For the Petitioner
`Lead counsel: Robert W. Hahl, Reg. No. 33,893
`Backup counsel: Robert Mihail, Reg. No. 66,021
`Backup counsel: John K. Pike, Reg. No. 41,253
`Neifeld IP Law, PC
`
`Paper No. __
`
`UNITED STATES PATENT AND TRADEMARK OFFICE
`____________
`
`BEFORE THE PATENT TRIAL AND APPEAL BOARD
`____________
`
`Coalition For Affordable Drugs V LLC
`Petitioner
`v.
`
`Biogen MA Inc.
`Patent Owner
`____________
`
`Case IPR2015-01993
`Patent 8,399,514
`Title: TREATMENT FOR MULTIPLE SCLEROSIS
`____________
`
`DECLARATION OF ROBERT MIHAIL
`
`Page 1 of 5
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 001
`
`

`

`1. I am an attorney employed by Neifeld IP Law, PC.
`
`2. On 9/19/2015 I accessed the URL https://clinicaltrials.gov/show/NCT00168701
`
`and saw that the top-level domain is a “dot-gov” domain.
`
`3. On 4/29/2015 I read that 41 CFR §102-173.30 states “Who may register in the
`
`dot-gov domain? Registration in the dot-gov domain is available to official
`
`governmental organizations in the United States including Federal, State, and local
`
`governments, and Native Sovereign Nations.”
`
`4. Based on the above findings, I concluded that the domain name clinicaltrials.gov
`
`of the URL https://clinicaltrials.gov/show/NCT00168701 is registered by an
`
`official governmental organization in the United States.
`
`5. On 9/19/2015 I downloaded the document contained at URL
`
`https://clinicaltrials.gov/show/NCT00168701, now marked as Ex. 1040.
`
`6. On 9/19/2015 I clicked the hyperlinked text “History of Changes” located on the
`
`first page of Ex. 1040. Upon clicking said hyperlink I was taken to URL
`
`https://clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT00168701. A copy of the webpage located
`
`at said URL is now marked as Ex. 1041.
`
`7. On 9/19/2015 I clicked the hyperlinked text “ClinicalTrials.gov Archive Site”
`
`located on the first page of Ex. 1041. Upon clicking said hyperlink I was taken to
`
`Page 2 of 5
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 002
`
`

`

`URL https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701. A copy of the webpage
`
`located at said URL is now marked as Ex. 1042.
`
`8. On 9/19/2015 I clicked the hyperlinked text “Study” located immediately to the
`
`right of “2005-09-14” under the Column titled “Updated”. Upon clicking said
`
`hyperlink I was taken to URL
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14. A copy of the
`
`webpage located at said URL is now marked as Ex. 1022.
`
`9. On 9/19/2015 I accessed the URL https://www.clinicaltrials.gov/ct2/about-
`
`site/background and downloaded the webpage, now marked as Ex. 1043.
`
`10. On 9/19/2015 I read from the first page of Ex. 1043 that “The results database
`
`was made available to the public in September 2008. FDAAA 801 also established
`
`penalties for failing to register or submit the results of trials. See the History,
`
`Policies, and Laws page for more information about the development of
`
`ClinicalTrials.gov. Because ClinicalTrials.gov is a government Web site, it does
`
`not host or receive funding from advertising or the display of commercial content.”
`
`11. On 9/19/2015 I also read from the second page of Ex. 1043 that “[t]he full
`
`history of changes made to a record can be accessed by viewing the archival
`
`version of the record on the ClinicalTrials.gov archive. Once a study is registered
`
`on the site, the information about it is not removed.”
`
`Page 3 of 5
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 003
`
`

`

`Based on my observations of the information and documents contained in
`
`paragraphs 1-11 above, I concluded that (1) the webpage now marked as Ex. 1022
`
`is an archival page of the study marked as “NCT00168701,” that (2) the
`
`information on webpage now marked as Ex. 1022 was publicly available on
`
`09/14/2005 and (3) that information contained on the webpage now marked as Ex.
`
`1022 was not removed since 09/14/2005.
`
`In signing this declaration, I understand that the declaration will be filed as
`
`evidence in a contested case before the Patent Trial and Appeal Board of the
`
`United States Patent and Trademark Office. I acknowledge that I may be subject to
`
`cross examination in the case and that cross examination will take place within the
`
`United States. If cross examination is required of me, I will appear for cross
`
`examination within the United States during the time allotted for cross
`
`examination.
`
`I also swear under penalty of perjury of the laws of the United States that the
`
`foregoing is true and correct.
`
`Respectfully submitted
`
`By: /RobertMihail/
`
`Robert Mihail (Reg. No. 66,021)
`Back-up Counsel for the Petitioner
`Date: 9/27/2015
`Neifeld IP Law, PC
`4813-B Eisenhower Avenue
`
`Page 4 of 5
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 004
`
`

