`

`wo 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`COMPOSITION PHARMACEUTIQUE TOPIQUE COMPRENANT UN PRINCIPE ACTIF
`
`SENSIBLE A L'EAU
`
`L'invention se rapporte a une composition pharmaceutique topique comprenant en tant
`qu'actif pharmaceutique un compose sensible a l'eau, sous une forme solubilisee, dans un
`milieu physiologiquement acceptable, a son procede de preparation, et a son utilisation en
`dermatologie.
`
`Dans le domaine de Ia dermatologie et de Ia formulation de compositions pharmaceutiques,
`l'homme du metier est amene a realiser des compositions qui doivent etre stables
`physiquement et chimiquement. Elles doivent egalement permettre de liberer l'actif et de
`favoriser sa penetration a travers les couches cutanees afin d'en ameliorer son efficacite.
`
`De nombreux actifs presentent Ia difficulte d'etre tres faiblement solubles dans les solvants
`cosmetiques ou pharmaceutiques couramment utilises, notamment l'eau, et/ou sensible a un
`environnement aqueux, oxydant. Cette sensibilite a l'eau peut conduire a une instabilite
`chimique de l'actif et/ou a une cristallisation de l'actif initialement solubilise. Cette sensibilite a
`l'eau limite done leur formulation dans des compositions cosmetiques ou dermatologiques
`
`appliquees par voie topique.
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Pour obtenir une stabilite physique et chimique d'une composition comprenant un actif
`sensible a l'eau, l'homme de l'art sera tente d'utiliser des compositions anhydres ou a tres
`fortes teneurs en phase grasse. Cela confere ainsi un aspect gras et parfois collant a Ia
`composition, d'ou une mauvaise acceptabilite cosmetique. L'homme du metier sait egalement
`
`25
`
`que Ia non observance du traitement prescrit pour des raisons invoquees precedemment est
`
`l'une des causes principales d'echec, notamment pour le traitement du psoriasis, !'article
`«patients with psoriasis and their compliance with medication» (Richards & all, J Am Acad
`
`Dermatol Oct 99, p581-583) indique que pres de 40% des patients avec une maladie
`
`chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. II a ete demontre que
`!'adhesion du patient a son traitement est directement liee aux caracteristiques du vehicule
`de Ia composition appliquee. L'article « Patients with psoriasis prefer solution and foam
`
`vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference» (Housman & all; CUTIS, dec
`2002 vol 70, p 327 a 332) indique que les patients psoriatiques prefereront une solution, une
`mousse, ou une emulsion Iegere, plutot qu'un onguent, ou qu'une creme epaisse et grasse .
`
`30
`
`35
`
`2
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 002
`
`

`

`wo 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`2
`
`En effet, a Ia lecture de l'art anterieur, les compositions existantes, permettant de formuler
`sous forme solubilisee un actif sensible a l'eau, contiennent souvent un fort pourcentage de
`d'huile et souvent de vaseline pour favoriser l'occlusivite et Ia penetration de l'actif. Elles
`
`presentent done !'inconvenient d'etre tres grasses et collantes, ne favorisant pas ainsi le
`
`5
`
`confort et Ia facilite d'application. Les autres types de compositions couramment rencontrees
`
`dans l'art anterieur contiennent un fort pourcentage de glycol propenetrant afin de favoriser
`
`Ia penetration de l'actif mais sont souvent collantes et peuvent provoquer des problemes
`
`d'intolerance. ( « The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance"
`
`Piacquadio & all, Journal of American Academy of dermatology, August 1998).
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Afin de pallier a ce probleme d'inconfort et de facilite d'application, l'homme de l'art recherche
`done a formuler l'actif au sein d'un vehicule cosmetiquement acceptable en plus d'une
`efficacite pharmaceutique. Ce qui est generalement le cas des emulsions, contenant une
`phase aqueuse. Le probleme principal a resoudre est done de stabiliser l'actif sensible a l'eau
`et Ia composition malgre une presence d'eau au sein de Ia composition.
`
`Les phenomenes de degradation chimique et/ou de cristallisation de l'actif en presence d'eau
`ont pour consequence une diminution ou une perte d'efficacite et une incertitude quant a Ia
`dose d'actif mise en oouvre lors de son utilisation, ce qui va a l'encontre de l'objectif
`recherche. En outre, cette degradation de l'actif et/ou sa cristallisation peuvent modifier Ia
`
`stabilite globale des compositions ainsi que leur aspect.
`
`Par actif sensible a Ia presence d'eau selon !'invention, on entend done un actif instable
`chimiquement et/ou physiquement. Par instabilite chimique, on entend notamment une
`
`25
`
`degradation du principe actif. Par
`
`instabilite physique, on entend notamment une
`
`cristallisation ou precipitation de l'actif, ou encore une modification de sa couleur au sein de
`
`Ia composition.
`
`Une composition stable physiquement selon !'invention est, par consequent, une composition
`
`30
`
`ne presentant aucune modification d'aspect macroscopique
`
`(separation de phase,
`
`changement de couleur d'aspect, etc .. ) ni microscopique (recristallisation des actifs) apres
`stockage aux temperatures de 25°C, 4 oc et 40°C, pendant 2, 4, 8, 12 semaines.
`
`Une composition stable chimiquement selon
`!'invention est, par consequent,
`une
`composition dans laquelle Ia teneur en principe actif reste stable apres trois mois a
`
`35
`
`3
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 003
`
`

