PCT
`WEL TORGANISA 110N FOR GEISTIGES EIGENTUM
`lntemationales Bilro
`INTERNATIONALE ANMELDUNG VEROFFENTLICHT NACH DEM VERTRAG OBER DIE
`INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATEN1WESENS (PCT)
`(51) Internationale Patentkla~ifikation 6 :
`(11) Internationale Veroffentlichungsnummer: WO 97/44068
`A61L 2/04, 2/06, 2/12, 2/20, A61M 5/00
`
`Al
`
`(43) Internationales
`Veroffentlichungsdatum:
`
`27. November 1997 (27.11.97)
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP97 /0264 I
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`
`23. Mai 1997 (23.05.97)
`
`(30) Prioritiitsdaten:
`196 22 283.4
`
`23. Mai 1996 (23.05.96)
`
`DE
`
`(71) Anmelder (far alle Bestimmungsstaaten ausser US): SCHER(cid:173)
`ING AG [DE/DE); D-13342 Berlin (DE).
`
`(72) Erfinder; und
`(75) Erfinder/Anmelder (nur far US): TACK, Johannes [DE/DE];
`Tharsanderweg 42, D- 13595 Berlin (DE). SCHURREIT,
`Thomas [DE/DE); Matterhomstrasse 18, D-14163 Berlin
`(DE). Z0RCHER, Jorg [DE/DE]; Bergstrasse 36, D-15711
`Deutsch Wusterhausen (DE).
`
`(81) Hestimmungsstaaten: AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG,
`BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DK, EE, ES, FI, GB, GE,
`HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS,
`LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL,
`PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, TJ, TM, TR, TI, UA,
`UG, US, eurasisches Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD,
`RU, TJ, TM), europllisches Patent (AT, BE, CH, DE, DK,
`ES, Fl, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE).
`
`Veroffentlicht
`Mit internationalem Recherchenbericht.
`Vor Ablauf der far Anderungen der Anspruche Z~$elassenen
`Frist. Veroffentlichung wird wiederholt falls Anderungen
`eintreffen.
`
`(54) Title: METHOD OF TERMINALLY STERILIZING FILLED SYRINGES
`
`(54) Hezeichnung: VERFAHREN ZUR TERMINALEN STERILISIERUNG VON BEFULLTEN SPRITZEN
`
`(57) Abstract
`
`The invention concerns a method of producing a pre-filled sterile syringe. The syringe comprises a syringe body with a proximal end
`and a distal end, a syringe-outlet part at the distal end, a seal, a stopper, a fluid medium and a gaseous medium, the fluid medium being
`a liquid. The method comprises the following steps: preparing the syringe body, seal and stopper which is/are free from germs and/or
`endotoxins and low in particles; a lubricant is applied; the proximal end is sealed by inserting the stopper into the syringe body; the syringe
`is filled through the distal end; the syringe outlet part is sealed with the seal; the syringe is sterilized in a sterilizing chamber; the syringe
`is then packaged and the package container is then sterilized once again.
`
`(57) Zusammenfassung
`
`Die Erfindung besteht aus einem Herstellungsverfahren einer vorgefUllten, sterilen Spritze. Die Spritze umfa8t einem SpritzenkOrper
`mit einem proximalen und distalen Ende, ein Spritzenausla8stilck am distalen Ende, einen Verschlu8, einen Stopfen und ein fluides und
`ein gasfOrmiges Medium. Das fluide Medium ist eine Flilssigkeit. Das Verfahren umfaBt die folgenden Schritte: Bereitstellen von dem
`SpritzenkC>rper, Verschlu8 und Stopfen, der oder die von Keimen und/oder Endotoxinen befreit sowie partikelarm sind. Ein Gleitmittel wird
`aufgetragen. Das proximale Ende wird durch Einflihren des Stopfens in den Spritzenkorper abgedichtet. Die Spritze wird durch das distale
`Ende befilllt. Das SpritzenauslaBstilck wird mit dem Verschlu8 abgedichtet. In einer Sterilisationskammer wird die Spritze sterilisiert,
`anschlieBend verpackt und der Verpackungsbehiilter danach noch einmal sterilisiert.
`
`Novartis Exhibit 2053.001
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`Codes zur Identifizierung von PCT-Vertragsstaaten auf den Kopfbogen der Schriften, die intemationale Anmeldungen gemiiss dem
`PCT veroffentlichen.
