J. HOPPERT
`
`(1978) Pharmi ind. Vol. 40, Nr. 6, Seiten 665 bis 671) ist ein terminaies Sterili-
`
`sieren von vorgefflllten Spritzampullen bekannt. Die Spritzampuiien, die einen
`
`Stopfen am proximaien Ende aufweisen, werden distal durch den Rollrand be-
`
`fiillt. Der Rollrand wird anschiieBend durch eine Dichtscheibe abgedichtet, wo-
`
`35
`
`bei eine Bdrdeikappe die Dichtscheibe auf dem Rollrand fixiert
`
`(M. JUNGA
`
`(1973) Pharm,
`
`ind. V01. 35. Nr. 11a, Seiten 824 bis 829)
`
`Die vorgefflilten
`
`Spritzampulien werden damn in einen Autokiaven fiberfiihrt. Dieser Autoklav ist
`
`beziiglich der Temperatur und des Druckes regeibar.
`
`Damit die Dichtscheibe
`
`NOVITC(CH)00007188
`
`Regeneron Exhibit 1089.003
`
`

`

`WO 97144068
`
`PCT/EP97/02641
`
`sich nicht von der Spritzampuiie Idst wird in dem Autokiav ein Stiltzdruck er~
`
`zeugt. Der StUtzdruck wird durch ein zusétziiches Gas aufgebaut. Dadurch ist
`
`es méglich, den Druck auf der innenseite der Dichtscheibe annéhernd gieich
`dem Druck auf der AuBenseite der Dichtscheibe zu haiten.
`Hierdurch wird
`
`5
`
`auch eine Bewegung des eingesetzten Koibens vermieden.
`
`infoige der guten
`
`Regelung ist es selbst mbgiich. Zweikammerspritzampulien, die mit zwei
`
`Lésungen gefullt sind,
`
`terminal zu steriiisieren, ohne dais eine unzuléssige
`
`Stopfenbewegung oder Dichtscheibenundichtigkeit aufiritt.
`
`10
`
`in der finnischen Patentanmeidung Fl 93 0405 wird ein Verfahren zum termina-
`
`Ien Steriiisieren einer vorgeffiiiten Piastikspritze oder Giasspritze beschrieben.
`
`wobei die Spritze- ein Kontrastmittei enthéit.
`
`Die Spritze besteht aus einem
`
`Spritzenzylinder, der ein Spritzenausiaflstflck am distaien Ende aufweist.
`
`Daneben werden Spritzampullen in der zuvor schon bei Venten und Hopper“:
`
`15
`
`beschriebenen Form angefflhn.
`
`Die Spritzen weisen ein offenes proximaies
`
`Ende auf. weiches durch einern in der Spritze gleitféhigen Stopfen verschiieisbar
`
`ist. Der Stopfen wird mit einem Stempel verbundeni
`
`Wenn die Spritze oder Spritzampuiie befiillt wird, wird zuerst der Stopfen in das
`
`proximale Ende der Spritze oder Spritzampuiie eingefiihrt. Danach wird fiber
`das distale Ende befflilt. Das distaie Ende wird anschiiefiend durch einen Ver-
`
`20
`
`schiuB abgedichtet.
`
`Bei den Spritzampuiien wird eine Dichtscheibe mit einer
`
`Bbrdeikappe am Rolirand fixien.
`
`Die Spritzen oder Spritzampuiien werden an-
`
`schlieiSend sterilisiert, wobei ein Stiltzdruck venNendet wird. Dadurch wird der
`
`Druck auf der Auflenoberfléche der Spriize kieiner ais der Druck auf der lnnen-
`
`25
`
`oberfiéche der Spritze oder Spritzampulie gehaiten. Bei den Spritzampullen ist
`
`der Druck in dem Autoklaven gieich. gréiser oder kleiner ais der Druck in der
`
`Spritzampulie.
`
`in der WO 95/12418 wird ein terminaies Sterilisationsverfahren fUr vorgefuilte
`
`30
`
`Spritzen beschreiben, bei dem kein Autokiav verwendet wird, sondern iediglich
`
`eine druckfeste Steriiisationskammer zum Einsatz geiangt.
`
`in diese Steriiisa-
`
`tionskammer wird die distal oder proximal befuiite Spritze eingebrachti
`
`Die
`
`Kammer wird mittels Heizgas erwarmt, Zugieich sorgt dieses Heizgas auch fUr
`
`einen Druck, der den Druckanstieg in der Spritze kompensieren soii. Um ein
`
`35 Verdampfen von FiUssigkeit, die durch den Kunststoff dringt, zu vermeiden, wird
`
`neben dem Heizgas auch Wasserdampf eingebrachi. Es wird in dem Schutz-
`
`recht beschrieben, daL’: dieseibe Sicherheit wie bei einem Autokiavieren erzieit
`
`werden soii.
