23890
`
`ISSN2191 -8341
`
`APV -Arbeitsgemeinschaft fur
`Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V.
`
`04 · 2012
`
`M AKING SCIENCE WORK
`
`Silikonisierung van Spritzen
`Trends, Analysen, Methoden
`
`Falschungssicherer DataMatrix-Code
`Weiterhin eine Vision oder bald Standard?
`
`Semiautomatisches aseptisches Fullen
`Hochaktive Substanzen in Fertigspritzen und Flaschen einbringen
`
`NIR- Beispiele zeigen das Potenzial
`Online-Prozesskontrolle mit der Nahinfrarot-Spektroskopie
`
`PartikelgroBenanalytik fur Nanopartikel
`Kombinierte Messmethoden erbringen die besten Ergebnisse
`
`ACHEMA 2012
`
`Volle Auftragsbucher fur Pharma-Zulieferer
`
`www.ecv.de ~ )5'9+~
`
`Regeneron Exhibit 1064.001
`
`

`

`TERMINE
`
`236
`
`-
`
`AUTOMATION
`
`-
`
`-
`
`FOKUS VERPACKUNG
`
`Reuter, Bruno; Petersen, Claudia
`Die Silikonisierung von Spritzen
`Trends, Methoden, Analyseverfahren
`
`Wesch, Martin
`Elektronische Kennzeichnung fur
`Pharmaverpackungen
`
`Vo lcker, Thomas
`Serialisierung und digitale
`Authentifizierung von Arzneimitteln
`Der fa lschungssichere DataMatrix-Code - eine
`Vision?
`
`-
`
`PROZESSTECHNIK
`
`Caesa r, Thomas
`Leistungsprufung von Luftfiltern: Normen
`und Richtlinien for das 21. Jahrhundert
`
`Bassler, Hans-JJJrgen; Lehmann, Frank
`Semiautomatisches aseptisches Fullen
`Aktive pharmazeutische Substanzen in Fertig-
`spritzen und Flaschen unter lsolatorbedingungen
`im Technikumsmaf3stab fi.illen
`
`Bienert, Roland; Grimm, Christian;
`Hi:ihse, Marek
`Ei n prozessanalytisches Resumee
`Online-Prozesskontrolle mit der Nahinfrarot-
`Spektroskopie
`
`-
`
`-
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`-
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`-
`
`238
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`246
`
`250
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`254
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`260
`
`266
`
`Reis, C.; Brode, T. ; Laske, C. ; Traube, A;
`Cartlidge, D .; Hayes, T ; Behr, L.
`Neues Produktionsverfahren
`Test an synthetischen Wundauflagen mit
`mikroverkapseltem Antibiotikum
`
`274
`
`ANALYTIK
`
`Keck, Cornelia M.
`PartikelgrbBenanalytik fur Nanopartikel
`Ein Kinderspiel oder doch eine verflixte Kiste?
`
`279
`
`MESSE
`
`ACHEMA 2012 - Eine Retrospektive
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`PRODUKTE
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`IMPRESSUM
`
`288
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`302
`
`304
`
`APVnews
`Nachrichten und Mitteilungen von der Arbeitsgemeinschaft fur
`Pharmazeutische Verfahrenstechnik e. V.
`(Ausgabe 04/12, nach S 304)
`
`Beiratsgremium
`■
`Prof. Dr. Jurgen Hannemann, Biberach • Dr. Udo Janske, Darmstadt • Prof. Dr. Gerd Kutz, Detmold • Heinz Kudernatsch, NOrnberg • Hans
`Ulrich Petereit, Darmstadt · Dr. Elke Sternberger-Rlitzel, Freiberg a. N. · Dr. Mike Schafers, Eschweiler · Prof. Dr. Hartwig Steckel,
`Kiel · Dr. Frank Stieneker, Mainz • Roland Szymon iak, Frankfurt am Main • Dr. Jochen Thies, Warendorf • Dipl. Ing . Frank Wilde,
`Stuttgart · f'.rof. Dr. Ing. Dominik Rabus, Denkendorf • Dipl. Ing . Frank Lehma nn, Allschwil (Schweiz)
`
`TechnoPharm 2, Nr. 4, 235 (2012)
`© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germa ny)
`
`I nhaltsverzei ch nis
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`235
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`Regeneron Exhibit 1064.002
`
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`This material may be protected by Copyright law (Title 17 U.S. Code)
`
`F.okus Verpackung
`
`Die Silikonisierung von Spritzen
`
`Trends, Methoden, Analyseverfahren
`
`Bruno Reuter, Claudia Petersen • Gerresheimer Bunde GmbH, Bunde
`
`Korrespondenz: Claudia Petersen, Gerresheimer Bunde GmbH, 32257 Bunde, Erich-Martens-Str. 26-32;
`e-mail: c.petersen@gerresheimer.com
`
`Zusammenfassung
`-
`Ready-to-Fill, d. h. sterile vorfiillbare Glasspritzen, werden durch den Primarpackmittel(cid:173)
`hersteller gewaschen, silikonisiert, verpackt und sterilisiert. Diese Spritzensysteme
`konnen somit ohne weitere Behandlungsschritte durch den Pharmazeuten zur Abfiillung
`eingesetzt werden. Heutzutage werden hauptsachlich vorfiillbare Glasspritzensysteme in
`Ready-to-Fill- Qualitat gefertigt und dieser Trend setzt sich auch in der Zukunft fort. Bei
`der Fertigung von sterilen vorfiillbaren Glasspritzen ist die optimale Silikonisierung des
`Spritzenkorpers von groBer Bedeutung. Das Zusammenspiel von Glaskorper- und Kol(cid:173)
`benstopfensilikonisierung ist ausschlaggebend fur die Funktionalitat des gesamten Sys(cid:173)
`tems. Sowohl eine unzureichende als auch eine iibermiiBige Silikonisierung k6nnen
`hierbei Probleme hervorrufen. Fur Glasspritzen kann durch den Einsatz moderner Tech(cid:173)
`nologien eine hohe GleichmiiBigkeit der Silikonolverteilung bei verringerten Mengen
`erreicht werden. Eine weitere Moglichkeit zur Minimierung der freien Silikon61menge in
`einer Spritze ist das thermische Fixieren des Silikonols auf der Glasoberfliiche, die soge(cid:173)
`nannte Einbrennsilikonisierung. Silikon61freie oder silikonolarme vorfullbare Spritzen(cid:173)
`systeme auf Kunststoffbasis sind eine relativ neue Option. In Entwicklung befinden sich
`zudem Gleitfahigkeitsbeschichtungen fur Spritzen, welche nicht auf Silikonol basieren.