`

`wo 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`3
`
`temperature ambiante et a 40 °C. Une teneur stable en principe actif signifie selon !'invention
`
`que Ia teneur presente tres peu de variation par rapport a Ia teneur initiale, c'est-a-dire que Ia
`
`variation de teneur en principe actif au temps T ne doit pas etre inferieure a 90% et plus
`
`particulierement a 95% de Ia teneur initiale a TO.
`
`5
`
`II existe done le besoin de disposer d'une composition permettant de repondre a un ou
`
`plusieurs des aspects suivants : disposer d'une bonne stabilite de Ia formule au froid et a Ia
`
`chaleur, en particulier quant au maintien de Ia taille des globules et a !'absence de
`
`dephasage, avoir une bonne resistance de l'actif vis-a-vis des phenomenes d'oxydation,
`
`10
`
`permettre une bonne stabilite chimique de l'actif et une bonne disponibilite de celui-ci pour Ia
`
`peau. II est egalement utile de pouvoir disposer d'une composition autorisant une forte
`
`fraction volumique dispersee. II est par ailleurs utile que le mode de preparation de telles
`
`compositions soit aise et avantageux.
`
`15
`
`L'homme du metier souhaite done ameliorer ces parametres par Ia presente invention.
`
`D'autres parametres sont egalement a prendre en compte par l'homme de l'art pour le choix
`
`des ingredients d'une composition pharmaceutique. En effet, Ia composition pharmaceutique
`
`utilisable selon !'invention en tant que medicament, devra egalement etre formulee en accord
`
`20
`
`avec Ia pathologie a traiter.
`
`A titre d'exemple non limitatif, une composition destinee a traiter l'acne, se devra d'etre
`
`d'aspect cosmetique non gras, alors qu'une composition destine a traiter Ia dermatite
`
`atopique devra etre emolliente, hydratante, et pourra etre plus riche en corps gras, tout en
`
`25
`
`evitant l'aspect gras non cosmetique.
`
`Le probleme que se propose de resoudre ici Ia presente invention, est done de concevoir une
`
`composition pharmaceutique aqueuse de type emulsion huile dans eau, stable physiquement
`
`et chimiquement, comprenant au moins un principe actif sensible a l'eau, sous forme
`
`30
`
`solubilisee. Ladite composition etant differente d'un onguent. La composition selon !'invention
`
`peut done se presenter sous differentes formes d'emulsions : emulsion sprayable, lotion, lait,
`
`creme epaisse de texture variable plus ou moins riche selon Ia pathologie a traiter. Elle doit
`
`egalement presenter une facilite d'utilisation et une cosmeticite acceptable pour une
`
`application sur toutes les zones du corps pouvant etre touchees par Ia pathologie.
`
`35
`
`4
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 004
`
`