`
`NOVITC(CH)00007189
`
`Regeneron Exhibit 1089.004
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EW7/02641
`
`Die WO 95/12482 beschreibt ein Verfahren zur Hersteliung von vorgeffliiten
`
`Kunststoffspritzen. die mit einem Kontrastmittei gefijlit sind. Die Spritzen be-
`
`stehen aus einem Zyiinder, einem SpritzenausiaBstUck am distaien Ende.
`
`5 weiches fijr einen Kanflienansatz vorbereitei ist. Weiterhin umfaBt die Spritze
`
`einen Stopfen, der in dem Zyiinder gieiten kann. Er dichtet das proximate Ende
`
`der Spritze ab.
`
`Die Spritze ist nach einem Verfahren hergestellt werden, das
`
`zu pyrogenfreien Objekten mm. Ebenso liegen keine Partikel mehr vor. Die
`
`Spritze wird durch das proximaie Ende bef‘L'iIIt, dabei ist das Spritzenauslailstflck
`
`10
`
`mit einem Verschiufl. abgedichtet.
`
`Die befmite Spritze wird mit dem Stopfen
`
`verschiossen.
`
`Der Pariikelstatus der Réumiichkeiten entspricht den Bedin-
`
`gungen der Klasse 100,
`
`Nachdem die Spritzenteile aus der GuBform kommen, werden sie mit Gas ab—
`
`gebiasen, um Partikel zu entfernen. Die Spritze wird anschlieBend gewaschen.
`
`15
`
`Die Spritze wird danach sterilisiert, so dail die Spritze wahlweise weiierveraibei-
`
`tet, gelagen oder transportiert werden kann.
`
`Es steiit sich die Aufgabe, eine Spritze anzubieten, weiche mit einem Medium
`
`vorgefljllt wird, wobei sich das Medium dauernaf‘t ohne Qualitétseinbufien in der
`
`20
`
`Spritze befindet. Besonders hone Anspri‘xche soilen an die Sicherheit berglich
`
`Sterilitét und Partikeiarmut innerhaib und aurserhaib der Spritze gesteilt werden.
`
`Die Aufgabe wird geidst durch ein Hersteilungsverfahren einer vorgefCiiiten,
`
`steriien Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Gias und
`
`25
`
`Kunststoff, weiterhin einer Giasspriize mit einer damit verbundenen Kunststof‘io—
`
`iie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung,
`
`dabei umfaBt die Spritze
`
`einen zylinderfijrmigen Spritzenkdrper mit einem verschiieflbaren proxi—
`
`maien und einem verschlieBbaren distaien Ende,
`
`30
`
`ein Spritzenausiafistflck am distalen Ende,
`
`ein das Spritzenausiafistflck abdichtenden VerschiuB.
`
`einen Stopfen, der in dem Spritzenk'orper gleitféhig ist,
`
`dabei ist der Stopfen durch einen Stempei bewegbar,
`
`und
`
`35
`
`ein fluides und ein gasférmiges Medium,
`
`wobei das fluide Medium eine Finssigkeit, eine Lésung, eine Sus-
`
`pension oder eine Emulsion ist.
`
`wobei das Ver‘iahren die folgenden Schritte umfaBt:
`
`NOVITC(CH)00007190
`
`Regeneron Exhibit 1089.005
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`-
`
`Bereitstellen von dem Spritzenkdrper, der von Keimen, Pyrogenen
`
`und/oder Endotoxinen befreit. sowie panikelarm Est,
`
`—
`
`Bereitstellen von dem Verschlulz,
`
`der von Keimen, Pyrogenen
`
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikeiarm ist.
`
`5
`
`-
`
`Bereitstellen von dem Stopfen,
`
`der von Keimen, Pyrogenen
`
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partiketarm ist,
`
`-
`
`-
`
`Auftragen eines Gleitmittels,
`
`Abdichten des proximalen Endes durch Einfflhren des Stopfens in
`
`den Spritzenkbrper und Bef‘Ullen der Spritze durch das distate Ende und
`
`10
`
`Verschliefsen des Spritzenauslafistuckes mit dem VerschluB Oder Ver-
`
`schweiBen des SpritzenauslaBstUckes,
`oder alternativ
`
`Abdichten des distalen Endes durch den Verschtufl. oder Verschweifsen
`
`des SpritzenauslaBstUckes und BerlIen der Spritze durch das proximab
`
`15
`
`Ende und Abdichten des proxima‘en Endes durch Einfflhren des
`
`Stopfens in den Spritzenkérper,
`
`-
`
`thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer, insbeson-
`
`dere einem Autokiaven Oder Sterilisator. mit Dampf, Heiflluft und / oder
`
`Mikroweile.