`
`Einleitung
`
`Fiir die Verpackung von Injektabila
`werden fast ausschliefslich Primiir(cid:173)
`verpackungen verwendet, die aus ei(cid:173)
`nem Glasbehiilter (Karpulen, Sprit(cid:173)
`zen, Fliischchen) und einem elasto(cid:173)
`meren Verschluss bestehen. Eine
`Ausnahme bilden hier die Arnpullen.
`Elastomere haben die Eigenschaft,
`von Natur aus leicht klebrig zu sein.
`Alle Elastomerverschliisse (Kolbens(cid:173)
`topfen, Injektions- oder Lyophilisati(cid:173)
`onsstopfen) werden daher silikoni(cid:173)
`siert. Durch die Silikonisierung wird
`vermieden, dass die Stopfen aneinan(cid:173)
`der kleben und die Verarbeitung der
`Artikel auf den Abfiilllinien wird ver(cid:173)
`einfacht. Zum Beispiel werden beim
`Einsetzen der Stopfen die Mon-
`
`tagekriifte minimiert. Die Silikonisie(cid:173)
`rung ist somit unerliisslich fur deren
`Prozessfahigkeit.
`Glasbehalter werden ebenfalls si(cid:173)
`likonisiert. Bei Flaschchen und Arn(cid:173)
`pullen ist dies seltener der Fall. Hier
`dient die Silikonisierung als Barriere(cid:173)
`beschichtung zwischen Glas und
`Arzneimittelformulierung. Die Ad(cid:173)
`sorption von Formulierungsbestand(cid:173)
`teilen an der Glasoberfliiche ,-vird un(cid:173)
`terbunden. Die hydrophobe Deakti(cid:173)
`vierung der Oberfliichen fiihrt zudem
`zu einer bessereri Entleerbarkeit der
`Behiilter.
`Bei vorfilllbaren Spritzen und Kar(cid:173)
`pulen dient die Silikonisierung einem
`weiteren Zweck. Sie ist unerliisslich,
`um das Gleiten des Kolbens im Sprit(cid:173)
`zen- oder Karpulenkorper zu ermog-
`
`lichen. Eine aUeinige Silikonisierung
`des Kolbenstopfens ware hierfiir
`nicht ausreichend.
`Silikonole sind fur die beschriebe(cid:173)
`nen Aufgaben gut geeignet. Sie sind
`weitgehend inert, hydrophob und
`viskoelastisch. Chemikalische und
`physikalische Anforderungen sind
`in den
`relevanten Monographien
`des amerikanischen (United States
`Pharmacopoeia, USP) und des euro(cid:173)
`paischen (Pharmacopoea Europaea,
`Phar. Eur) Arzneibuches beschrieben
`[l, 2]. Im Abschnitt 3.1.8 der Phar.
`Eur. ist zudem definiert, dass fur Si(cid:173)
`likonole zur Verwendung als Gleit(cid:173)
`mittel die kinematische Viskosita.t
`z,-vischen I 000 und 30000 mm1/s lie(cid:173)
`gen sollte [3]. Die Monographie zu
`Polydimethylsiloxanen
`(PDMS)
`in
`
`238
`
`Petersen und Reuter • Silikonisierung
`
`TechnoPharm 2, Nr. 4, 233---244 (2012)
`© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
`
`Regeneron Exhibit 1064.003
`
`

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`HO t cz3
`
`I
`CH3
`
`-
`
`0 - cz3
`
`-
`
`I
`CH3
`
`0 - c:3 j OH
`
`I
`CH3
`
`n
`
`Abb. 1: Polydimethylsiloxm1.
`
`der USP [2] erlaubt hingegen die Ver(cid:173)
`wendung van Silikonolen mit einer
`Viskositiit von 20 bis 30000 centisto(cid:173)
`kes. Steigende Qualitiitsanforderun(cid:173)
`gen und neue biotechnologisch her(cid:173)
`gestellte Medikamente zeigen aber
`auch die Grenzen der Silikonisie(cid:173)
`rungstechnik auf. Eine inhomogene
`Silikonisierung, wie sie vor allem bei
`einfachen Beschichtungstechniken
`und liingeren Spritzenkorpern auf(cid:173)
`treten kann, fiihrt eventuell zu me(cid:173)
`chanischen Problemen. Beispielhaft
`seien hier eine unvollstii.ndige Entlee(cid:173)
`rung der Spritze in einem Autoinjek(cid:173)
`tor oder hohe Gleitkriifte genannt.
`Silikonoltropfen sind in abgefull(cid:173)
`ten Spritzen immer zu beobachten.
`Die Anzahl an Silikoni.iltropfen in Li.i(cid:173)
`sung nimmt mit steigender Silikonol(cid:173)
`menge zu. Visuell erkennbare Trop(cid:173)
`fen konnen als kosmetischer Pehler
`betrachtet werden. Fiir Silikoni.ilpar(cid:173)
`tikel im subvisuellen Bereich ,vird
`diskutiert, ob sie ein Ausloser for
`die Aggregation van Proteinen sein
`konnen [4].