`

`wo 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`Dans Ia presente invention, Ia demanderesse a montre de fa<;on surprenante, qu'il etait
`
`4
`
`possible d'obtenir une composition de type emulsion huile dans eau, contenant un actif
`sensible a l'eau, solubilise dans
`chimiquement, Ia dite composition comprenant :
`- au moins un principe actif sensible a l'eau,
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l'actif,
`
`interne, stable physiquement et
`
`Ia phase grasse
`
`5
`
`- au moins un polyol
`
`-au moins 5 % d'eau,
`
`caracterisee en ce qu'elle est topique et qu'elle comprend au moins un tensioactif de Ia
`
`10
`
`famille des sucroesters ou esters de polyglycerol.
`
`Par forme solubilisee de l'actif, on entend une dispersion de l'actif a l'etat moleculaire dans
`un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'etant visible a l'ooil nu ni meme au microscope
`optique en polarisation croisee.
`
`15
`
`20
`
`Dans un mode prefere selon !'invention, Ia composition comprend au moins un actif sensible
`a l'eau choisi parmi les derives de vitamines liposolubles comme ceux de Ia vitamine A
`(retinol), E ou C et plus particulierement ceux de Ia vitamine D, les lactones macrocyliques
`
`ou encore les derives phenoliques.
`
`Les derives de Vitamine D presentent une instabilite connue dans les milieux contenant de
`
`l'eau et plus particulierement aux pH acides. La plupart du temps, ces derives sont formules
`
`dans des preparations anhydres grasses.
`
`25
`
`De meme, les derives phenoliques presentent une oxydation tres rapide en milieux aqueux
`
`meme en presence d'antioxydants. II est done difficile de les formuler en presence d'eau.
`
`Les lactones macrocycliques presentent, elles aussi, une instabilite connue dans les milieux
`
`aqueux, ce qui rend difficile leur formulation dans une emulsion huile dans eau.
`
`30
`
`Ces principes actifs presentent tous !'inconvenient d'etre instables dans les milieux aqueux,
`
`et/ou sensibles aux pH acides et done difficilement formulables dans une composition
`
`contenant de l'eau. Meme solubilises dans Ia phase huileuse d'une emulsion huile dans eau
`
`classique, ces principes actifs peuvent migrer vers Ia phase aqueuse, destabilisant ainsi Ia
`
`35
`
`composition chimiquement et/ou physiquement.
`
`5
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 005
`
`

`

`wo 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`5
`
`La composition selon !'invention comprend done au moins un principe actif sensible a l'eau
`choisi parmi les derives de vitamine D, les lactones macrocycliques ou un derive phenolique.
`
`5
`
`A titre de derives de vitamine D utilisables selon !'invention, on peut citer les composes
`
`choisis parmi le calcitriol, le calcipotriol et
`
`le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'(cid:173)
`
`propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol. De
`
`preference,
`
`on
`
`utilisera le calcitriol.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`La composition selon !'invention comprend entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un derive de Ia
`vitamine D en poids par rapport au poids total de Ia composition, de preference de 0.0001 a
`0.1 %. De maniere preferentielle, Ia composition selon I' invention contient de 0.0001% a
`0.05% de calcitriol, de preference de 0.003% a 0.06%.
`
`A titre de lactones macrocycliques utilisables selon !'invention, on peut citer les composes
`choisis parmi les avermectines, tel l'ivermectine, l'invermectine, l'avermectine, l'abamectine,
`Ia doramectine, l'eprinomectine et Ia selamectine, l'aversectine B, AB ou C, l'emamectine
`B1a, l'emamectine B1b et leurs derives, ou Ia latidectine. Le compose de Ia famille des
`avermectines est de preference l'ivermectine.
`
`Dans les compositions selon !'invention, le compose de Ia famille des avermectines est
`present a une concentration comprise entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids
`total de Ia composition le comprenant, de preference entre 0,01 et 5 % en poids. En
`
`particulier Ia composition comprend 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% d'ivermectine.
`
`Par derive phenolique, on peut citer a titre non limitatif l'hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le
`rucinol,
`le monoethyl ether d'hydroquinone et le monobenzylether d'hydroquinone. De
`
`preference, on utilise l'hydroquinone ou le rucinol.
`Avantageusement, Ia quantite de derive phenoliques est de 0,00001 a 10% en poids par
`rapport au poids total de Ia composition, de preference de 0,0001 a 6% en poids et plus
`particulierement de 0,01 a 5% en poids.
`
`La composition selon !'invention peut egalement comprendre une combinaison d'actif. Le
`second actif peut etre soit egalement sensible a l'eau ou a un pH acide, et sera dans ce cas,
`egalement stabilise dans Ia phase grasse. Le second actif peut aussi etre un actif compatible
`
`6
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 006
`
`