`

`Alexandria, VA 22304
`Tel: 1-703-415-0012
`Email: rmihail@neifeld.com
`
`Page 5 of 5
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 005
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`
`↑ Current version of this study
`← History of this study
`View of NCT00168701 on 2005_09_14
`
`ClinicalTrials Identifier: NCT00168701
`Updated:
`2005_09_14
`
`Descriptive Information
`Brief title
`Official title
`
`Effacacy and Safety of BG00012 in MS
`Double­Blind, Placebo­Controlled, Dose­Ranging Study to
`Determine the Effacacy and Safety of BG00012 in Subjects
`with Relapsing­Remitting Multiple Sclerosis
`
`Brief summary
`DMF, the active ingredient in BG00012, is an immunomodulator demonstrating
`definite therapeutic efficacy in psoriasis (Carboni et al, 2004; Altmeyer et al,
`1994; Mrowietz et al, 1999) and possible therapeutic efficacy in MS (Schimrigk et
`al, 2001).  However, the target site of action and the exact mechanism of action
`of DMF are unknown.
`
`Like psoriasis, MS has been postulated to be driven by a Th1 cytokine reaction
`and to therapeutically respond to either immunosuppression or Th2 suppression
`(Weiner and Selkoe, 2002).  Putative effects of BG00012 include suppression of
`circulating T cell population, down regulation of adhesion molecule expression,
`modulation of the Th1/Th2 cytokine expression profile, inhibition of neutrophil
`burst, and TNF­induced CD62E expression through suppression of NF­kB
`nuclear translocation.
`
`Methyl fumaric acid esters (FUMADERMÒ) have been shown to reduce
`peripherally in vivo circulating CD4+, CD8+ and CD52+ mononuclear cells
`(Hoxtermann et al, 1998).  This circulatory reduction has been associated with a
`decrease in intradermal mononuclear cell infiltration in psoriasis patients (another
`T cell­mediated disease) (Vandermeeren et al, 1997).  DMF was recently shown
`to induce substantial plasma membrane alterations potentially linked to the
`deactivation via apoptosis of lymphocytes (Sebök et al, 2000).
`
`Methylfumarates have been shown to modulate in vitro T cell cytokine profile
`from Th1 to Th2 (Ockenfels et al, 1998).  DMF and MMF inhibit the proliferation
`of keratinocytes, possibly due to a temporary rise in the intracellular calcium
`concentration (Nibbering et al, 1993).  Methylfumarates have been shown to
`prevent acute and chronic rejection in rat kidney transplantation models (Risch et
`al, 2001).  It is difficult to assess the validity of some in vitro data that have been
`derived using doses that exceed serum levels found in human trials (Mrowietz et
`al, 1999).
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`1/7
`
`Page 1 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 006
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`In summary, the putative immunomodulatory effects, the psoriasis efficacy of
`FUMADERM®, and the efficacy data in the pilot MS study of BG00012 support a
`proof of concept study in MS
`Detailed description
`The study will be divided into two parts:  Part 1 will be a 24(cid:0)week, blinded,
`placebo­controlled treatment phase followed by Part 2, a 24­week blinded, safety
`extension phase in which all subjects will receive BG00012.
`
`All investigational drug (BG00012 or placebo) will be given orally.
`
`In Part 1, subjects will be randomized in equal numbers to one of the following
`treatment groups:
`
`Treatment Group BG00012 Dosing Regimen BG00012 Total Daily Dose
`1 120 mg once a day (qd) 120 mg
`2 120 mg three times a day (tid) 360 mg
`3 240 mg tid 720 mg
`4 Placebo Placebo
`
`All subjects will be evaluated for tolerance to investigational drug after the first
`week of dosing.  In addition, subjects in the highest dose group (Group 3) will
`dose at 120 mg tid for the first week.  After 1 week, Group 3 subjects who
`tolerate
`120 mg tid (as determined by the subject’s tolerance of flushing episodes and
`gastrointestinal [GI] disturbances) will have their dose increased to 240 mg tid.
`
`In Part 2, subjects who received BG00012 in Part 1 of the study will remain on
`the same BG00012 dose throughout the Part 2 extension phase.  Subjects who
`received placebo in Part 1 of the study will receive BG00012 120 mg tid for one
`week in Part 2 and then, if well­tolerated, the BG00012 dose will be increased to
`240 mg tid.
`
`Dose reduction will be allowed for subjects who are unable to tolerate
`investigational drug.  Dosing interruptions (or investigational drug
`discontinuation) will be required for significantly elevated liver or renal function
`tests or decreased white blood cell count (WBC).  Any subject who prematurely
`discontinues BG00012 dosing should remain in the study for the time period
`specified in the protocol and continue protocol­scheduled evaluations.
`
`Subject treatment assignments will remain blinded throughout the study.  Safety
`will be monitored during the study by the Advisory Committee and the Clinical
`Safety Committee.
`
`Phase
`Study type
`Study design
`Study design
`Study design
`Study design
`
`Phase 2
`Interventional
`Treatment
`Randomized
`Double Blind
`Placebo Control
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`2/7
`
`Page 2 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 007
`
`