`Vor diese m Hintergrund zeigt sich
`claher ein deutlicher Trend zu opti(cid:173)
`mierten oder alternativen Beschich(cid:173)
`tungstechniken. Beispiele hierftir
`sind eine moglichst gleicl11naGige Be(cid:173)
`schichtung mit reduzierter Silikonol(cid:173)
`menge oder eine Minimierung der
`freien Silikonolmenge <lurch <las so(cid:173)
`genannte Einbrennverfahren. In die(cid:173)
`sem Kontext sind zuverliissige Ana(cid:173)
`lysetechnologien unabdingbar, mit
`denen die Qualitiit der Beschichtung
`qualitativ und quantitativ iiberpriift
`werden kann. Dariiber hinaus befin(cid:173)
`den sich auch alternative Beschich(cid:173)
`tungsverfahren in der Entwicklung.
`
`Silikonole und
`ihre Eigenschaften
`
`Silikonole werden schon seit einem
`halben Jahrhundert in zahlreichen
`
`An wend ungen
`pharmazeutischen
`eingesetzt zum Beispiel als Hilfsstoffe
`in der Pharmaprocluktion (Schmier(cid:173)
`mittel) und als inerte pharmazeuti(cid:173)
`sche Grundmasse (z.B. Weichkapsel(cid:173)
`wiinde) [5]. Fiir die Silikonisierung
`werden in der Regel Trimethylsi(cid:173)
`lm,')'-endgeblockte Polydimethylsilo(cid:173)
`xane (PDMS, Dimethicone) in ver(cid:173)
`schiedenen Viskositiiten eingesetzt
`(Abb. 1).
`Das am hiiufigsten genutzte Sili(cid:173)
`konol zur Silikonisierung von Pri(cid:173)
`miirpackmitteln ist das DOW COR(cid:173)
`NINGl)J) 360 Medical Fluid mit einer
`Viskositat VOil 1000 cSt.
`Die Herstellung von PDMS erfolgt
`iiber die Reduktion van Quarzsand
`zu metallischem Silizium. Im niich(cid:173)
`sten Schritt \v:ird das Silizium <lurch
`eine Mi.iller-Rochow-Synthese
`rnit
`Methylchlorid zu Methylchlorsilanen
`weiterverarbeitet. Hierbei entsteht
`ein Gemisch unterschiedlicher Sila(cid:173)
`ne, bei dem Dimethyldichlorsilan
`(CH3h SiCh mit 75 % - 90 % iiber(cid:173)
`wiegt. Nach einer destillativen Ab(cid:173)
`trennung wird das Dimethyld ichlorsi
`Ian <lurch Hydrolyse oder Methano(cid:173)
`lyse zu Silanolen umgesetzt, die zu
`niedermolekularen Ketten und Zy(cid:173)
`klen kondensieren. In einer sauer
`(kationisch) oder alkalisch
`(anio(cid:173)
`nisch) katalysierten Polymerisation
`werden Polydimethylsiloxane mit
`1-Iydroxy-Funktionen erzeugt, die ab(cid:173)
`schlieGend <lurch Zugabe von Tri(cid:173)
`methylchlorsilan
`Trimethylsiloxy(cid:173)
`Endgruppen erhalten. Aus den ent(cid:173)
`stehenden polydispersen Polymeren
`werclen die kurzkettigen Molekiile
`clurch Verdampfen entfernt, um ein(cid:173)
`satzfahiges PDMS zu erhalten.
`Priigend fiir <las PDMS-Molekill ist
`die Si-O-Bindung. Sie ist mit einer
`Bindungsenergie von 108 kcal/ mol
`deutlich stabiler als beispielsweise
`die C-O-Bindung (83 kcal/ mo!) oder
`die C-C-Bindung
`(85 kcal/ mol).
`PDMS ist dementsprechend unemp(cid:173)
`findJich gegeni.iber thermischen Be(cid:173)
`Iastungen, UV-Strahlung oder Oxy(cid:173)
`dationsmitteln. Erst oberhalb van
`130°C kommt es zu Reaktionen \vie
`Oxidation, Polymerisierung oder De(cid:173)
`polymerisierung. Fi.ir das Moleki.il ist
`
`Abb. 2: Rii11111/ichc /Jarstellcmg PoiJ'dimell1yl(cid:173)
`siloxa11.
`
`dariiber hinaus ein flacher Bindungs(cid:173)
`\vinkel typisch (Si-O-Si 130 °C), der
`eine geringe Rotationsenergie zur
`Folge hat und es besonders tlexibel
`macht (Abb. 2). Eine hohe Bindungs(cid:173)
`liinge (1,63A Si-O im Vergleich zu
`1,43A fi.ir C-O) macht das Molekiil
`vergleichsweise gasdmchliissig [6].
`Das spiralformige (und daher gut
`komprimierbare) Molekiil
`ist van
`CH:rGruppen umhiillt, welche das
`chemische und mechanische Verbal(cid:173)
`ten van PDMS bestimmen. Die Me(cid:173)
`thylgruppen der Molekiile
`ent(cid:173)
`wickeln nur sehr geringe Wechsel(cid:173)
`\v:irkungen untereinancler. Dies sorgt
`selbst bei hohen Molekulargewichten
`fiir eine niedrige Viskositiit, die <las
`Verteilen van PDMS auf Oberlliichen
`erleichtert und die Substanz zu ei(cid:173)
`nem
`sehr effektiven Gleitmittel
`macht. Zudem ist PDMS weitgehend
`inert, Reaktionen mit Glas, Metallen,
`Kunststoffen oder Korpergeweben
`finden nur in sehr geringem Umfang
`statt. Die CI-13-Gruppen machen
`PDMS stark hydrophob. Es ist daher
`in Wasser unloslich, in nichtpolaren
`Losungsmitteln dagegen loslich [6].