`
`LEDIGUCH ZUR INFORMATION
`
`AL
`AM
`AT
`AU
`AZ
`BA
`BB
`BE
`BF
`BG
`BJ
`BR
`BY
`CA
`CF
`CG
`CH
`Cl
`CM
`CN
`cu
`CZ
`DE
`DK
`EE
`
`Albanien
`Annenien
`Osterreich
`Australien
`Aserbaidschan
`Bosnien-Herzegowina
`Barbados
`Belgien
`Burkina Faso
`Bulgaricn
`Benin
`Brasilien
`Belarus
`Kanada
`Zentralafrikanische Republik
`Kongo
`Schweiz
`COte d • I voirc
`Kamerun
`China
`Kuba
`Tschechische Republik
`Deutsch land
`D!lnemark
`Estland
`
`ES
`J,'J
`J,'R
`GA
`GB
`GE
`GH
`GN
`GR
`HU
`IE
`IL
`IS
`IT
`JP
`KE
`KG
`KP
`
`KR
`KZ
`LC
`LI
`LK
`LR
`
`Spanien
`Finnland
`Frankreich
`Gabun
`Vereinigtes KOnigreich
`Georgicn
`Ghana
`Guinea
`Griechenland
`Ungarn
`Irland
`Israel
`Island
`ltalien
`Japan
`Kenia
`Kirgisistan
`Demokratische Volksrepublik
`Korea
`Republik Korea
`Kasachstan
`St, Lucia
`Liechtenstein
`Sri Lanka
`Liberia
`
`LS
`LT
`LU
`LV
`MC
`MD
`MG
`MK
`
`ML
`MN
`MR
`MW
`MX
`NE
`NL
`NO
`NZ
`PL
`PT
`RO
`RU
`SD
`SE
`SG
`
`Lesotho
`Litauen
`LWlemburg
`Lettland
`Monaco
`Republik Moldau
`Madagaskar
`Die ehemalige jugoslawische
`Republik Mazcdonien
`Mali
`Mongolei
`Mauretanien
`Malawi
`Mexiko
`Niger
`Niederlande
`Norwegcn
`Neuseeland
`Polen
`Portugal
`Rumiinien
`Russische l'Oderation
`Sudan
`Schwcdcn
`Singapur
`
`SI
`SK
`SN '
`sz
`TD
`TG
`TJ
`TM
`TR
`TT
`UA
`UG
`us
`
`uz
`VN
`YU
`zw
`
`Slowenien
`Slowalcei
`Senegal
`Swasiland
`Tschad
`Togo
`Tadschikistan
`Turkmenistan
`Tllrkei
`Trinidad und Tobago
`Ukraine
`Uganda
`Vercinigte Staalen von
`Amerika
`Usbckistan
`Vietnam
`Jugoslawien
`Zimbabwe
`
`Novartis Exhibit 2053.002
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`Verfahren zur terminalen Sterilisierung
`von befullten Spritzen
`
`Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur terminalen Sterilisierung van befullten
`5 Spritzen. Dabei wird insbesondere auf eine pyrogenfreie und keimfreie Ober(cid:173)
`flache der Spritzen abgestellt. Diese Spritzen sind bevorzugt fur den Einsatz
`von injizierbaren Diagnostika, insbesondere Kontrastmitteln vorgesehen, die
`zum Beispiel in BlutgefaBe, Organe, Organteile, Hohlungen und andere GefaBe
`gespritzt werden oder dart bildgebende Wirkung entfalten.
`
`10
`
`15
`
`In der Patentschrift AT-E 68 979 wird ein Verfahren zum Herstellen einer gefull(cid:173)
`ten, terminal sterilisierten Spritze beschrieben. Die Spritze besteht aus Kunst(cid:173)
`stoff. Die Spritze weist einen Zylinder auf mit einem distalen Ende mit einem
`Spritzenauslaf1stock. Das SpritzenauslaP.ist0ck wird durch einen Verschlul:i ab-
`gedichtet.
`Die Spritze wird nach dem BefUllen mit einem flexiblen Gummi(cid:173)
`stopfen verschlossen, der in dem Zylinder gleitfahig ist. Das Verfahren beginnt
`damit, daB Abfallteilchen oder andere Verunreinigungen von dem Verschluf1
`und dem Kolben entfernt werden. Mikrobielle Verunreinigungen auf dem Ver(cid:173)
`schlur., und dem Kolben werden zerstort. Der Zylinder wird mit einer Vielzahl
`von Wasserstrahlen gewaschen, um Pyrogene und Abfallteilchen zu entfernen.
`Anschlief1end wird Silikonol auf die lnnenwandung der Spritze aufgetragen.
`Der VerschluB wird daraufhin auf das SpritzenauslaP.istuck aufgesteckt. Durch
`das proximale Ende der Spritze wird das Kontrastmittel in die Spritze getollt.
`Die Spritze wird anschlief1end mit dem Stopfen verschlossen. Diese zusam-
`25 mengesetzte und befullte Spritze wird in einem Autoklaven sterilisiert. Dabei
`wird neben dein ublichen Autoklavendruck noch ein zusatzlicher St0tzdruck in
`dem Autoklaven erzeugt. Dadurch wird der Druck auf der Auf1enoberflache der
`Spritze gleich oder grbf1er als der Druck auf der lnnenoberflache der Spritze.
`
`20
`
`30 Aus der Publikation van Venten und Heppert (E. VENTEN und J. HOPPERT
`(1978) Pharm. Ind. Vol. 40, Nr. 6, Seiten 665 bis 671) ist ein terminales Sterili(cid:173)
`sieren von vorgefullten Spritzampullen bekannt. Die Spritzampullen, die einen
`Stopfen am proximalen Ende aufweisen, werden distal durch den Rollrand be(cid:173)
`f0llt. Der Rollrand wird anschlieBend durch eine Dichtscheibe abgedichtet, wo-
`bei eine Bordelkappe die Dichtscheibe auf dem Rollrand fixiert.