`

`9/19/2015
`
`Study design
`Study design
`Primary outcome
`
`Secondary outcome
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`Secondary outcome
`
`Secondary outcome
`
`Condition
`Intervention
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`Parallel Assignment
`Safety/Efficacy Study
`Measure: The primary endpoint for the primary objective is the
`total number of Gd­enhancing lesions over four scans at
`Weeks 12, 16, 20, and 24 (calculated as the sum of these four
`MRI scans).
`Measure: Secondary MRI endpoints include:
`Measure: · the cumulative number of new Gd­enhancing
`lesions from baseline to Week 24, and
`Measure: · the number of new or newly­enlarging T2
`hyperintense lesions at Week 24 compared to baseline.
`Measure: Additional endpoints include:
`Measure: · the number of new T1 hypointense lesions at
`Week 24 compared to baseline
`Measure: · the incidence and severity of adverse events
`Measure: · EDSS scores and change from baseline in EDSS
`scores at Weeks 12, 24, 36, and 48, and
`Measure: · annualized relapse rate from Week 0 to Weeks 24
`and 48, and the proportion of relapse­free subjects at Weeks
`24 and 48.
`Multiple Sclerosis
`Drug: BG00012
`
`Recruitment Information
`Status
`Start date
`Criteria
`Inclusion Criteria:
`1. Must give written informed consent and authorize the release and use of
`protected health information (PHI), as required by local law.
`
`No longer recruiting
`2004­10
`
`2. Must be 18 to 55 years old, inclusive, at the time of informed consent.
`
`3. Must have a confirmed diagnosis of relapsing­remitting MS according to
`McDonald criteria #1­4 (McDonald et al, 2001; Appendix 2).
`
`4. Must have a baseline EDSS between 0.0 and 5.0, inclusive.
`
`5. Must meet one of the following two criteria:
`
`a) have experienced at least one relapse within the 12 months prior to
`randomization, with a prior cranial MRI demonstrating lesion(s) consistent with
`MS (it is not necessary to obtain a current scan if a scan performed previously is
`available from the subject’s history; if a scan is not available from the subject’s
`history, then the baseline scan may be used).  For inclusion purposes, a relapse
`is defined as neurologic signs and/or symptoms documented by a neurologist in
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`3/7
`
`Page 3 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 008
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`the medical record and of at least 24­hours duration to be determined by the
`investigator or the treating neurologist.  Time since relapse should be measured
`from the time of relapse onset,
`
`OR
`
`b) show evidence of Gd­enhancing lesions of the brain on an MRI performed
`within the 6 weeks prior to randomization (if a scan is not available from the
`subject’s history, then the baseline scan may be used).
`
`6. Male and female subjects must be willing to take appropriate measures to
`prevent pregnancy while participating in this study.  Male subjects and female
`subjects of child­bearing potential must use adequate contraception as
`appropriate (either intra­uterine device, oral or depot contraceptive, or barrier
`plus spermicide) and be willing and able to continue contraception for 30 days
`after their last dose of investigational drug.  The rhythm method is not to be used
`as the sole method of contraception.  Females who have not been stable on oral
`or depot contraceptives for 3 months prior to the first dose of investigational drug
`must also agree to use a barrier method throughout the study.  Female subjects
`are exempt from contraceptive use if they are post­menopausal for at least 1
`year prior to the start of the study or are surgically sterile (females need to have
`either no uterus or no ovaries to be considered surgically sterile; males or
`females who have tubes tied or cut are not considered surgically sterile).
`
`All female subjects who are not post­menopausal or surgically sterile must have
`a negative pregnancy test at screening and at various time points throughout the
`study to receive investigational drug.
`
`Exclusion Criteria:
`1. Primary progressive, secondary progressive, or progressive relapsing MS (as
`defined by Lublin and Reingold, 1996 [Appendix 3]). These conditions require the
`presence of continuous clinical disease worsening over a period of at least 3
`months.  Patients with these conditions may also have superimposed relapses,
`but are distinguished from relapsing­remitting patients by the lack of clinically
`stable periods or clinical improvement.
`
`2. History of malignancy unless an exception is granted by the Biogen Idec
`Medical Director.
`
`3. History of severe allergic or anaphylactic reactions or known drug
`hypersensitivity.
`