`
`20
`
`-
`
`gegebenenfalls Aufbau von einem Stdtzdruck durch ein Gas in der
`
`Sterilisationskammer, wobei der Druck auf die Aufsenoberfléche der
`
`Spritze gleich, grdeer Oder kieiner als der Druck auf die Innenoberfléche
`
`der Spritze ist.
`
`-
`
`Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Behélter, insbeson-
`
`25
`
`dere einem Sekundérpackmittel, und
`
`—
`
`Steritisieren der verpackten Spritze mit einer Substanz. die min-
`
`destens Teile des Behélters,
`
`insbesondere des Sekunda'rpackmittels,
`
`permeiert.
`
`30
`
`Der Begriff Spritze umfafst die Begriffe Kartusche (groBvolumige Spritze mit
`
`mindestens 100 ml Vo|umen), Ampullenspritzen, Einmatspritzen. Einmalspritz—
`
`ampullen, Einwegspritzampuilen, Einwegspritzen.
`
`Injektionsampullen, Spritz-
`
`ampullen, spritzfertige Ampuiie. Zyfinderampulle. DoppelkammenSpritzampulle,
`
`Zweikammer—Spritze, Zweikammer-Spritzampulle, Zweikammer-Einmaispritze
`
`35
`
`und Sofortspritze.
`
`Glassprttzen und Kunststoffspritzen sind in der Pubhkation von Junga (M.
`
`JUNGA (1973) Pharm.
`
`ind, Vol. 35‘ Nr. Ha, Seiten 824 bis 829)
`
`ausfflhrlich
`
`NOVITC(CH)00007191
`
`Regeneron Exhibit 1089.006
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/0264l
`
`beschrieben.
`
`Eine Mischung aus Glas und Kunststoff wird in WO 96/00098
`
`(Anmeldetag 23.6.1995) dargestellt.
`
`Kunststoffe werden ausfilhrlich in Rémpp — Chemie — Lexikon, Herausgeber JUr—
`
`5
`
`gen FALBE und Manfred REGlTZ. 9. Auflage. Stuttgart, 1990 auf den Seiten
`
`2398 ff dargestellt. Bevorzugt sind COC, PP und Polymethylpenten.
`
`[COC =
`
`Cycloolefincopolymer mit den Markennamen CZ (Hersteller: Nihon Zeon) und
`
`TOPAS (Hersteller: Mitsui Chemicals Lind Hoechst)] Diese Kunststofie sind
`
`besonders fL‘ir den Einsatz bei vorgefiillten, terminal sterilisierten Spritzen ge-
`
`10
`
`eignet, weil deren hoher Schmelzpunkt (mindestens 130 °C) eine Dampfsterili-
`
`sation (Standardverfahren 121 °C) zulassen.
`
`Darijber hinaus sind die opti-
`
`schen Eigenschaften filr eine arzneibuchgeméfie visuelle einhundertprozentige
`
`lnspektion ausreichend.
`
`15
`
`Die Begriffe proximal und distal definieren sich aus Sicht des behandelnden
`
`Arztes. Am distalen Ende befindet sich das Spritzenauslaflstflck. an dem zum
`
`Beispiel die KanUle oder ein Schlauch, der zu einer Kanéle fflhrt, angeschlossen
`
`ist. Am proximalen Ende befindet sich der Stopfen. der das Medium durch das
`
`distale Ende bei der Applikation drilckt. Die Bewegung des Stopfens kann ma-
`
`20
`
`nuell oder auch mechanisch erfolgen. Der Ausdruck Slopfen umfaflt auch Kol-
`
`ben.
`
`Fijr die manuelle Betétigung der Spritze ist es far das Bedienungsperso-
`
`nal hilfreich, wenn die Sprilze am proximalen Ende Fingerhalterungen tr‘agt.
`
`Dabei weisen die Fingerhalterungen Ublicherweise mindestens eine Fléche als
`
`Widerlager fLir den Zeigefinger und Mittelfinger auf, wobei die Fléche der Fin-
`
`25
`
`gerhalterung im wesentlich senkrecht zu der Achse des Spritzenzylinders steht.