`
`Silikonisierte Spritzen
`
`Wie schon dargestellt, funktioniert
`<las System ,,Spritze" nur, wenn die
`Glaskorper- und Kolbenstopfensili(cid:173)
`konisierung homogen und richtig
`aufeinander abgestimmt sind. Bei
`Hohlnadelspritzen ist auBerdem eine
`Silikonisierung derselben unerliiss(cid:173)
`lich, um ein Kleben der Haut an der
`Nadel zu vermeiden und damit eine
`schmerzarme Injektion zu ermogli(cid:173)
`chen. Fiir die Innensilikonisierung
`des Glaskorpers \v:ird bei der soge-
`
`TechnoPharm 2, Nr. 4, 238-244 (2012)
`© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf {Germany)
`
`Petersen und Reuter • Silikonisierung
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`239
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`Regeneron Exhibit 1064.004
`
`

`

`ku Verpackung
`
`(NI J <-
`
`Breakloose
`force
`
`Gliding force
`
`--+
`
`[mm)
`
`Abb. 3: Eremplarisches Kriijleprojil einer 11ur(cid:173)
`fiillbare11 SJ1ritzc.
`
`nannten Olig-Silikonisierung DOW
`CORNING® 360 mit einer Viskositiit
`von 1000 cSt verwendet. Filr die Ein(cid:173)
`brennsilikonisierung wird oftmals
`die Silikonolemulsion DOW COR(cid:173)
`NING® 365 eingesetzt. Die Nadelsili(cid:173)
`konisierung erfolgt im Verlauf der
`ready-to -fill Prozessierung mit einer
`Wischtechnik. Hierfilr wird DOW
`CORNING® 360 mit einer Viskositiit
`von 12500 cSt verwendet. Alternativ
`hierzu ist auch eine thermische Fixie(cid:173)
`rung von Silikonol wiihrend der Na(cid:173)
`delmontage moglich.
`Ziel der Silikonisierung des Sprit(cid:173)
`zenkorpers ist eine iiber die gesamte
`Spritzenliinge moglichst gleichfor(cid:173)
`mige Gleitbeschichtung, welche im
`Zusammenspiel mit dem Kolbens(cid:173)
`topfen zu moglichst niedrigen Los(cid:173)
`brech-
`und Gleitkraften
`fi.ihrt
`(Abb. 3).
`Eine zu geringe Silikonisierung
`des Spritzenkorpers, vor allem aber
`<las Vorhandensein von unsilikoni(cid:173)
`sierten Bereichen, stellt die Funktio(cid:173)
`nalitat der Spritze in Frage, soge(cid:173)
`nannter Slip-Stick-Effekt. Die erfor(cid:173)
`derlichen Krafte beim Injektionsvor(cid:173)
`gang konnen zu hoch sein oder ein
`vollstandiges Versagen des Systems
`zur Folge haben. Da Untersilikonisie(cid:173)
`rung und Liicken besonders haufig
`im vorderen Bereich der Spritze (Lu(cid:173)
`erkonus-/ Kaniilenseite)
`auftreten,
`muss die vollstandige Entleerung
`der Spritze in Frage gestellt werden.
`lnsbesondere bei Autoinjektoren
`kann dies auf Grund der geschlosse(cid:173)
`nen Systeme unentdeckt bleiben und
`damit ist die ausreichende Dosierung
`des Medikaments nicht sichergestellt
`werden_
`Die naheliegendste Losung ist es,
`eine homogene Silikonisierung durch
`Erhohung der Silikonolmenge zu er-
`
`reichen. Eine Erhohung der Silikonol(cid:173)
`menge ist aber wie schon gesagt mit
`einer Erhohung der Anzahl von Sili(cid:173)
`konolpartikeln in der Losung verbun(cid:173)
`den. Vor allem bei protein-basierten
`Medikamenten
`konnen
`uner(cid:173)
`wiinschte
`\,Vechselwirkungen mit
`derartigen Silikonolpartikeln nicht
`ausgeschlossen werden. Subvisuelle
`Silikonolpartikel stehen in dem Ver(cid:173)
`dacht, eine Proteinaggregatbildung
`zu begiinstigen, welche Immunre(cid:173)
`aktionen verstiirken konnen und die
`Vertriiglichkeit des Medikaments
`verschlechtern. Der zugrunde
`lie(cid:173)
`gende Mechanismus ist noch nicht
`vollstandig gekliirt. Es wird dis(cid:173)
`lmtiert, ob diese Aggregatbildung
`durch zusatzliche Bewegung, wie
`z. B. durch Schutteln, beeinflusst wird
`[7]. In Versuchen vvurde auBerdem
`festgestellt, class ab einer Silikonol(cid:173)
`menge von mehr a1s lmg/Spritze,
`<las zusiitzliche Silikonol nicht zu ei(cid:173)
`ner weiteren Reduktion der Gleit(cid:173)
`kraft fuhrL
`von
`Die
`Innensilikonisierung
`Glasspritzen hat noch einen weiteren
`Vorteil. Sie verhindert die Interaktion
`der Arzneimittellosung mit der Glas(cid:173)
`oberfliiche und damit eventuell ver(cid:173)
`bundene Probleme wie Wirkstoffver(cid:173)
`lust durch Adsorption oder pH-Wert(cid:173)
`verschiebung durch All<ali-Leaching.