`(M. JUNGA
`(1973) Pharm. Ind. Vol. 35, Nr. 11 a, Seiten 824 bis 829) Die vorgefullten
`Spritzampullen werden dann in einen Autoklaven 0berfuhrt. Dieser Autoklav ist
`bezuglich der Temperatur und des Druckes regelbar. Damit die Dichtscheibe
`
`35
`
`Novartis Exhibit 2053.003
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`2
`
`sich nicht van der Spritzampulle lost wird in dem Autoklav ein Stotzdruck er(cid:173)
`zeugt. Der StOtzdruck wird durch ein zusatzliches Gas aufgebaut. Dadurch ist
`es moglich, den Druck auf der lnnenseite der Dichtscheibe annahernd gleich
`dem Druck auf der AuBenseite der Dichtscheibe zu halten. Hierdurch wird
`auch eine Bewegung des eingesetzten Kolbens vermieden.
`lnfolge der guten
`Regelung
`ist es selbst moglich, Zweikammerspritzampullen, die mit zwei
`Losungen gefOllt sind, terminal zu sterilisieren, ohne daP.i eine unzulassige
`Stopfenbewegung oder Dichtscheibenundichtigkeit auftritt.
`
`In der finnischen Patentanmeldung Fl 93 0405 wird ein Verfahren zum termina(cid:173)
`len Sterilisieren einer vorgefOllten Plastikspritze oder Glasspritze beschrieben,
`wobei die Spritze ein Kontrastmittel enthalt. Die Spritze besteht aus einem
`Spritzenzylinder, der ein SpritzenauslaP.istuck am distalen Ende aufweist.
`Daneben werden Spritzampullen in der zuvor schon bei Venten und Hoppert
`beschriebenen Form angefOhrt. Die Spritzen weisen ein offenes proximales
`Ende auf, welches durch einem in der Spritze gleitfahigen Stopfen verschlieBbar
`ist. Der Stopfen wird mit einem Stempel verbunden.
`Wenn die Spritze oder Spritzampulle befOllt wird, wird zuerst der Stopfen in das
`proximale Ende der Spritze oder Spritzampulle eingefOhrt. Danach wird Ober
`das distale Ende befOllt. Das distale Ende wird anschlieP.iend durch einen Ver(cid:173)
`schluB abgedichtet. Bei den Spritzampullen wird eine Dichtscheibe mit einer
`86rdelkappe am Rollrand fixiert. Die Spritzen oder Spritzampullen werden an(cid:173)
`schlieBend sterilisiert, wobei ein StOtzdruck verwendet wird. Dadurch wird der
`Druck auf der AuBenoberflache der Spritze kleiner als der Druck auf der lnnen-
`oberflache der Spritze oder Spritzampulle gehalten. Bei den Spritzampullen ist
`der Druck in dem Autoklaven gleich, groP.ier oder kleiner als der Druck in der
`Spritzampulle.
`
`5
`
`1 O
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`In der WO 95/12418 wird ein terminales Sterilisationsverfahren fur vorgefOllte
`Spritzen beschreiben, bei dem kein Autoklav verwendet wird, sondern lediglich
`In diese Sterilisa(cid:173)
`eine druckfeste Sterilisationskammer zum Einsatz gelangt.
`tionskammer wird die distal oder proximal befOllte Spritze eingebracht. Die
`Kammer wird mittels Heizgas erwarmt. Zugleich sorgt dieses Heizgas auch fur
`einen Druck, der den Druckanstieg in der Spritze kompensieren soil. Um ein
`35 Verdampfen von FIOssigkeit, die durch den Kunststoff dringt, zu vermeiden, wird
`neben dem Heizgas auch Wasserdampf eingebracht. Es wird in dem Schutz(cid:173)
`recht beschrieben, daB dieselbe Sicherheit wie bei einem Autoklavieren erzielt
`werden soll.
`
`Novartis Exhibit 2053.004
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT /EP97 /02641
`
`3
`
`Die WO 95/12482 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von vorgefullten
`Kunststaffspritzen, die mit einem Kantrastmittel gefullt sind. Die Spritzen be(cid:173)
`stehen aus einem Zylinder, einem SpritzenauslaBstuck am distalen Ende,
`5 welches fOi einen Kanulenansatz vorbereitet ist. Weiterhin umfaBt die Spritze
`einen Stapfen, der in dem Zylinder gleiten kann. Er dichtet das proximale Ende
`der Spritze ab. Die Spritze ist nach einem Verfahren hergestellt warden, das
`zu pyrogenfreien Objekten fuhrt. Ebenso liegen keine Partikel mehr var. Die
`Spritze wird durch das proximale Ende befullt, dabei ist das SpritzenauslaBst0ck
`10 mit einem VerschluB abgedichtet. Die befOllte Spritze wird mit dem Stopfen
`verschlassen.
`Der Partikelstatus der Raumlichkeiten entspricht den Bedin-
`gungen der Klasse 100.
`Nachdem die Spritzenteile aus der GuBform kommen, werden sie mit Gas ab(cid:173)
`geblasen, um Partikel zu entfernen. Die Spritze wird anschlief!>end gewaschen.
`15 Die Spritze wird danach sterilisiert, so daGi die Spritze wahlweise weiterverarbei(cid:173)
`tet, gelagert oder transportiert werden kann.