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`6
`
`avec l'eau et/ou a un pH acide et sera introduit dans Ia phase aqueuse a l'etat solubilise ou
`disperse.
`
`A titre d'exemple non limitatif de composition selon !'invention comprenant une combinaison
`
`d'actif, on peut citer une combinaison d'un derive de vitamine D stabilise dans Ia phase
`
`5
`
`grasse et d'un cortico"lde stabilise dans Ia phase aqueuse. Dans un mode prefere selon
`
`!'invention le derive de Vitamine D est le calcitriol tel que definit precedemment. Le cortico"lde
`
`preferentiellement utilise est le propionate de Clobetasol, utilise entre 0.001 et 0.1 %, de
`
`preference entre 0.01 et 0.05 %, en poids par rapport au poids total de Ia composition.
`
`On peut citer egalement une combinaison d'un derive phenolique stabilise dans Ia phase
`
`10
`
`grasse et d'un retinoide soit egalement stabilise dans Ia phase grasse, soit disperse dans Ia
`
`phase aqueuse. Le retinoide disperse dans Ia phase aqueuse pouvant etre l'adapalene et le
`
`derive phenolique stabilise dans Ia phase aqueuse pouvant etre l'hydroquinone ou le rucinol.
`
`La phase grasse selon !'invention doit etre choisie de maniere a contenir au moins une phase
`solvante ou huile solvante de l'actif.
`
`15
`
`Par huile solvante de l'actif, on entend une huile dans laquelle l'actif est solubilise et stable
`
`chimiquement.
`
`20
`
`Dans le cas ou I' actif de Ia composition selon !'invention est le calcitriol, l'huile solvante peut
`
`etre, par exemple, les caprylic capric triglycerides, le diisopropyl adipate, l'octyldodecanol,
`
`l'huile minerale ou encore le PPG-15 stearyl ether.
`
`Dans le cas ou l'actif de Ia composition selon !'invention est l'ivermectine, l'huile solvante peut
`
`25
`
`etre, par exemple, le diisopropyl adipate, le PPG- 15 stearyl ether, l'octyldodecanol, l'oleyl
`
`alcool, Ia triacetine, les caprylic capric triglycerides, le phenoxyethanol, l'alcool benzylique .
`
`Dans le cas ou l'actif de Ia composition selon !'invention est l'hydroquinone ou le rucinol,
`
`l'huile solvante peut etre, par exemple, les caprylic capric triglycerides, le diisopropyl adipate,
`
`30
`
`le lauroglycol, le PPG-15 stearyl ether, l'huile de ricin.
`
`D'autres huiles ou corps gras peuvent etre ajoutes a Ia phase grasse solvante de Ia
`composition de maniere variee par l'homme du metier afin de preparer une composition ayant
`
`les proprietes souhaitees, par exemple en consistance ou en texture.
`
`35
`
`7
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 007
`
`

`

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`PCT/FR2009/052634
`
`7
`
`Parmi ces huiles ou corps gras, on peut citer de maniere non exhaustive :
`
`- des huiles vegetales, comme l'huile d'amande douce vendu par Sictia ou l'huile de sesame
`
`vendu par CPF, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sesame, l'huile de tournesol, l'huile
`
`d'olive.
`
`5
`
`- des huiles minerales, comme les huiles de paraffine de differentes viscosites comme le
`
`Marcol 152®, le Marcol 52® ou le Primal 352® vendu par Esso ;
`
`- des triglycerides comme les triglycerides caprylique I capric vendus sous le nom Mygliol
`
`812® par Sasol,
`
`-des esters, comme I'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le
`
`10
`
`C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous
`
`le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou
`
`l'lsononanoate d'lsononyle vendu sous le nom de DUB ININ par Stearinerie Dubois, le
`
`cetearyl isononanoate vendu sous le nom de Cetiol SN par Ia societe Cognis, le diisopropyl
`
`adipate ou crodamol DA vendu par Ia societe CRODA, le palmitate d'isopropyle (crodamol
`
`IPP) ou le myristate d'isopropyle (crodamoiiPM) vendus par Ia societe CRODA
`
`15
`
`- des alcools alkoxyles, comme le POE(15) stearyl ether (steareth-15), le PPG-15 stearyl
`
`ether benzoate, PPG-5-ceteth-20 ou le POE(20) isohexadecyl ether (isoceteth-20).
`
`- des ethers et derives, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom d'Arlamol E® par
`
`Croda.
`
`- les alcools de Guerbet comme l'octyldodecanol vendu sous le nom d'Eutanol G® par
`
`20
`
`Cognis
`
`- des huiles animales ou leurs substituts d'origine vegetale lorsqu'ils existent, on peut citer Ia
`
`lanoline,
`
`le squalene,
`
`l'huile de poisson,
`
`l'huile de vison avec comme derive
`
`le
`
`perhydrosqualene vendu sous le nom de Sophiderm® par Ia societe Sophim ou bien sous le
`
`nom de Cosbiol ® par Ia societe Laserson,
`
`25
`
`- les polyisobutenes hydrogenes comme le PARLEAM® vendu par Ia societe ROSSOW
`
`- des huiles de silicone, com me
`Ia Cyclomethicone vendu so us
`le nom de ST(cid:173)
`Cyclomethicone 5NF® par Dow Corning ou Ia Dimethicone vendue sous le nom de 07 9120
`silicon fluid® de viscosite de 20 est a 12500 est vendue par Dow Corning, ou encore des
`composes silicones lipophiles tels que les elastomeres polyorganosiloxane tel I' Elastomer 10
`
`30
`
`commercialise par Dow Corning.
`
`- et leurs melanges.
`
`La composition selon !'invention peut egalement contenir des corps gras de haut point de
`
`8
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 008
`
`