`Vorfi.illbare Glasspritzen werden nur
`aus hochwertigem Borosilikatglas
`Typ I gefertigt. Dach auch hier wer(cid:173)
`den Natriumionen bei langerer Lage(cid:173)
`rung aus der Glasoberfliiche in wass(cid:173)
`rige Losungen ausgewaschen und
`konnen in ungepufferten Systemen
`eine problematische Erhohung des
`pH-\!Verts bewirken. Durch eine
`saure Umgebung ,-vird dieser Var(cid:173)
`gang begunstigt.
`
`I Si-O-Na + H20 <-+ SiOH + NaOH
`
`In basischen Umgebungen findet
`dagegen ein Atzprozess statt.
`
`Wassrige Losungen mit hohem
`pH-Wert konnen daher nicht iiber
`langere Zeit in Behiiltern aus Borosi-
`
`likatglas gelagert werden, sondern
`miissen lyophilisiert und vor dem
`Gebrauch rekonstituiert werden. lns(cid:173)
`besondere <las Anatzen der Oberflii(cid:173)
`che kann im Extremf'all zu Delamina(cid:173)
`tion der Glasoberfliiche fi.ihren. Die
`hydrophobe Deaktivierung der Be(cid:173)
`halter durch SLLikonisierung hat sich
`als eine MaBnahme zum Schutz der
`Glasoberfliiche bewiihrt.
`
`Optimierte
`Silikonisierung
`
`Aus den dargestellten Grunden ergibt
`sich, class es hierbei das Ziel sein
`muss, eine moglichst homogene Be(cid:173)
`schichtung mit moglichst geringen
`Silikoniilmengen herzustellen. Hierzu
`ist es zunachst erforderlich, die mini(cid:173)
`male Silikoni:ilmenge zu ermitteln, bei
`der die spezifischen Qualitatsanfor(cid:173)
`derungen der jeweiligen Anwendung
`zuverlassig erfi.illt werden. Standard (cid:173)
`maBig erfolgt die Spritzensilikonisie(cid:173)
`rung im Ready-to-Fill- Prozess nach
`dem vVaschen und Trocknen. Festste(cid:173)
`hende Dusen, welche unterhalb des
`Spritzenkorpers an der Fingeraufla(cid:173)
`genseite positioniert sine!, verspruhen
`das Silikonol auf cler Spritzenkorpe(cid:173)
`rinnenseite. Bei
`langeren Spritzen
`kann es zu einer ungleichmafsigen
`Verteilung des Silikonols kommen,
`wobei
`die Silikonolkonzentration
`zum Spritzenende (Luerkonus-/Ka(cid:173)
`niilenseite) abnimmt. Durch den Ein(cid:173)
`satz von Tauchdiisen kann die
`Gleichmafsigkeit der Beschichtung
`iiber die gesamte Lange des Spritzen(cid:173)
`korpers deutlich verbessert werden.
`Die Dusen tauchen hierzu in die
`Spritze ein und applizieren das Siliko(cid:173)
`nol (feinst zerstaubt) wiihrend des
`Bewegungsablaufes. Nahezu lineare,
`eng gebilndelte Verlaufe der Gleit(cid:173)
`kriifte
`im Kraft/Weg-Diagramm
`(Abb. 4) sind das Result.at.
`In Studien mit 1 ml long Spritzen
`zeigte sich dariiber hinaus ein deut(cid:173)
`liches Reduktionspotenzial bzgl. der
`benotigten
`Silikonolmenge. Die
`Menge an Silikonol /Spritze konnte
`im Versuch um 40 % reduziert wer(cid:173)
`den ohne QualitatseinbuGen in Be(cid:173)
`zug auf die funktione!Jen Eigenschaf-
`
`240
`
`Pete rsen und Reuter• Sil ikonisierung
`
`TechnoPharm 2, Nr. 4, 238-244 (2012)
`© ECV • Editio Cantor Verl ag, Aulendorf (Germany)
`
`Regeneron Exhibit 1064.005
`
`

`

`Wissenschaft und
`Technik in der Anwendung
`
`DERTURBO
`I
`
`Computervalidierung im GxP-regulierten Umfeld
`ISBN 978-3-87193-412-4
`-
`• € 64,00
`• Neuauflage 2010, 208 Seiten ►
`
`•
`
`Gute Hygiene Praxis
`ISBN 978-3-87193-379-0
`• € 64,00
`• 2. Uberarbeitete Auflage 2008, 248 Seiten
`
`GMP- / FDA-Compliance in der Biotechnologie
`ISBN 978-3-87193-329-5
`• € 64,00
`• 1. Auflage 2006, 192 Seiten
`
`Die Qualified Person
`ISBN 978-3-87193-362-2
`• € 64 ,00
`• 1. Auflage 2007, 144 Seiten
`
`GMP- / FDA-Anforderungen
`an die Qualitatssicherung
`ISBN 978-3-87193-380-6
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`• 1. Auflage 2009, 214 Seiten
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`Fertigspritzen
`ISBN 978-3-87193-393-6
`• € 64,00
`• 1. Auflage 2009, 176 Seiten
`
`GMP- / FDA-gerechte Validierung -
`ISBN 978-3-87193 -376-9
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`
`GMP-Inspektionen und -Audits -
`ISBN 978-3-87193-381-3
`• € 86,00
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`
`► . · • ·
`
`Zielgruppen
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`
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`'/'X5 Excellence United
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`
`Regeneron Exhibit 1064.006
`
`

`

`Fokus Verpackung
`
`ten des Systems in Kauf nehmen zu
`rniissen (Abb. 5). In der Praxis sollten
`bei der Errnittlung der optimalen Si(cid:173)
`likonoldosierung neben dem jeweili(cid:173)
`gen Spritzenvolumen auch der Kol(cid:173)
`benstopfentyp (beschichtet, unbe(cid:173)
`schichtet ), die Methode des Kolbens(cid:173)
`topfensetzens
`(Setzrohr/Vakuum)
`so·wie die Anforderungen wiihrend
`der Applizierung (Injektionssysteme)
`beriicksichtigt werden. Kolbenstop(cid:173)
`fen verschiedener Lieferanten unter(cid:173)
`scheiden sich nicht nur in Bezug auf
`die verwendete Gurnmisorte und De(cid:173)
`sign. Es werden zudern Silikonole rnit
`unterschiedlichen Viskositiiten ver(cid:173)
`wendet. Auch die Silikonisierungs(cid:173)
`verfahren unterscheiden sich deut(cid:173)
`lich voneinander. Diese Variabilitiit
`kann einen groGeren Einfluss auf
`die funktionellen Eigenschaften eines
`Spritzensystems haben, als die Sprit(cid:173)
`zensilikonisierung unterschiedlicher
`Lieferanten, wie von Eu et al [8] ge(cid:173)
`zeigt.