`
`Es stellt sich die Aufgabe, eine Spritze anzubieten, welche mit einem Medium
`vorgefullt wird, wobei sich das Medium dauerhaft ohne Qualitatseinbuf!>en in der
`20 Spritze befindet. Besonders hohe Anspruche sollen an die Sicherheit bez0glich
`Sterilitat und Partikelarmut innerhalb und aul:serhalb der Spritze gestellt werden.
`
`25
`
`30
`
`35
`
`Die Aufgabe wird gelost durch ein Herstellungsverfahren einer vorgetollten,
`sterilen Spritze aus Glas oder Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und
`Kunststoff, weiterhin einer Glasspritze mit einer damit verbundenen Kunststoffo(cid:173)
`lie und einer Kunststoffspritze mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung,
`dabei umfaf!>t die Spritze
`einen zylinderformigen Spritzenkbrper mit einem verschliel1baren proxi(cid:173)
`malen und einem verschliel:sbaren distalen Ende,
`ein Spritzenauslal1stock am distalen Ende,
`ein das SpritzenauslaBstuck abdichtenden Verschlul3,,
`einen Stopfen, der in dem Spritzenkorper gleitfahig ist,
`dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar,
`
`und
`ein fluides und ein gasfbrmiges Medium,
`wobei das fluide Medium eine Flussigkeit, eine Lbsung, eine Sus(cid:173)
`pension oder eine Emulsion ist.
`wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfal:st:
`
`Novartis Exhibit 2053.005
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`4
`
`Bereitstellen van dem Spritzenkorper, der van Keimen, Pyrogenen
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
`Bereitstellen von dem VerschluB, der von Keimen, Pyrogenen
`und/oder Endotoxinen befreit, sawie partikelarm ist,
`Bereitstellen van dem Stopfen,
`der von Keimen, Pyrogenen
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
`Auftragen eines Gleitmittels,
`Abdichten des proximalen Endes durch EinfOhren des Stopfens in
`den Spritzenkorper und Befullen der Spritze durch das distale Ende und
`Verschliel1en des Spritzenauslar1stockes mit dem Verschlul1 oder Ver(cid:173)
`schweil1en des SpritzenauslaBstuckes,
`oder alternativ
`Abdichten des distalen Endes durch den Verschlul1 oder VerschweiBen
`des Spritzenauslal1stuckes und Befi.illen der Spritze durch das proximale
`Ende und Abdichten des proximalen Endes durch Eintohren des
`Stopfens in den Spritzenkorper,
`thermisches Sterilisieren in einer Sterilisationskammer, insbeson(cid:173)
`dere einem Autoklaven oder Sterilisator, mit Dampf, Heil11uft und / oder
`Mikrowelle,
`gegebenenfalls Aufbau van einem Stutzdruck durch ein Gas in der
`Sterilisationskammer, wobei der Druck auf die AuBenoberflache der
`Spritze gleich, groBer oder kleiner als der Druck auf die lnnenoberflache
`der Spritze ist.
`Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Behalter, insbeson-
`dere einem Sekundarpackmittel, und
`Sterilisieren der verpackten Spritze mit einer Substanz, die min(cid:173)
`destens Teile des Behalters, insbesondere des Sekundarpackmittels,
`permeiert.
`
`5
`
`1 0
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30 Der Begriff Spritze umfaBt die Begriffe Kartusche (groBvolumige Spritze mit
`mindestens 100 ml Volumen), Ampullenspritzen, Einmalspritzen, Einmalspritz(cid:173)
`ampullen, Einwegspritzampullen, Einwegspritzen,
`lnjektionsampullen, Spritz(cid:173)
`ampullen, spritzfertige Ampulle, Zylinderampulle, Doppelkammer-Spritzampulle,
`Zweikammer-Spritze, Zweikammer-Spritzampulle, Zweikammer-Einmalspritze
`und Sofortspritze.
`
`35
`
`Glasspritzen und Kunststoffspritzen sind in der Publikation van Junga {M.
`JU NGA (1973) Pharm. Ind. Vol. 35, Nr. 11 a, Seiten 824 bis 829) ausfOhrlich
`
`Novartis Exhibit 2053.006
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT /EP97 /02641
`
`5
`
`beschrieben.
`Eine Mischung aus Glas und Kunststoff wird in WO 96/00098
`(Anmeldetag 23.6.1995) dargestellt.
`
`5
`
`Kunststoffe werden ausfuhrlich in Rompp - Chemie - Lexikon, Herausgeber Jur-
`gen FALBE und Manfred REGITZ, 9. Auflage, Stuttgart, 1990 auf den Seiten
`2398 ff dargestellt. Bevorzugt sind COC, PP und Polymethylpenten.
`[COG =
`Cycloolefincopolymer mit den Markennamen CZ (Hersteller: Nihon Zeon) und
`TOPAS (Hersteller: Mitsui Chemicals und Hoechst)] Diese Kunststoffe sind
`besonders tor den Einsatz bei vorgefOllten, terminal sterilisierten Spritzen ge-
`1 O eignet, weil deren ho her Schmelzpunkt (mindestens 130 °C) eine Dampfsterili(cid:173)
`sation (Standardverfahren 121 °C) zulassen. Daruber hinaus sind die opti(cid:173)
`schen Eigenschaften fur eine arzneibuchgemar.ie visuelle einhundertprozentige
`lnspektion ausreichend.