`

`wo 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`8
`
`fusion solides a temperature ambiante ou encore des gelifiants lipophiles appeles aussi
`
`epaississants lipophiles.
`
`Par corps gras de haut point de fusion on entend des composes choisis parmi les cires, les
`
`alcools gras, les huiles hydrogenees, les esters d'acides gras.
`
`5
`
`Par eire, on entend d'une maniere generale un compose lipophile, solide a temperature
`ambiante (25 oc), a changement d'etat solide I liquide reversible, ayant un point de fusion
`superieur ou egal a 30 oc pouvant aller jusqu'a 200 ac et notamment jusqu'a 120 °C. Com me
`cires utilisables, on peut citer Ia eire de carnauba, les cires microcristallines, Ia eire d'abeille,
`
`10
`
`commercialisee sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore Ia eire de
`
`candellila.
`
`Comme alcools gras utilisables, on peut citer l'alcool oleique, l'alcool cetylique, l'alcool
`
`cetearylique ou encore l'alcool stearylique.
`
`15
`
`Par huile hydrogenee, on entend les huiles obtenues par hydrogenation catalytique
`
`d'huiles animales ou vegetales ayant des chaines grasses, lineaires ou ramifiees, en Ca-C32·
`
`Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogenee, l'huile de jojoba
`
`isomerisee telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogenee isomerisee trans fabriquee ou
`
`commercialisee par Ia societe Desert Whale sous Ia reference commerciale ISO-JOJOBA-
`
`20
`
`50®, l'huile de tournesol hydrogenee, l'huile de ricin hydrogenee, commercialisee notamment
`
`sous le nom de Cutina HR® par Cognis, l'huile de coprah hydrogenee et l'huile de lanoline
`
`hydrogenee,
`
`Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer Ia lanoline, vendue notamment
`
`sous le nom de Medilan® par Croda, les glycerides hydrogenes de coco, vend us sous le nom
`
`25
`
`d'Akosoft 36® par Karlshamns, ou encore le monostearate de diethylene glycol ou de
`
`propylene glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou de Monosteol par
`
`Gattefosse ou encore le Glyceryl behenate vendu sous le nom de compritol 888® par
`
`Gattefosse.
`
`30
`
`De preference, Ia phase grasse comprend au moins une huile solvante de l'actif choisi parmi
`
`les triglycerides caprylique/caprique,
`
`les huiles minerales ou vegetales et les esters.
`
`Preferentiellement,
`
`les huiles selon
`
`!'invention sont
`
`le Miglyol 812
`
`(caprylic capric
`
`9
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 009
`
`