`4. History of abnormal laboratory results indicative of any significant cardiac,
`endocrinologic, hematologic, hepatic, immunologic, metabolic, urologic,
`pulmonary, gastrointestinal, dermatologic, psychiatric, renal, neurologic (other
`than MS), and/or other major disease that would preclude administration of
`BG00012.
`
`5. History of human immunodeficiency virus (HIV).
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`4/7
`
`Page 4 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 009
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`
`6. History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator) within the 2
`years prior to randomization.
`
`7. An MS relapse that has occurred within the 50 days prior to randomization
`AND/OR the subject has not stabilized from a previous relapse prior to
`randomization.
`
`8. Body weight >100 kg.
`
`9. Positive for hepatitis C antibody and/or positive for hepatitis B surface antigen
`(HBsAg) at screening.
`
`10. Any of the following abnormal blood tests at screening:
`· alanine transaminate/serum glutamate­pyruvate transaminase (ALT/SGPT), or
`aspartate transaminase/serum glutamic­oxaloacetic transaminase (AST/SGOT),
`or gamma­glutamyl­transferase (GGT) >2 times the upper limit of normal (ULN)
`· leukocytes <3500/mm3
`· eosinophils >0.7 x 10³/mL or >0.7 GI/L, and
`· serum creatinine >ULN.
`11. Any previous treatment with FUMADERM®, FAG­201, or BG00012.
`
`12. Prior treatment with the any of the following:
`· total lymphoid irradiation
`· cladribine
`· T­cell or T­cell receptor vaccination
`· any therapeutic monoclonal antibody, with the exception of ANTEGREN®
`(natalizumab) (see exclusion #14)
`
`13. Prior treatment with any of the following within 1 year prior to randomization:
`· mitoxantrone
`· cyclophosphamide
`
`14. Prior treatment with any of the following medications or procedures within the
`6 months prior to randomization:
`· cyclosporine
`· azathioprine
`· methotrexate
`· natalizumab
`· intravenous immunoglobulin (IVIg)
`· plasmapheresis or cytapheresis.
`
`15. Prior treatment with any of the following within the 3 months prior to
`randomization:
`· subcutaneous or oral glatiramer acetate
`· interferon­alpha
`· interferon­beta (subjects who are positive for neutralizing antibodies to
`interferon­beta may receive interferon­beta treatment up to 2 weeks prior to
`randomization).
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`5/7
`
`Page 5 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 010
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`16. Treatment with any of the following medications within the 30 days prior to
`randomization:
`· IV corticosteroid treatment
`· oral corticosteroid treatment
`· 4­aminopyridine or related products.
`
`17. Treatment with another investigational drug or approved therapy for
`investigational use within the 6 months prior to randomization.
`18. Female subjects considering becoming pregnant while in the study.
`
`19. Female subjects who are currently pregnant or breast­feeding.
`
`20. Previous participation in this study.
`
`21. Current enrollment in any other investigational drug study or participation in
`any other investigational study within 6 months prior to randomization.
`
`22. Unwillingness or inability to comply with the requirements of the protocol
`including the presence of any condition (physical, mental, or social) that is likely
`to affect the subject’s ability to comply with the protocol.
`
`23. Any other reasons that, in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor,
`the subject is determined to be unsuitable for enrollment in this study.
`Gender
`Both
`Minimum age
`18 Years
`Maximum age
`55 Years
`Healthy volunteers
`No
`Expected enrollment
`260
`
`Administrative Data
`Organization name
`Biogen Idec
`Organization study ID C­1900
`Sponsor
`Biogen Idec
`Health Authority
`United Kingdom: Medicines and Healthcare Products
`Regulatory Agency
`Germany: Federal Institute for Drugs and Medicinal Devices
`Netherlands: Medicines Evaluation Board (MEB)
`Czech Republic: State Institute for Drug Control
`Poland: Ministry of Health
`Hungary: National Institute of Pharmacy
`Switzerland: Swissmedic
`Turkey: Ministry of Health
`Sweden: Medical Products Agency
`Russia: Pharmacological Committee, Ministry of Health
`
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`Health Authority
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`6/7
`
`Page 6 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 011
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCT00168701 on 2005_09_14: ClinicalTrials.gov Archive
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701/2005_09_14
`
`7/7
`
`Page 7 of 7
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 012
`
`