`
`Bei mechanischen Pumpvorrichtungen sind verschiedene Modell bekannt.
`
`Eine Spritze trégt dann bevorzugt eine oder mehrere Gerétehalterungen am
`
`vorzugsweise proximalen Ende.
`
`Besonders gut ist eine solche mechanische
`
`Pumpe in der EF’ 0 584 531 (Reilly et al. Anmeldetag 21. O7. 1993) beschrie-
`
`30
`
`ben. Auch Mischformen aus Fingerhalterung und Gerétehalterung sind mdg-
`lich.
`
`Die Spritzen sind Ublicherweise drehsymmetrisch,
`
`lediglich die Fingerhalterun-
`
`gen und Gerétehalterungen und bisweilen auch das SpritzenauslaBstUck wei—
`
`35
`
`Chen von der Symmetrie ab. 80 kann das Spritzenauslalssti‘lck exzentrisch an—
`
`geordnet sein. Besonders bevorzugt ist der Luer - Lock, da er ausschlieBlich
`
`bei der Applikation von Kontrastmitteln dann zum Tragen kommt, wenn mecha-
`
`nische Pumpvorrichtungen eingesetzt werden. Auch bei der manuellen Appli-
`
`NOVITC(CH)00007192
`
`Regeneron Exhibit 1089.007
`
`

`

`WO 97144068
`
`PCT/EP97/02641
`
`kation vermeidet der Luer - Lock und der damii verbundene Schiauch, dafL nicht
`
`beabsichtigte Bewegungen des Arztes auf die Kanme direkt Ubertragen werden.
`Weiterhin sind der einfache Luer-Ansatz und auch der Record-Ansatz bekannt.
`
`5
`
`Es ist auch mbgiich, das SpritzenausiaBstUck zu verschweiisen und dadurch
`
`abzudichten.
`
`Vorteilhaft
`
`ist dann, dais ein SpritzenauslaBstUck eine Soil—
`
`bruchstelite aufweist, die probiemlos ein Offnen des Spritzenauslailstflckes vor
`dem Benutzen erlaubt.
`
`10
`
`Die proximale und das distaie Ende der Spritze muB verschiieflbar sein. Das
`
`distaie Ende wird durch einen Verschluil abgedichtet, der auf das Spritzenaus-
`
`iaBstUck aufsetzbar ist.
`
`Das Spritzenauslafistflck umfaBt in diesem Schutz-
`
`recht die Decke des Spritzenzylinders. Weiterhin umfaBt das Spritzenausiafi-
`
`stiick eine Rbhre, die zu der Nadel oder dem Schlauch fiihrt, ein Endstdck. wei-
`
`15
`
`ches mit der Nadel oder dem Schlauch in Kontakt stem und einem Zylinder mit
`
`Gewinde auf der lnnenseite, wobei der Zylinder das Endstiick umgibt und ein
`
`Gewinde fi'Jr einen zum Beispiel Luer
`
`— Lock trégt.
`
`Dabei kann das
`
`SpritzenausiaBstUck einstiickig oder mehrstdckig sein.
`
`Die Decke kann ge-
`
`wbibt, eben Oder pyramidenfdrmig sein.
`
`Auch Mischformen sind denkbar.
`
`20
`
`Der Stopfen verschiieflt das proximale Ende der Spritze. Er muB in dem Zylin—
`
`der gieitféhig sein und mufs das Medium sicher von der Umgebung zurUckhal-
`
`ten.
`
`Er soil méglichst wenig fUr Gase und Finssigkeiten permeabel sein.
`
`Auch Temperaturschwankungen mdssen ohne Funktionsstc‘jrung aufzufangen
`
`sein‘
`
`Ubiicherweise ist der Stopfen bei dem mechanischen Entleeren der
`
`25
`
`Spritzen nicht mit einem eigenen Stempei versehen. Vielmehr greift ein Stem—
`
`pel, der Teii der Pumpvorrichtung ist,
`
`in einen Verschiufl
`
`im Inneren des
`
`Stopfens ein, so dais eine Bewegung des Stopfens probiemios méglich isti
`
`(vgi. EP 0 584 531)
`
`30
`
`Das Medium in der bef‘Liiiten Spritze ist eine Mischung aus einem fiuiden Me—
`
`dium und mindestens einem Gas.