`
`20
`
`15 Die Begriffe proximal und distal definieren sich aus Sicht des behandelnden
`Arztes. Am distalen Ende befindet sich das Spritzenauslal3isti.ick, an dem zum
`Beispiel die Kani.ile oder ein Schlauch, der zu einer Kanale fOhrt, angeschlossen
`ist. Am proximalen Ende befindet sich der Stopfen, der das Medium durch das
`distale Ende bei der Applikation druckt. Die Bewegung des Stopfens kann ma-
`nuell oder auch mechanisch erfolgen. Der Ausdruck Stopfen umfar.!it auch Kol(cid:173)
`ben. Fur die manuelle Betatigung der Spritze ist es fUr das Bedienungsperso(cid:173)
`nal hilfreich, wenn die Spritze am proximalen Ende Fingerhalterungen tragt.
`Dabei weisen die Fingerhalterungen ublicherweise mindestens eine Flache als
`Widerlager tor den Zeigefinger und Mittelfinger auf, wobei die Flache der Fin-
`gerhalterung im wesentlich senkrecht zu der Achse des Spritzenzylinders steht.
`Bei mechanischen Pumpvorrichtungen sind verschiedene Medell bekannt.
`Eine Spritze tragt dann bevorzugt eine oder mehrere Geratehalterungen am
`vorzugsweise proximalen Ende.
`Besonders gut ist eine solche mechanische
`Pumpe in der EP 0 584 531 (Reilly et al. Anmeldetag 21. 07. 1993) beschrie-
`ben. Auch Mischformen aus Fingerhalterung und Geratehalterung sind mbg(cid:173)
`lich.
`
`25
`
`30
`
`35
`
`Die Spritzen sind 0blicherweise drehsymmetrisch, lediglich die Fingerhalterun(cid:173)
`gen und Geratehalterungen und bisweilen auch das Spritzenauslar.!istock wei-
`chen von der Symmetrie ab. So kann das Spritzenauslal1stock exzentrisch an(cid:173)
`geordnet sein. Besonders bevorzugt ist der Luer - Lock, da er ausschliel1lich
`bei der Applikation von Kontrastmitteln dann zum Tragen kommt, wenn mecha(cid:173)
`nische Pumpvorrichtungen eingesetzt werden. Auch bei der manuellen Appli-
`
`Novartis Exhibit 2053.007
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT/EP97 /02641
`
`6
`
`kation vermeidet der Luer - Lock und der damit verbundene Schlauch, dal1 nicht
`beabsichtigte Bewegungen des Arztes auf die Kanule direkt Obertragen werden.
`Weiterhin sind der einfache Luer-Ansatz und auch der Record-Ansatz bekannt.
`
`5 Es ist auch moglich, das Spritzenauslar,!,stuck zu verschweir,!,en und dadurch
`Vorteilhaft ist dann, dal1 ein Spritzenauslal1stuck eine Soll-
`abzudichten.
`bruchstellte aufweist, die problemlos ein Offnen des Spritzenauslar.istuckes vor
`dem Benutzen erlaubt.
`
`15
`
`10 Die proximale und das distale Ende der Spritze muB verschlier,!,bar sein. Das
`distale Ende wird durch einen VerschluB abgedichtet, der auf das Spritzenaus(cid:173)
`lal1stock aufsetzbar ist. Das SpritzenauslaBsti..ick umfa11t in diesem Schutz(cid:173)
`recht die Decke des Spritzenzylinders. Weiterhin umfal1t das Spritzenauslal1-
`stock eine Rohre, die zu der Nadel oder dem Schlauch fuhrt, ein Endstock. wel-
`ches mit der Nadel oder dem Schlauch in Kontakt steht und einem Zylinder mit
`Gewinde auf der lnnenseite, wobei der Zylinder das Endstuck umgibt und ein
`Gewinde fur einen zum Beispiel Luer - Lock tragt.
`Dabei kann das
`Spritzenauslal1stock einstOckig oder mehrstuckig sein. Die Decke kann ge-
`wolbt, eben oder pyramidenformig sein.
`Auch Mischformen sind denkbar.
`20 Der Stopfen verschlief1t das proximale Ende der Spritze. Er mul1 in dem Zylin(cid:173)
`der gleitfahig sein und mul1 das Medium sicher van der Umgebung zurOckhal(cid:173)
`Er soll moglichst wenig fUr Gase und FIOssigkeiten permeabel sein.
`ten.
`Auch Temperaturschwankungen mossen ohne Funktionsstorung aufzufangen
`sein. Oblicherweise ist der Stopfen bei dem mechanischen Entleeren der
`25 Spritzen nicht mit einem eigenen Stempel versehen. Vielmehr greift ein Stem(cid:173)
`pel, der Teil der Pumpvorrichtung ist, in einen VerschluB im lnneren des
`Stopfens ein, so daB eine Bewegung des Stopfens problemlos moglich ist.