`

`wo 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`triglycerides), le crodamol DA, et l'huile de paraffine associees a des huiles silicones comme
`Ia dimethicone ou des alcools gras.
`
`9
`
`Ainsi, Ia phase grasse de !'emulsion selon !'invention peut etre presente a une teneur
`comprise entre 1 et 95 %en poids par rapport au poids total de Ia composition, de preference
`
`5
`
`entre 5 et 85%, plus preferentiellement entre 15 et 50% en poids par rapport au poids total
`
`de Ia composition
`
`Les stabilites chimique et physique de Ia composition selon !'invention sont obtenues
`
`10
`
`notamment par le choix des tensioactifs. Ainsi, Ia composition selon !'invention comprend
`
`egalement au moins un tensio-actif principal choisi dans Ia categorie des esters de sucrose
`
`ou des esters de polyglycerol.
`
`Les esters de sucrose sont des tensioactifs non ioniques comprenant un groupe hydrophile
`
`15
`
`constitue par Ia partie sucrose et un groupe lipophile constitue par un acide gras. Le sucrose
`
`ayant generalement un total de 8 groupes hydroxyle, il est done possible d'obtenir des esters
`de sucrose allant d'un « mono » ester de sucrose a un « octa » ester de sucrose.
`A titre d'exemple non limitatif, d'esters de sucrose, on peut citer le sucrose stearate, le
`
`sucrose laurate, ou le sucrose palmitate vendus sous le nom commercial de SURFHOPE par
`
`20
`
`Ia societe MITSUBISHI-KAGAKU, qui sont les esters de sucrose preferes utilises dans Ia
`
`composition selon !'invention.
`
`Dans un autre mode selon
`
`!'invention les tensioactifs utilisables sont les esters de
`
`polyglycerol. II s'agit d'esters d'acides gras polyglycerines obtenus par condensation de
`
`glycerine. On peut citer par exemple
`
`le decaglycerol monomyristate et decaglycerol
`
`25 monolaurate vend us so us le nom de S-F ACE L-1 001 ® et S-F ACE M-1 001 ® par Ia societe
`
`SAKAMATO.
`
`Les tensioactifs selon !'invention sont utilises entre 0.01 et 30 % en poids par rapport au
`
`poids total de Ia composition, preferentiellement entre 0.1 et 15%, et plus preferentiellement
`
`30
`
`entre 0.5.et 7 %.
`
`La composition selon !'invention etant une emulsion huile dans eau, elle comporte une phase
`
`aqueuse contenant au moins 5 % d'eau par rapport au poids total de Ia composition, de
`
`preference entre 5 et 90%.
`
`10
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 010
`
`

`

`wo 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`10
`
`Dans un mode prefere selon !'invention, Ia phase aqueuse contient egalement un polyol (au
`
`mininum un triol) de preference selectionne parmi le groupe des alcools trihydriques (comme
`
`le glycerol), tetrahydriques (comme Ia diglycerine), hexahydriques (comme le sorbitol).
`
`5
`
`Ainsi Ia quantite de polyol selon !'invention est comprise entre 1 et 40% en poids par rapport
`
`au poids total de Ia composition.
`
`Dans un mode prefere, Ia composition selon !'invention contient de Ia glycerine a une teneur
`comprise entre 1 et 20% et une proportion d'eau comprise entre 5% et 90%.
`
`10
`
`Dans un mode de realisation particulierement prefere, Ia composition selon !'invention
`
`comprend egalement un ou plusieurs gelifiants de phase hydrophiles. A titre d'exemple non
`
`limitatif de gelifiants pouvant entrer dans les compositions selon !'invention, on peut citer,
`
`I'AcrylatesiC1 0-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ® ou
`
`15
`
`Pemulen TR-2® par Ia societe Noveon, les carbomers vendus sous le nom d'Uitrez 20®,
`
`d'Uitrez 10®, de Carbopol1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de carbopol981 ou encore
`carbopol 980 par Ia Societe Noveon, les polysaccharides avec a titre d'exemples non
`limitatifs Ia gomme de xanthane telle que le Xantural180® vendu par Ia societe Kelco, Ia
`
`gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel® par Ia societe Kelco, Ia gomme guar, Ia
`
`20
`
`cellulose et ses derives tel que Ia microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de
`
`sodium vendue so us
`
`le nom d'Avicel CL-611 ® par
`
`Ia societe FMC Biopolymer,
`
`l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M
`
`premium par Ia societe Dow Chemical ou l'hydroxyethylcellulose , en particulier, le produit
`
`vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par Ia societe Aqualon, Ia famille des aluminium
`
`25 magnesium silicates tel que le Veegum K vendu par Ia societe Vanderbilt ,Ia famille des
`polymeres acryliques couples a des chaines hydrophobes tel que le PEG-1501decyiiSMDI
`copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44® (polycondensat comprenant au moins comme
`elements, un polyethyleneglycol a 150 ou 180 moles d'oxyde d'ethylene, de l'alcool decylique
`et du methylene bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), a 35% en poids dans un melange de
`propyleneglycol (39%) et d'eau (26%)), Ia famille des amidons modifies tels que l'amidon de
`
`30
`
`pomme de terre modifie vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs melanges .et
`
`le melange Sodium
`tels que
`famille des polyacrylamides
`Ia
`les gelifiants de
`acryloyldimethyltaurate copolymer I isohexadecane I polysorbate 80 vendu sous le nom
`
`Sepineo P 600 ® (ou de Simulgel 600 PHA®) par Ia societe Seppic,
`
`le melange
`
`11
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 011
`
`