`
`Einbrennsi I ikonisierung
`
`Eine weitere entscheidende \i\Teiter(cid:173)
`entwicklung in der Silikonisierungs(cid:173)
`technik ist das hiiufig auch als Har(cid:173)
`ten bezeichnete Einbrennen. Siliko(cid:173)
`nol wird in Form einer Emulsion auf(cid:173)
`gebracht und in einem speziellen
`Ofen mit einem bestimmten Tem(cid:173)
`peratur-/Zeitprogramm auf der Glas(cid:173)
`oberfliiche fixiert.
`Behn Einbrennen bilden sich so(cid:173)
`wohl Wasserstoffbriicken als auch
`kovalente Bindungen zwischen den
`der Glasoberfliiche und den Poly(cid:173)
`dimethylsiloxanketten. Die Bindung
`ist hierbei so fest, dass ein Tei! des
`Silikoni.ils nicht rnehr <lurch Lo(cid:173)
`sungsmittel entfernt werden kann
`und eine dauerhafte, hydrophobe
`Schicht entsteht (Abb. 6). Zudem er(cid:173)
`htiht sich das durchschnittliche Mo(cid:173)
`lekiilgewicht <lurch Polymerisierung
`und <las Verdampfen kurzkettiger
`Polymere. Die entste hende, extrern
`diinne Silikonschicht,
`im Zusam(cid:173)
`menhang mit der geringen Silikoni.il(cid:173)
`menge innerhalb der Emulsion, mi(cid:173)
`nirniert das freie Silikon
`in der
`Spritze und sorgt dennoch for die
`
`. A
`~ 1
`
`, .
`
`"Nr,t;J1, 1rn
`
`"
`
`:
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`~~ .: -
`
`p
`
`' •
`
`:z .. '
`1 l
`
`■ Feststehende Duse
`· F av Losbrechkraft = 2.1 N
`· F av Gleilkraft =2.4N
`
`,.
`
`■ Tauchduse
`· F av Losbrechkraft = 1, 7 N
`- · F av Gleltkraft =0.5 N
`
`~
`mm "'
`
`0 ~
`
`-"
`
`,_
`
`'
`
`10
`
`"
`m = 0.8 mg, v = 300 mm/min, leere 1ml long LC Sprltzen
`llbb. 4: Vergleich Kriifleprojil Tauchdiise gege11feststchcnde !Jiise.
`
`10
`
`20
`
`.
`
`z
`""• -
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`i
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`2 -
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`0
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`
`•- - ! -· ♦ ---. - •-
`10
`
`1---~
`15
`
`W1g t'\rm1
`
`~
`
`Abb. 5: Kriifleprojil 11ach oplimierlcr Siliko11isiem11g.
`
`Standard 1ml long Sprltze•
`Feststehende DUs.e
`m = 0.8mg
`v = 100 mm/min
`BF mean= 2.5 N
`EF l'l'lf--"'=::1.7N
`
`Optimierte Silikonisierung
`
`Standard 1ml long Spritz••
`TauchdOse
`m=O.Smg
`v = 100 mm/min
`BF ,,.11m~ = 1.7 N
`EFmt'~n=0.5 N
`• Le~re Spriue
`
`0 R' Cll
`
`,.
`
`• ~ 11c,i .z '0 1'•
`
`<,;
`
`H .0
`
`;,---t O
`
`"
`
`G )aSSilJrl3ce
`
`Silicone oil
`
`!lbb. 6: Ei11bre1111siliko11isieru11g.
`
`0
`
`-CH,
`
`Hydrogen bond ing and
`part ly covalent binding5
`
`ge,vunschte Qualitiit des Finishs. Es
`wird eine Schichtdicke von 15 -
`50 nm gemessen. Im Vergleich dazu
`betriigt die Schichtdicke bei i.iliger
`Silikonisierung
`im Mittel 500
`-
`1000 nm.
`
`eine Ein(cid:173)
`Durch
`brennsilikonisierung
`wird
`die messbare
`Menge an freiem Sili(cid:173)
`konol auf ca. 10 % des
`normalen Wertes redu(cid:173)
`ziert. Es folgt hieraus,
`<lass weniger subvisu(cid:173)
`elle und visuelle Siliko-
`ni.ilpartikel in der Lo(cid:173)
`sung zu flnden sind.
`Dieses
`Silikonisie(cid:173)
`rungsverfahren
`emp-
`fiehlt sich somit zum Einsatz mit
`empfindlichen Proteinformulierun(cid:173)
`gen. Sie ist auch vorteilhaft bei der
`Verwendung fur ophthalmologische
`Zubereitungen, welche sehr hohe
`Anforderungen im Hinblick auf die
`
`242
`
`Pet ersen und Reuter• Silikonisierung
`
`TechnoPharrn 2, Nr. 4, 23&-244 (2012)
`© ECV • Ed itio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
`
`Regeneron Exhibit 1064.007
`
`

`

`Olig-silikonisierte Spritze
`
`D==:::c
`D==:::c
`-..__,,
`
`Lagerung
`
`--..