`
`035 Medium kann eine FIUSSigkeit. eine L6-
`
`sung. eine Suspension Oder eine Emulsion sein. Diese Erscheinungsformen
`
`sind in W. SCHROTER et ai, (1987) Chemie; Fakten und Gesetze, 14. Auflage,
`
`Leipzig auf den Seiien 23 und folgende beschrieben,
`
`35
`
`Bevorzugt ist ein fluides Medium, weiches ein Kontrastmittei ist. Hierbei han—
`
`delt es sich um die folgenden Kontrastmittei mit den generischen Namen: Ami—
`
`NOVITC(CH)00007193
`
`Regeneron Exhibit 1089.008
`
`

`

`WO 97144068
`
`PCT/EP97/02641
`
`dotrizoeséure, Gadopentetséure, Gadobutrol, Gadolinium EOB-DTPA,
`
`lopaml-
`
`dol, lopromid, lotrolan und lotroxlnséure.
`
`Elne Spritze muB von Fremdkdrpern gereinigt werden.
`
`Fremdkc‘jrper sind all
`
`5
`
`die Partikel. die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium und die
`
`losgelc‘jste Bruchstflcke der Spritze sind.
`
`Pyrogene sind Substanzen, die 'als Fragmente der Bakterien eine lmmunantwon
`
`des Menschen provozleren.
`saccharide.
`
`10
`
`lnsbesondere handelt es sich um Lipopoly-
`
`Sterile und relne Produktionsprozesse sind in DAB 1996 oder Ph.Eur. beschrie-
`ben.
`
`Publikationen zum Sterilisleren und zur Keimzahlreduktion sind in den folgen-
`
`15
`
`den Fundstellen angefflhrt:
`
`K.H. WALLHAUSSER (1990) Die mikrobielle Reinhelt von Arznelmittel-
`
`rohstoffen und Arzneimitteln, Pharma Technologie, Vol 11. Nr. 4, Selten
`
`2 - 9;
`
`H. SEYFARTH (1990) Krltlsche Anmerkungen zu den Hygieneanforde-
`
`20
`
`rungen des EG-Leitfadens einer guten Herstellpraxis fUr Arzneimmel,
`
`Pharma Technologie, Vol 11‘ Nr. 4, Selten 10 - 19;
`
`W. Hecker und R. MEIER (1990) Bestimmung der Luftkeimzahl
`
`lm
`
`Produktionsberelch mit neueren Geréten, Pharma Technologle, Vol 11,
`
`Nr. 4, Selten 20 - 28:
`
`25
`
`G. SPICHER (1990) Mdglichkeiten und Grenzen der Sterllisation mit
`
`Gasen und ionlslerenden Strahlen im Verglelch mit den klassischen
`
`Sterillsationsverfahren, Pharma Technologie, Vol 11. Nr. 4, Seiten 50 -
`
`56;
`
`30
`
`Als chemlsche Sterilislerungsverfahren slnd die Behandlung mit Ethylenoxid,
`
`Propan-B—olid und Dlethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein
`
`Ozon/Dampfgemisch bekannt. Solche Verfahren werden beschrieben in:
`
`G. SPlCHER (1990) Mdglichkelten und Grenzen der Sterllisation mlt
`
`Gasen und ionisierenden Strahlen im Vergleich mit den klassischen
`
`35
`
`Sterlllsationsverfahren, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten 50 -
`
`56;
`
`NOVITC(CH)00007194
`
`Regeneron Exhibit 1089.009
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`H. HORATH (1990) Rechtliche Rahmenbedingungen der Sterilisation mit
`
`Ethylenoxid und Formaldehyd, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten
`
`57 - 64;
`
`J. SCHUSTER (1990) Die Praxis der betriebfichen Ethylenoxid—Sterilisa-
`
`5
`
`tion und Versuche zu ihrer Optimierung, Pharma Technologie. Vol 11, Nr.
`
`4, Seiten 65 - 71;
`
`M. MARCZWOWSKI (1990) Praktische Durcthhrung der Formaldehydu
`
`Sterilisation, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten 72 — 76;
`
`10
`
`Besonders bevorzugt ist das Ven‘ahren mit Wasserstoffperoxid.
`
`Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung méglich.
`
`Hier sind
`
`Gamma—Strahien und Réntgenstrahien bekannt.
`
`Ebenso werden Neutronen-
`
`strahlen, Beta—Strahlen und Alpha—Strahlen eingesetzt.
`
`G1eitmittel dienen dazu, daCs der Stopfen ohne gréfleren Kraftaufwand innerhalb
`
`des Zylinders bewegt warden kann. Bevorzugt ist Silikonéi, welches folgende
`
`Eigenschaften aufweist: Viskositét mindestens 1000 cSt; Qualitét: medical
`
`grade.