`

`wo 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`11
`
`polyacrylamide I isoparaffine C13-14 I laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le
`nom de Sepigel 305 par Ia societe Seppic, Ia famille des carraghenanes en particulier
`reparties sous quatre grandes families : K, A, 13, w tel que les Viscarin® et les Gelcarin®
`commercialises par Ia societe IMCD
`
`5
`
`A titre de gelifiant prefere, on peut citer les carbomers com me les carbopol 980® ou 981 ®,
`
`les polyacrylamides comme le Sepineo P 600® ou Simulgel 600 PHA®, les polysaccharides
`
`comme Ia gomme de xanthane.
`
`Le gelifiant tel que decrit ci-dessus peut etre utilise aux concentrations preferentielles allant
`de 0,001 a 15 % et, plus preferentiellement, allant de 0,01 a 5 %.
`
`10
`
`15
`
`La composition selon !'invention peut egalement comprendre des additifs usuellement utilises
`dans le domaine pharmaceutique et cosmetique permettant de conferer a Ia dite preparation
`des proprietes specifiques. L'homme de l'art adaptera le choix de ces additifs en fonction de
`
`l'effet attendu.
`
`Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combines :
`
`- des antioxydants tel que Ia vitamine E et ses derives, comme le DL alpha Tocopherol ou
`
`!'acetate de tocopherol de Roche ; Ia vitamine C et ses derives, comme I'Ascorbyl Palmitate
`
`de Roche, le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant, le
`
`20 metabisulfite de sodium
`
`-des vitamines telles que Ia vitamine PP ou niacinamide
`
`-des agents apaisants etlou anti-irritants tels que le PPG-121SMDI copolymer vendu par Ia
`
`societe Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-2 ou encore de
`
`l'acide glycyrrhetinique ou ses derives comme par exemple I'Enoxolone vendu par Ia societe
`
`25
`
`Cognis, ou l'acide hyaluronique.
`
`- des lecitines, du cholesterol
`- des conservateurs : On peut citer a titre d'exemples de conservateurs le chlorure de
`benzalkonium, le bronopol, Ia chlorhexidine, le chlorocresol et ses derives, l'alcool ethylique,
`
`le phenoxyethanol, le sorbate de potassium, Ia diazolidinyluree, l'alcool benzylique, les
`
`30
`
`parabens, ou leurs melanges le methyl parabene vendu sous le nom de Nipagin M par
`
`Clariant, le Propyl parabene vendu sous le nom de Nipasol par Clariant,
`
`- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, Ia triethanolamine,
`
`l'aminomethylpropanol, le sodium hydroxyde, Ia diisopropanolamine,
`
`- des chelatants.
`
`12
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 012
`
`

`

`wo 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`12
`
`Les additifs seront presents au sein de Ia composition selon !'invention dans des proportions
`allant de 0 a 20% en poids total de Ia composition.
`
`5
`
`La composition selon !'invention concerne done une composition topique de type emulsion
`
`huile dans eau, comprenant :
`- au moins un principe actif sensible a l'eau,
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l'actif,
`
`- au moins un tensioactif de Ia famille des sucroesters ou esters de polyglycerol
`
`10
`
`- au moins un polyol,
`
`-au moins 5 % d'eau.
`
`La composition selon !'invention concerne done une composition topique de type emulsion
`
`15
`
`huile dans eau, comprenant :
`- au moins un principe actif sensible a l'eau, choisi parmi les vitamines, les lactones
`macrocycliques, ou les derives phenoliques,
`
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l'actif,
`
`- au moins un tensioactif de Ia famille des sucroesters ou esters de polyglycerol
`
`- au moins un polyol,
`
`20
`
`-au moins 5 % d'eau.
`
`Selon un mode prefere, Ia composition selon !'invention concerne une composition topique de
`
`type emulsion huile dans eau, comprenant :
`- au moins un principe actif sensible a l'eau, choisi parmi les derives de vitamines D,
`les lactones macrocycliques, les derives phenoliques
`
`25
`
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l'actif,
`
`- au moins un tensioactif de Ia famille des sucroesters ou esters de polyglycerol
`
`- au moins un polyol,
`
`- au moins un gelifiant,
`
`30
`
`-au moins 5 % d'eau.
`
`Dans un mode particulierement prefere, Ia composition se presente sous forme d'emulsion et
`
`comprend:
`
`35
`
`-entre 0,00001 et 0,1% d'au moins un derive de Ia vita mine D
`de 1 0 a 95% de phase grasse
`
`13
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 013
`
`