`(vgl. EP O 584 531)
`
`30 Das Medium in der befullten Spritze ist eine Mischung aus einem fluiden Me(cid:173)
`dium und mindestens einem Gas. Das Medium kann eine FIOssigkeit, eine Lb(cid:173)
`sung, eine Suspension oder eine Emulsion sein. Diese Erscheinungsformen
`sind in W. SCHROTER et al., (1987) Chemie; Fakten und Gesetze, 14. Auflage,
`Leipzig auf den Seiten 23 und folgende beschrieben.
`
`35
`
`Bevorzugt ist ein fluides Medium, welches ein Kontrastmittel ist. Hierbei han(cid:173)
`delt es sich um die folgenden Kontrastmittel mit den generischen Namen: Ami-
`
`Novartis Exhibit 2053.008
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT /EP97 /02641
`
`7
`
`dotrizoesaure, Gadopentetsaure, Gadobutrol, Gadolinium EOB-DTPA, lopami(cid:173)
`dol, lopromid, lotrolan und lotroxinsaure.
`
`Eine Spritze mul1 von Fremdkorpern gereinigt werden.
`Fremdkdrper sind all
`die Partikel, die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium und die
`losgeloste BruchstOcke der Spritze sind.
`Pyrogene sind Substanzen, die als Fragmente der Bakterien eine lmmunantwort
`des Menschen provozieren.
`lnsbesondere handelt es sich um Lipopoly(cid:173)
`saccharide.
`
`Sterile und reine Produktionsprozesse sind in _DAB 1996 oder Ph.Eur. beschrie(cid:173)
`ben.
`
`Publikationen zum Sterilisieren und zur Keimzahlreduktion sind in den folgen-
`den Fundstellen angefuhrt:
`K.H. WALLHAUSSER (1990) Die mikrobielle Reinheit von Arzneimittel(cid:173)
`rohstoffen und Arzneimitteln, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten
`2 - 9;
`H. SEYFARTH (1990) Kritische Anmerkungen zu den Hygieneanforde-
`rungen des EG-Leitfadens einer guten Herstellpraxis fur Arzneimittel,
`Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten 10 - 19;
`W. Hecker und R. MEIER (1990) Bestimmung der Luftkeimzahl im
`Produktionsbereich mit neueren Geraten, Pharma Technologie, Vol 11,
`Nr. 4, Seiten 20 - 28;
`G. SPICHER (1990) Moglichkeiten und Grenzen der Sterilisation mit
`Gasen und ionisierenden Strahlen im Vergleich mit den klassischen
`Sterilisationsverfahren, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten 50 -
`56;
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30 Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid,
`Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein
`Ozon/Dampfgemisch bekannt. Solche Verfahren werden beschrieben in:
`G. SPICHER (1990) Moglichkeiten und Grenzen der Sterilisation mit
`Gasen und ionisierenden Strahlen im Vergleich mit den klassischen
`Sterilisationsverfahren, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten 50 -
`56;
`
`35
`
`Novartis Exhibit 2053.009
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT /EP97 /02641
`
`8
`
`5
`
`H. HORA TH ( 1990) Rechtliche Rahmenbedingungen der Sterilisation mit
`Ethylenoxid und Formaldehyd, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten
`57 - 64;
`J. SCHUSTER (1990) Die Praxis der betrieblichen Ethylenoxid-Sterilisa-
`tion und Versuche zu ihrer Optimierung, Pharma Technologie, Vol 11, Nr.
`4, Seiten 65 - 71;
`M. MARCZINOWSKI (1990) Praktische Durchfuhrung der Formaldehyd(cid:173)
`Sterilisation, Pharma Technologie, Vol 11, Nr. 4, Seiten 72 - 76;
`
`10 Besonders bevorzugt ist das Verfahren mit Wasserstoffperoxid.
`
`Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung moglich. Hier sind
`Gamma-Strahlen und Rontgenstrahlen bekannt. Ebenso werden Neutronen(cid:173)
`strahlen, Beta-Strahlen und Alpha-Strahlen eingesetzt.
`
`Gleitmittel dienen dazu, dal5 der Stopfen ohne grbl5eren Kraftaufwand innerhalb
`des Zylinders bewegt werden kann. Bevorzugt ist Silikonbl, welches folgende
`Eigenschaften aufweist: Viskositat mindestens 1000 cSt; Qualitat: medical
`grade.
`
`15
`
`20
`
`Nachdem die Spritze teilweise zusammengesetzt warden ist, ist es eventuell
`moglich, die Spritze erneut van Fremdkorpern zu reinigen. Fremdkorper sind
`all die Partikel, die nicht aus dem Material der Spritze und dem Medium sind
`und die losgeloste Bruchstucke der Spritze sind.
`25 Als Sterilisationsverfahren sind besonders geeignet: Strahlensterilisation bezie(cid:173)
`hungsweise chemische Sterilisationsverfahren.
`
`Als chemische Sterilisierungsverfahren sind die Behandlung mit Ethylenoxid,
`Propan-3-olid und Diethyldikarbonat, weiterhin Wasserstoffperoxid und ein
`30 Ozon/Dampfgemisch bekannt.
`
`Ebenso ist ein Sterilisieren mit energiereicher Strahlung m6glich. Hier sind
`Gamma-Strahlen und R6ntgenstrahlen bekannt.