`
`15
`
`20
`
`Nachdem die Spritze teilweise zusammengesetzt worden ist,
`
`ist es eventual!
`
`mbglich. die Spritze emeut von Fremdkbrpern zu reinigen.
`
`Fremdkbrper sind
`
`alt die Partikel, die nicht aus dem Materia! der Spritze und dem Medium sind
`
`und die kosgeléste BruchstUcke der Spritze sind.
`
`25
`
`Afs Steriiisationsverfahren sind besonders geeignet: Strahlensterilisation bezie-
`
`hungsweise chemische Sterilisationsverfahren.
`
`Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid,
`
`Propan-B-olid und Diethyldikarbonat. weiterhin Wasserstoffperoxid und ein
`
`30 Ozon/Dampfgemisch bekannt.
`
`Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahiung mdglich.
`
`Hier sind
`
`Gamma—Strahlen und Réntgenstrahlen bekannt.
`
`35 Gegebenenfalls werden die Teite der Spritze in bakteriendichte, aber gasdurch-
`
`iassige Folie oder Aluminium steriiverpackt.
`
`Die Sterilisation erfolgt mit Hilfe
`
`von thermischem und/oder chemischem Sterilisieren, mit Gamma-Strahlen oder
`
`Rdntgenstrahien. Neutronenstrahlen Oder Beta—Strahien Oder einem Gemisch
`
`NOVITC(CH)00007195
`
`Regeneron Exhibit 1089.010
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`der zuvor genannten Strahien. Bevorzugt ist die Behandlung mit Wasserstoff-
`
`peroxid Oder Ozon/Dampfgemisch.
`
`Anschiieflend wird der Spritzenkdrper durch das distale oder proximale Ende
`
`5
`
`beffliit, wobei entweder der Stopfen oder der Verschlufi. das entgegengesetzte
`
`Ende abdichten.
`
`Anschliefiend wird die Befflilungsdffnung durch den Ver-
`
`schiufs oder den Stopfen verschlossen.
`
`Das distaie Ende wird mit einem Verschluil Oder durch VerschweiBen des dista—
`
`10
`
`ten Endes verschiossen.
`
`Bei dem VerschweifSen weist das distaie Ende eine
`
`Soilbruchstelle proximai zur Verschweiflung auf. Dadurch kann das distaie En-
`
`de probiemios nach dem Verschweiflen geéffnet werden.
`
`Im nachsten Schritt wird die Spritze oder Kartusche im Autoklaven Oder Sterili—
`
`15
`
`sator mit HeiBluft oder mittels Mikrowelle thermisch sterilisiert.
`
`Damit der Stopfen nicht innerhaib des Zylinders wandert, ist es vorteiihaft, wenn
`
`der Stopfen wa'hrend des Steriiisierens fixiert ist.
`
`Gegebenenfaiis ist es megiich, einen Statzdruck in dem Steriiisationsraum des
`Autokiaven oder der Steriikammer durch ein Gas in dem Sterilisationsraum auf-
`
`20
`
`zubauen. wobei der Druck auf die AuBenoberflache der Spritze gréfser, gleich
`
`Oder geringer ais der Druck auf der innenoberfléche der Spritze ist‘ Der StUtz—
`druck ist zu definieren ais der Druck, welcher der Summe der Partialdriicke im
`
`Steriiisationsraum minus dem Partiaidruck des Dampfes entspricht.
`
`25
`
`Voneiihaft ist, wenn der Stopfen nach dem Steriiisieren rejustiert wirdi
`
`Hier-
`
`durch wird gewéhrieistet, dag der Stopfen sich in einer optimaien Position be—
`
`findet. Bisweilen ist die Reibung zwischen Stopfen und Zylinder so groB, dais
`
`ein Einsteiien des Stopfens in die stabile Position, bei der keine Druckdifferenz
`
`zwischen innenseite und Auflenseite der Spritze besteht, nicht seibsténdig er-
`
`30
`
`folgt.
`
`An dieser Steiie ist eine optische Kontroile vorteiihaft‘ Dadurch wird gewéhr-
`
`Ieistet, dais Partikei, die sich in der Spritze befinden, aufgefunden werden.
`
`Spritzen mit Partikei sind dabei zu verwerfen.
`
`35
`
`Besonders wesentlich ist das Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Be-
`
`héiter und das Sterilisieren des gerHten Behaiters.
`
`Dieser Vorgang kann in
`
`einem Sterilraum erfoigen.