`

`wo 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`13
`
`de 0.1 a 6% de sucroesters
`de 1 a 30% de polyol,
`de 0.05 a 3% de gelifiant hydrophile,
`au moins 5% d'eau,
`de 0 a 20% d'un ou plusieurs additifs
`
`Plus preferentiellement, Ia composition se presente sous forme d'emulsion huile dans eau et
`
`comprend:
`de 0.003% a 0.06% d'au moins un derive de Ia vitamine D, choisi parmi le
`calcitriol, le calcipotriol et le {4-[6-Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-2'-propyl-
`
`biphenyl-3-yloxymethyl]-2-hydroxymethyl-phenyl}-methanol, ,
`de 10 a 80% de phase grasse, choisi parmi les triglycerides capric/caprylique et
`l'huile minerale, seul ou en melange,
`de 0.1 a 6% d'au moins un sucroester choisi parmi le sucrose stearate, le sucrose
`laurate, le sucrose palmitate,
`de 1 a 30% de glycerine,
`de 0.05 a 3% de gelifiant hydrophile, choisi parmi les carbomers ou les
`polyacrylamides,,
`
`au moins 5% d'eau,
`de 0 a 20% d'un ou plusieurs additifs .
`
`Selon un second mode prefere, Ia composition se presente sous forme d'emulsion huile
`
`dans eau et comprend :
`de 0.5% a 10% d'au moins un derive phenolique, choisi parmi l'hydroquinone ou
`le rucinol
`de 1 0 a 95% de phase grasse, choisi parmi les triglycerides capric/caprylique et le
`PPG-15 stearyl ether, seul ou en melange,
`de 0.1 a 6% d'au moins un sucroester choisi parmi le sucrose stearate, le sucrose
`laurate, le sucrose palmitate,
`de 1 a 30% de glycerine,
`de 0.05 a 3% de gelifiant hydrophile, choisi parmi les carbomers ou les
`polyacrylamides,,
`
`au moins 5% d'eau,
`de 0 a 20% d'un ou plusieurs additifs .
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`14
`
`Mylan (IPR2019-01095) MYLAN1005, p. 014
`
`

`

`wo 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`14
`
`La presente invention a egalement pour objet !'utilisation d'une composition selon !'invention
`
`5
`
`pour Ia fabrication d'un medicament destine au traitement :
`- des affections dermatologiques liees a un desordre de Ia keratinisation portant sur Ia
`differenciation et sur Ia proliferation notamment les acnes vulgaires, comedoniennes,
`polymorphes, rosacees, les acnes nodulokystiques, conglobata, les acnes seniles, les acnes
`
`secondaires telles que l'acne solaire, medicamenteuse ou professionnelle,
`
`- des ichtyoses, des etats ichtyosiformes, de Ia maladie de Darrier, des keratodermies
`
`10
`
`palmoplantaires, des leucoplasies et des etats leucoplasiformes, du lichen cutane ou
`
`muqueux (buccal),
`
`- des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire,
`
`avec ou sans trouble de Ia proliferation cellulaire, notamment le psoriasis cutane, muqueux
`
`ou ungueal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanee, telle que l'eczema, ou dermatite
`
`15
`
`atopique, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale,
`- au traitement des pathologies dues au Demodex folliculorum et plus particulierement de Ia
`
`rosacee cutanee ou ophtalmique,
`
`-des proliferations dermiques ou epidermiques benignes ou malignes, d'origine virale ou non,
`
`notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'epidermodysplasie verruciforme, les
`
`20
`
`papillomatoses orales ou florides, le lymphome T,
`
`- des proliferations pouvant etre induites par les ultra-violets notamment des epithelioma
`
`baso et spinocellulaires,
`
`- des lesions pre