`
`35 Gegebenenfalls werden die Teile der Spritze in bakteriendichte, aber gasdurch(cid:173)
`lassige Folie oder Aluminium sterilverpackt. Die Sterilisation erfolgt mit Hilfe
`van thermischem und/oder chemischem Sterilisieren, mit Gamma-Strahlen oder
`Rontgenstrahlen, Neutronenstrahlen oder Beta-Strahlen oder einem Gemisch
`
`Novartis Exhibit 2053.010
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`PCT /EP97 /02641
`
`9
`
`der zuvor genannten Strahlen. Bevorzugt ist die Behandlung mit Wasserstoff(cid:173)
`peroxid oder Ozon/Dampfgemisch.
`
`5
`
`1 O
`
`15
`
`20
`
`Anschliel1end wird der Spritzenkorper durch das distale oder proximale Ende
`befullt, wobei entweder der Stopfen oder der Verschluf!i das entgegengesetzte
`Ende abdichten.
`Anschliel1end wird die Befullungsoffnung durch den Ver-
`schlul1 oder den Stopfen verschlossen.
`
`Das distale Ende wird mit einem Verschlur.i oder durch VerschweiBen des dista-
`len Endes verschlossen. Bei dem Verschweir.ien weist das distale Ende eine
`Sollbruchstelle proximal zur VerschweiBung auf. 0adurch kann das distale En(cid:173)
`de problemlos nach dem VerschweiUien getiffnet werden.
`
`Im nachsten Schritt wird die Spritze oder Kartusche im Autoklaven oder Sterili-
`sator mit Heil1Iuft oder mittels Mikrowelle thermisch sterilisiert.
`Damit der Stopfen nicht innerhalb des Zylinders wandert, ist es vorteilhaft, wenn
`der Stopfen wahrend des Sterilisierens fixiert ist.
`Gegebenenfalls ist es moglich, einen Stutzdruck in dem Sterilisationsraum des
`Autoklaven oder der Sterilkammer durch ein Gas in dem Sterilisationsraum auf-
`zubauen, wobei der Druck auf die Aur.ienoberflache der Spritze grtil1er, gleich
`oder geringer als der Druck auf der lnnenoberflache der Spritze ist. Der Stutz(cid:173)
`druck ist zu definieren als der Druck, welcher der Summe der Partialdrucke im
`Sterilisationsraum minus dem Partialdruck des Dampfes entspricht.
`
`25 Vorteilhaft ist, wenn der Stopfen nach dem Sterilisieren rejustiert wird. Hier(cid:173)
`durch wird gewahrleistet, dar.i der Stopfen sich in einer optimalen Position be(cid:173)
`findet. Bisweilen ist die Reibung zwischen Stopfen und Zylinder so grol?i, dal1
`ein Einstellen des Stopfens in die stabile Position, bei der keine Druckdifferenz
`zwischen lnnenseite und Aur.ienseite der Spritze besteht, nicht selbstandig er-
`folgt.
`
`30
`
`An dieser Stelle ist eine optische Kontrolle vorteilhaft. Dadurch wird gewahr(cid:173)
`leistet, daB Partikel, die sich in der Spritze befinden, aufgefunden werden.
`Spritzen mit Partikel sind dabei zu verwerfen.
`
`35
`
`Besonders wesentlich ist das Verpacken der sterilisierten Spritze in einem Be(cid:173)
`halter und das Sterilisieren des gefullten Behalters.
`Dieser Vorgang kann in
`einem Sterilraum erfolgen. Dieser Schritt ist besonders vorteilhaft, weil da-
`
`Novartis Exhibit 2053.011
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO 97/44068
`
`10
`
`PCT/EP97 /02641
`
`durch allein eine Sicherheit gegeben ist, dem behandelnden Arzt eine Spritze
`anzubieten, die auch aul!>erlich steril ist. Hierdurch kann die Kontaminationsge(cid:173)
`fahr verringert werden. Auch bei den mechanisch zu entleerenden Spritzen
`kommt dieser Vorteil zur Geltung, da der Arzt auch hier die Spritze beruhrt.
`5 Haufig werden die mechanisch zu entleerenden Spritzen in sterilen Operations(cid:173)
`raumen angewendet.
`In diese Raume d0rfen nur sterile oder desinfizierte
`Materialien eingebracht werden. Samit mul!> auch eine mechanisch zu entlee(cid:173)
`rende Spritze aul1erlich unbedingt steril sein.
`
`10 Vorteilhaft ist weiterhin, daP.i die gefullte und terminal gefullte Spritze in sterile
`Kunststoffolie und / oder Aluminiumfolie unter gegebenenfalls aseptischen Be(cid:173)
`dingungen verpackt wird.
`Vorteilhaft ist dabei, daP.i die Spritze in moglicher(cid:173)
`weise sterile Blister eingepackt wird, wobei gegebenenfalls aseptische Bedin(cid:173)
`gungen vorherrschen.
`15 Anschlief1end wird die Spritze, die in dem Behalter liegt, auf1erlich erneut steri(cid:173)
`lisiert, indem die Spritze mit Ethylenoxid, Propan-3-olid und/oder Diethyldikar(cid:173)
`bonat behandelt wird.
`Weiterhin sind Wasserstoffperoxid und ein
`Ozon/Dampfgemisch bekannt.