`
`Dieser Schritt
`
`ist besonders vorteilhaft. weii da-
`
`NOVITC(CH)00007196
`
`Regeneron Exhibit 1089.011
`
`

`

`wo 97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`1 0
`
`durch aiiein eine Sicherheit gegeben ist, dem behandelnden Arzt eine Spritze
`
`anzubieten, die auch auBerHch stern fist. Hierdurch kann die Kontaminationsge-
`
`fahr verringert werden Auch bei den mechanisch zu entleerenden Spritzen
`
`kommt dieser Vorteil zur Geitung, da der Arzt auch hier die Spritze berflhrt.
`
`5
`
`Héufig werden die mechanisch zu entleerenden Spritzen in sterilen Operations-
`
`réumen angewendet.
`
`In diese Réume dUrfen nur sterile oder desinfiziene
`
`Materialien eingebracht werden.
`
`Somit muB auch eine mechanisch zu entiee—
`
`rende Spritze augerlich unbedingt sterii sein.
`
`10
`
`Vorteilhaft ist weiterhin. daB die gerHte und terminal gerlIte Spritze in steriie
`
`Kunststofiolie und / oder Aluminiumfoiie unter gegebenenfalls aseptischen Be—
`
`dingungen verpackt wird.
`
`Vorteiihaft ist dabei, d313, die Spritze in mc‘jglicher-
`
`weise sterile Blister eingepackt wird, wobei gegebenenfans aseptische Bedin-
`
`gungen vorherrschen.
`
`15
`
`Anschiiefiend wird die Spritze, die in dem Behélter liegt, éufsertich erneut steri-
`
`iisiert.
`
`indem die Spritze mit Ethycenoxid, Propan-S—otid und/oder Diethyldikar-
`
`bonat behandelt wird.
`
`Weiterhin
`
`sind Wasserstofiperoxid
`
`und
`
`ein
`
`Ozon/Dampfgemisch bekannt.
`
`NOVITC(CH)00007197
`
`Regeneron Exhibit 1089.012
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/0264]
`
`1 1
`
`Eine bevorzugte Ausfflhrungsform wird beispielhafi 1m weiteren dargestelit.
`
`Eine Spritze geméfs der Erfindung wird in der Figur 1 als perspektivische Zeich-
`
`nung abgebildet.
`
`In der Figur 2 wird eine Schnittzeichnung der Spritze abgebitdet.
`
`5
`
`In der Figur 3 ist ein Flquiagramm zu sehen, in dem das Verfahren der Herstel-
`
`lung, Steriiisation, Befflllung und des terminalen Sterilisierens dargestth ist.
`
`Die Figur 1 und 2 zeigen eine Kunststoffspritze 100, die aus einem Spritzenkér-
`
`per 1 mit einem Spritzenzylinder 2 besteht‘
`
`Die Spritze 100 weist ein proxima-
`
`10
`
`les Ende 3 auf, welches durch einen Stopfen 4 verschiossen ist. Der Stopfen
`
`weist ein pyramidenférmigen distalen Stopfenteii 5 und einen zyiinderfdrmigen
`
`proximalen Stopfenteil 6 auf. der der lnnenwandung des Spritzenzylinders 2
`
`dichtend anliegt. Der Kontakt zwischen dem proximalen Stopfenteil 6 und der
`
`Zylinderinnenwandung erfoigt Uber mehrere Gummiwmste 7.
`
`15
`
`Am proximalen Ende sind Gerétehaiterungen 8 an der AuBenwand des Spritze-
`
`zylinders angeordnet, die aus einem Gerétehalterungsring 9 und zwei Geréite-
`
`haiterungsvorsprflnge 1O und 10' bestehenv
`
`Die Gerétehalterungen 8 dienen
`
`zum Einspannen der Spritze in eine mechanische Pumpvorrichtung.
`
`Am distaien Ende 11 der Spritze befindet sich ein pyramidenféjrmige Spritzen-
`
`20
`
`auslaBstUck
`
`12, weiches eine Rc‘jhre 13 und ein Endstfzck 14 umfafSt.
`
`Der
`
`pyramidenférmige distale Stopfenteil 5 pafst komplementér in das pyramiden-
`
`férmige SpritzenauslaBstUck 12, Zentrisch von dem Spritzenauslaflstflck 12 ist
`
`die konisch zulaufende Rdhre 13 angeordnet‘ die in dem EndstUck 14 endet.
`
`Dieses Endstflck 14 ist von einem Zyiinder 15 umgeben‘ der auf der innenseite
`
`25
`
`ein Gewinde 16 fUr einen Luer - Lock tragt.
`
`Das EndstUck 14 is: entweder
`
`durch ein Spritzenverschlufltei!