`
`Einbrennsilikonisierte Spritze
`
`Lagerung
`
`.....
`
`-
`
`1,,
`I,
`
`Ii ..
`
`Direkter Gummi/Glas Kontakt fuhrt uber die
`Lagerdauer zu erhtihten losbrechkraften
`
`Die Eit1brennsilikonlsierung fOhrt zu einer
`festen Beschichtung
`.,.. losbrechkrafte bleiben stab ii iiber
`Lagerdauer
`
`;lbb. i: Vergleich iilig- 1111(/ ei11bre1111si/iko11isierte Sprilze.
`
`L__
`
`...:==., s
`
`dig. Problematisch sind zudem die
`subjektive Beurteilung der Silikani(cid:173)
`sierungsqualitat sowie die Abhangig(cid:173)
`keit der Ergebnisse van Temperatur
`und Luftfeuchtigkeit.
`Durch die Messung der Gleit(cid:173)
`krafte kann die GleichmaBigkeit
`der Silikonisierung
`indirekt be(cid:173)
`stimmt werden (Abb. 9). Das Verfah-
`
`Abb. 9: Gleitkraft111ess1111g.
`
`ren ist ebenfalls destruktiv. Proble(cid:173)
`matisch ist bei diesem
`Verfahren, dass die Er-
`gebnisse <lurch die Plat-
`zierung des Kolbens-
`topfens beeinflusst wer(cid:173)
`den und keine Standar(cid:173)
`disierung filr die Extru(cid:173)
`siansgeschwindigkeit
`besteht. Filr leere Sprit(cid:173)
`zensysteme wird oft mit
`einer
`Vorschub-Ge(cid:173)
`schwindigkeit
`von
`100 mm/ min gearbei(cid:173)
`tet; bei gefiillten mit
`bis zu 380 mm/min.
`Relativ
`schnelle,
`quantitative und zersto(cid:173)
`rungsfreie
`Ergebnisse
`
`konnen auf reflexometrischem Weg
`gewonnen werden. Der Layer Explo(cid:173)
`rer UT (Abb. 10) der Firma rapID
`zum Beispiel tastet den Spritzenkor(cid:173)
`per zeilenweise ab und misst dabei
`Schichtdicken van 15 nm bis zu ei(cid:173)
`nigen Tausend nm bei einer Genau(cid:173)
`igkeit von 5 nm (Abb. 10.1). Fiir die
`Untersuchung einer 40 mm Iangen
`Spritze wird ca. l min benotigt.
`Ein weiterer zerstorungsfre ier
`Ansatz basiert auf bildverarbeite n(cid:173)
`den Verfahren wie das der Firma
`ZebraScience (Abb. 11). Bei dieser
`Analysemethacle wird die gesam te
`Innenseite des Spritzenkorpers er(cid:173)
`fasst und auf die charakteristischen
`Oberflachenstrukturen der Silikoni(cid:173)
`sierung hin untersucht. Hierbei wer(cid:173)
`den ausreichend silikonisierte Berei(cid:173)
`che und eventuelle Lucken sichtbar
`gemacht (Abb. 11.1). Das Verfahren
`
`pro-filled syringe
`6 month• old-ntedlt up •tor1g,
`
`! 1000 617
`65S
`
`3S4
`3JS
`316
`
`297
`278
`
`639
`620
`60 1
`
`"'
`.,,
`
`962
`
`924
`905
`866
`867
`
`582
`259
`583
`240
`54'
`22 1
`525 wz
`18l
`506
`487
`164
`141
`468
`...,9
`126
`107
`
`"''
`753 .,.
`"'
`
`829
`810
`
`772
`
`734
`715
`596
`
`411
`392
`373
`
`..
`
`69
`!50
`
`Schlcnldlcke ln nm
`
`erlaubte Partikelbelastung erfii.llen
`miissen.
`Ein weiterer Pluspunkt ist die Sta(cid:173)
`bilitiit der mechanischen Eigen(cid:173)
`schaften der abgefiillten Spritze
`iiber die Lagerdauer hinweg. Die
`Rippen eines Kolbenstopfens drii(cid:173)
`cken sich bei langerer Lagerung in
`die Silikonschicht einer olig silikoni(cid:173)
`sierten Spritze ein und es kommt zu
`einem direktem Glas/Gummi-Kon(cid:173)
`takt. Da Elastomere immer leicht
`klebrig sind, erhohen sich dadurch
`die Losbrechkrafte iiber die Lager(cid:173)
`dauer. Bei einer eingebrannten Be(cid:173)
`schichtung hingegen kann man die(cid:173)
`ses Phanomen nicht in dem AusmaB
`beobachten (Abb. 7). Die Losbrech(cid:173)
`kraft bleibt iiber die Lagerzeit na(cid:173)
`hezu konstant.
`
`Analysetechniken
`
`Die Optimierung des Silikanisie(cid:173)
`rungsprozesses setzt zuverlassige
`qualitative und quantitative Ana(cid:173)
`lysemethoden voraus. Online-Metho(cid:173)
`den fiir eine hundertprozentige Kon(cid:173)
`trolle der Silikonisierung wiihrend
`der Produktion stehen nach dem
`derzeitigen Stand der Technik nicht
`zur Verfi.igung. Die Prozesskontralle
`erfolgt daher an Stichproben, wobei
`mehrere zerstorende und zersto(cid:173)
`rungsfreie Methaden zum Einsatz
`kommen.
`Beim Glasstaub-Test wird die Sili(cid:173)
`kanisierung <lurch <las Bestauben mit
`feinsten Glaspartikeln sichtbar ge(cid:173)
`macht (Abb. 8). Das destruktive Ver(cid:173)
`fahren ist einfach, aber zeitauf'wan-
`
`Abb. 8: Glasslaub-Test.· links - Spritze mil
`Tauchdiise silikonisierl, rechts- Sprifze mil
`feslstelte11der D11se si!ikouisierl.