`
`Novartis Exhibit 2053.012
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO97/44068
`
`PCT /EP97 /02641
`
`11
`
`Eine bevorzugte Ausf0hrungsform wird beispielhaft im weiteren dargestellt.
`Eine Spritze gemar.. der Erfindung wird in der Figur 1 als perspektivische Zeich(cid:173)
`nung abgebildet.
`In der Figur 2 wird eine Schnittzeichnung der Spritze abgebildet.
`In der Figur 3 ist ein FluBdiagramm zu sehen, in dem das Verfahren der Herstel(cid:173)
`lung, Sterilisation, BefOllung und des terminalen Sterilisierens dargestellt ist.
`
`5
`
`1 0
`
`Die Figur 1 und 2 zeigen eine Kunststoffspritze 100, die aus einem Spritzenkor(cid:173)
`per 1 mit einem Spritzenzylinder 2 besteht. Die Spritze 100 weist ein proxima-
`les Ende 3 auf, welches durch einen Stopfen 4 verschlossen ist. Der Stopfen
`weist ein pyramidenfbrmigen distalen Stopfenteil 5 und einen zylinderformigen
`proximalen Stopfenteil 6 auf, der der lnnenwandung des Spritzenzylinders 2
`dichtend anliegt. Der Kontakt zwischen dem proximalen Stopfenteil 6 und der
`Zylinderinnenwandung erfolgt Ober mehrere Gummiwulste 7.
`15 Am proximalen Ende sind Geratehalterungen 8 an der AuP.,enwand des Spritze(cid:173)
`zylinders angeordnet, die aus einem Geratehalterungsring 9 und zwei Gerate(cid:173)
`halterungsvorsprunge 10 und 10 · bestehen. Die Geratehalterungen 8 dienen
`zum Einspannen der Spritze in eine mechanische Pumpvorrichtung.
`Am distalen Ende 11 der Spritze befindet sich ein pyramidenformige Spritzen-
`auslal1stock 12, welches eine Rohre 13 und ein Endst0ck 14 umfaP.,t. Der
`pyramidenfbrmige distale Stopfenteil 5 par.,t komplementar in das pyramiden(cid:173)
`formige SpritzenauslaP.,sti.ick 12. Zentrisch von dem Spritzenausla11sti.ick 12 ist
`die konisch zulaufende Rohre 13 angeordnet, die in dem Endstock 14 endet.
`Dieses Endstuck 14 ist von einem Zylinder 15 umgeben, der auf der lnnenseite
`ein Gewinde 16 fur einen Luer - Lock tragt.
`Das Endsti.ick 14 ist entweder
`durch ein Spritzenverschlu!3'teil in Form eines Tip - Cap oder durch ein
`SpritzenverschluP.iteil mit Luer - Lock verschlie!3'bar. Das Spritzenverschlu!1teil
`ist in der Zeichnung nicht abgebildet.
`
`20
`
`25
`
`30
`
`In der Figur 3 ist ein FluP.,diagramm abgebildet.
`
`51414AWOM1XX0O-P
`
`21.5.1997
`
`Novartis Exhibit 2053.013
`Regeneron v. Novartis, IPR2020-01317
`
`

`

`WO97/44068
`
`PCT/EP97/02641
`
`12
`
`Patentanspruche
`
`1.
`Herstellungsverfahren einer vorgefullten, sterilen Spritze aus Glas oder
`5 Kunststoff oder eine Mischung aus Glas und Kunststoff, weiterhin einer Glas(cid:173)
`spritze mit einer damit verbundenen Kunststoffolie und einer Kunststoffspritze
`mit einer damit verbundenen Glasbeschichtung,
`dabei umfar!t die Spritze
`einen zylinderformigen Spritzenkorper mit einem verschlier!baren proxi-
`malen und einem verschlief1baren distalen Ende,
`ein Spritzenauslaf1stuck am distalen Ende,
`ein das Spritzenauslal1stuck abdichtenden Verschlul1,
`einen Stopfen, der in dem Spritzenkorper gleitfahig ist,
`dabei ist der Stopfen durch einen Stempel bewegbar,
`
`1 O
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`und
`ein fluides und ein gasfbrmiges Medium,
`wobei das fluide Medium eine FIOssigkeit, eine Losung, eine
`Suspension oder eine Emulsion ist,
`wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfa~t:
`Bereitstellen van dem Spritzenkorper, der van Keimen, Pyrogenen
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
`Bereitstellen von dem Verschlu~. der van Keimen, Pyrogenen
`und/oder Endotoxinen befreit. sowie partikelarm ist,
`Bereitstellen van dem Stopfen,
`der van Keimen, Pyrogenen
`und/oder Endotoxinen befreit, sowie partikelarm ist,
`Auftragen eines Gleitmittels.
`Abdichten des proximalen Endes durch Einfuhren des Stopfens in
`den Spritzenkdrper und Befullen der Spritze durch das distale Ende und
`Verschlier1en des Spritzenauslaf1stuckes mit dem Verschluf1 oder Ver-
`schweir.,en des Spritzenauslal1stuckes.
`oder alternativ
`Abdichten des distalen Endes durch den Verschlur! oder Verschweil:sen
`des Spritzenauslaf1stockes und Betollen der Spritze durch das proximale