`
`in Form eines Tip — Cap Oder durch ein
`
`Spritzenverschlumeil mit Luer — Lock verschlieflbar. Das Spritzenverschluflteil
`
`ist in der Zeichnung nicht abgebildet.
`
`30
`
`In der Figur 3 ist ein Flufldiagramm abgebildet.
`
`51414AWOM1XXOO-P
`
`215.1997
`
`NOVITC(CH)00007198
`
`Regeneron Exhibit 1089.013
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97I02641
`
`1 2
`
`Patentansprflche
`
`1.
`
`Hersteilungsverfahren einer vorgefiiiiten, steriien Spritze aus Gias oder
`
`5
`
`Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glas-
`
`spritze mit einer damit verbundenen Kunststoffoiie und einer Kunststoffspritze
`
`mit einer damit verbundenen Giasbeschichtung,
`
`dabei umfarst die Spritze
`
`einen zyiinderférmigen Spritzenkérper mit einem verschlieflbaren proxi-
`
`10
`
`maien Lmd einem verschlieBbaren distalen Ende,
`
`ein Spritzenausiaflstflck am distaien Ende,
`
`ein das Spritzenauslaflsmck abdichtenden VerschluB.
`
`einen Stopfen, der in dem Spritzenkérper gieitfahig ist,
`
`dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar,
`
`15
`
`und
`
`ein fiuides und ein gasférmiges Medium,
`
`wobei das fiuide Medium eine FlUssigkeit, eine Ldsung‘ eine
`
`Suspension oder eine Emulsion ist,
`
`wobei das Verfahren die foigenden Schritte umfaBt:
`
`20
`
`~
`
`Bereitstellen von dem Spritzenkbrper, der von Keimen, Pyrogenen
`
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm istx
`
`-
`
`Bereitsteiien von dem Verschluil.
`
`der von Keimen, Pyrogenen
`
`und/oder Endotoxinen befreit. sowie partikeiarm ist,
`
`-
`
`Bereitstelien von dem Stopfen,
`
`der von Keimen, Pyrogenen
`
`25
`
`undloder Endotoxinen befreit, sowie par‘tikeiarm ist,
`
`-
`
`~
`
`Auftragen eines Gieitmittels.
`
`Abdichten des proximaien Endes durch Einfi‘ihren des Stopfens in
`
`den Spritzenkérper und Befiiilen der Spritze durch das disiale Ende und
`
`VerschliefSen des Spritzenausiafismckes mit dem Verschlufls oder Ver-
`
`30
`
`schweiBen des Spritzenausiaflstflckes.
`
`oder alternativ
`
`Abdichten des distalen Endes durch den Verschiufl oder Verschweiilsen
`
`des Spritzenausiaflstflckes und Befflilen der Spritze durch das proximale
`
`Ende und Abdichten des proximaien Endes durch EinfUhren des
`
`35
`
`Stopfens in den Spritzenkbrper,
`-
`thermisches Steriiisieren in einer Steriiisationskammer,
`
`-
`
`Verpacken der steriiisierten Spritze in einem Behalter und
`
`NOVITC(CH)00007199
`
`Regeneron Exhibit 1089.014
`
`

`

`wo 97/44068
`
`PCT/EP97/0264l
`
`1 3
`
`‘
`
`Steriiisieren der verpackten Spritze mit einer Substanz, die min-
`
`destens Teile des Behélters permeiert..
`
`2.
`
`Hersteiiungsverfahren nach Anspruch 1‘ wobei die Steriiisationskammer
`
`5
`
`ein Autokiav oder Steriiisator, mit Dampf, HeiBluft und / Oder Mikrowelie ist.
`
`3.
`
`Hersteliungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprflche, wobei ein
`
`Stiltzdruck durch ein Gas in der Steriiisationskammer aufgebaut wird, wobei der
`
`Druck auf die AuBenoberfléche der Spritze gieich, gréfler oder kleiner als der
`
`10
`
`Druck auf die innenoberfléche der Spritze ist.
`
`4.
`
`Hersteliungsverfahren nach einem der vorherigen Ansprijche‘ wobei die
`
`Spritzen umfassen: Kartuschen, Ampuiienspritzen‘ Einmalspritzen, Einmai—
`
`spritzampullen,
`
`Einwegspritzampulien.
`
`Einwegspritzen‘
`
`lnjektionsampullen,
`
`15
`
`Spritzampuilen.
`
`spritzfertige Ampuiien, Zyiinderampuiien. Doppeikammen
`
`Spritzampuiien, Zweikammer-Spri