`
`Abb. IO: Siliko11ii/schiclildicke11111ess1111g mil dem Layer
`Explorer Rap!D (Que/le: Gerresheimer B11e11de).
`
`TechnoPharm 2, Nr. 4, 238-244 (2012)
`© ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)
`
`Peter,en und Reute r • Sili koni,ierung
`
`243
`
`Regeneron Exhibit 1064.008
`
`

`

`Fokus Verpackung
`
`,~~~:'.'·-~::::,,~~=-=-----r::=---========-=--=----7
`
`En11>
`I,.,.:
`
`M_J
`
`__J
`
`100 %-On-Line-Kontrolle
`wii.hrend des Wasch- und
`Silikonisierprozesses zu
`ermoglichen.
`
`Ausblick
`
`Jlhb. IO.I: Sitiko11ii/sc/1ic/1tdicke11111ess1111g mil dem Layer
`Explorer (Que/le: Gerresheimer Buende).
`
`von
`Finishing
`Beim
`Glasspritzen geht der
`Trend zu silikoni:ilredu(cid:173)
`zierten Systemen oder
`Ei n brennsiliko nisierung.
`Verbesserte
`Ana(cid:173)
`lysetechniken und ein
`verbessertes Verstand(cid:173)
`nis der involvierten Phi.i(cid:173)
`nomene
`unterstiitzen
`einen optimierten Sili(cid:173)
`koni:ilei nsatz.
`Neue
`Fragestellun-
`gen ergeben sich <lurch
`die Nutzung innovativer
`Materialien oder Be(cid:173)
`schichtungen. Vor dem
`Hintergrund
`immer
`komplexer werdender
`Devices und der weiter(cid:173)
`hin kontinuierlichen Zunahme an
`Biopharmazeutika mit ihren spezi(cid:173)
`fischen Anforderungen, werden auch
`neue Materialoptionen fiir Primi.ir(cid:173)
`verpackungen zunehmend interes(cid:173)
`sant. So konnen Fli.ischchen- und
`Spritzeninnenflachen beispielsweise
`im Plasmaverfahren mit reinem Si02
`beschichtet werden, um Interaktio(cid:173)
`nen mit Medikamenten zu minimie(cid:173)
`ren. Dariiber hinaus gewinnen bei
`vorgefiillten Spritzen und Flasch(cid:173)
`chen Kunststoffsysteme auf Basis
`von zyl<lischen Olefinen (COP/COC)
`an Bedeutung. COP-Spritzen ,vie z.B.
`ClearJect TasPack™ von Taisei Kako
`Co. Ltd bieten die Transparenz von
`Glas. Dariiber hinaus ist ihre Bruch(cid:173)
`sicherheit hi:iher, der nutzbare pH(cid:173)
`Bereich grofser und es findet kein
`Auswaschen von Metallionen statt.
`
`Abb. 1 I: ZebraScie11ce Vi.malisier1111g Silikonisierung (Que/le:
`Gerresheimer Bue11de}.
`
`Jlbb. JI.I: Visualisienmg der Sprilze11korper(cid:173)
`silikonisierw1g (Zebra Science).
`
`liefert schnelle qualitative Ergeb(cid:173)
`nisse und kann fur leere und gefullte
`Spritzen eingesetzt werden. Leere
`Spritzen sollten jedoch our unmit(cid:173)
`telbar nach dem Silikonisieren ge(cid:173)
`messen werden. Schon nach einer
`halben Stunde ergibt sich durch
`die Verteilung des Silikonols ein vol(cid:173)
`lig anderes Bild, <lessen richtige In(cid:173)
`terpretation sehr vie\ Erfahrung be(cid:173)
`notigt.
`Auch diese Methode ist derzeit lei(cid:173)
`der nicht schnell genug, um eine
`
`fiir die Ver(cid:173)
`Besonders wichtig
`packung
`biotechnologisch
`her(cid:173)
`gestell ter Arzneimittel ist auch die
`hervorragende Dosiergenauigkeit.
`Auch bei COP-Spritzen ist eine Sili(cid:173)
`konisierung meist unerli.isslich.
`Ei nen vo llig neuen Ansatz bieten
`dagegen silikoni:ilfreie Systeme. Die
`Gleitfiihigkeit der Fluorpolymer(cid:173)
`besch ichtung sp eziell enhvickelter
`Kolbenstopfen wird genutzt, um
`die Silikonisierung von Plastiksprit(cid:173)
`zen komplett iiberfliissig zu ma(cid:173)
`chen.
`lnnovativen Medikamenten
`tmd lnjektionssystemen stehen also
`ebenso innovative Ideen aus der
`Enhvicl<lung fiir Primi.irpackmittel(cid:173)
`systeme gegenUber.
`
`-
`
`Fachliteratur
`[l] United States Pharmacopoeia 35 NF 30.
`Dimelhiconc, The United States Phar(cid:173)
`macopcial Convention Inc, Rockville,
`USA, 2011
`[2 1 Pharmacopoea Europaea 7. Ausgabe.
`Dimeticon, Deutscher Apo theker Verlag.
`Stu ttgart, Deutschland, 2011 , s. 2788
`[3 ] Pbarmacopoca Eliropaea. 7. Ausgabe.
`3.1.8 Silico ni:il zur Verwendung als Gl eit(cid:173)
`miltcl, Dculscher Apotheker Verlag,
`StuLLgarl, Deutschland, 2011, s. 486
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`Pharmacculical Applications Part 2:
`Sil icone Excipienls. Dow Co rning Corpo(cid:173)
`ration, Midland , USA, 2001
`[6] Colas A