`

`9/19/2015
`
`Efficacy and Safety of BG00012 in MS ­ Full Text View ­ ClinicalTrials.gov
`
`A service of the U.S. National Institutes of Health
`
`Efficacy and Safety of BG00012 in MS
`
`This study has been completed.
`
`Sponsor:
`Biogen
`
`Information provided by:
`Biogen
`
`ClinicalTrials.gov Identifier:
`NCT00168701
`
`First received: September 9, 2005
`Last updated: November 14, 2007
`Last verified: November 2007
`History of Changes
`
`Full Text View
`
`Tabular View
`
`No Study Results Posted
`
`Disclaimer
`
`How to Read a Study Record
`
`  Purpose
`
`Determine the efficacy,safety, and tolerability of BG00012 in MS patients.
`
`Condition
`
`Multiple Sclerosis
`
`Intervention
`
`Drug: BG00012
`
`Phase
`
`Phase 2
`
`Interventional
`Study Type:
`Study Design: Allocation: Randomized
`Endpoint Classification: Safety/Efficacy Study
`Intervention Model: Parallel Assignment
`Masking: Double­Blind
`Primary Purpose: Treatment
`
`Official Title:
`
`Double­Blind, Placebo­Controlled, Dose­Ranging Study to Determine the Efficacy and Safety of BG00012 in Subjects With
`Relapsing­Remitting Multiple Sclerosis
`
`Resource links provided by NLM:
`
`Genetics Home Reference related topics:  multiple sclerosis
`
`MedlinePlus related topics:  Multiple Sclerosis
`
`Drug Information available for:  Dimethyl fumarate
`
`U.S. FDA Resources 
`
`Further study details as provided by Biogen:
`
`Primary Outcome Measures:
`The primary endpoint for the primary objective is the total number of MRI lesions at Weeks 12, 16, 20, and 24.
`
`Secondary Outcome Measures:
`The secondary endpoints will include measuring the changes in MRIs from baseline until Week 24, changes in other MS measurements q12
`weeks, and the annualized relapse rate and proportion of changes at Weeks 24 and 48.
`
`260
`Estimated Enrollment:
`October 2004
`Study Start Date:
`Study Completion Date: March 2006
`
`Detailed Description:
`The study will be divided into two parts: Part 1 will be a 24­week, blinded, placebo­controlled treatment phase followed by Part 2, a 24­week
`blinded, safety extension phase in which all subjects will receive BG00012.
`https://clinicaltrials.gov/show/NCT00168701
`
`1/3
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 013
`
`

`

`9/19/2015
`  Eligibility
`
`Efficacy and Safety of BG00012 in MS ­ Full Text View ­ ClinicalTrials.gov
`
`18 Years to 55 Years
`Ages Eligible for Study:  
`Both
`Genders Eligible for Study: 
`Accepts Healthy Volunteers:   No
`
`Criteria
`Inclusion Criteria:
`1. Must be 18 to 55 years old, inclusive, at the time of informed consent.
`2. Must have a confirmed diagnosis of relapsing­remitting MS according to McDonald criteria #1­4 (McDonald et al, 2001; Appendix 2).
`3. Must have a baseline EDSS between 0.0 and 5.0, inclusive.
`5. Must have experienced at least one relapse within the 12 months prior to randomization, with a prior cranial MRI demonstrating lesion(s)
`consistent with MS OR show evidence of Gd­enhancing lesions of the brain on an MRI performed within the 6 weeks.
`6. Male and female subjects must be willing to take appropriate measures to prevent pregnancy.
`Exclusion Criteria:
`1. Primary progressive, secondary progressive, or progressive relapsing MS (as defined by Lublin and Reingold, 1996 [Appendix 3]).
`2. History of malignancy.
`3. History of severe allergic or anaphylactic reactions or known drug hypersensitivity.
`4. History of abnormal laboratory results indicative of any significant cardiac, endocrinologic, hematologic, hepatic, immunologic, metabolic,
`urologic, pulmonary, gastrointestinal, dermatologic, psychiatric, renal, neurologic (other than MS), and/or other major disease.
`5. History of human immunodeficiency virus (HIV).
`6. History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator) within the 2 years prior to randomization.
`7. An MS relapse that has occurred within the 50 days prior to randomization AND/OR the subject has not stabilized from a previous relapse
`prior to randomization.
`8. Body weight >100 kg.
`9. Positive for hepatitis C antibody and/or positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) at screening.
`10. Any of the following abnormal blood tests at screening.
`11. Any previous treatment with FUMADERM®, FAG­201, or BG00012.
`12. A medication history that precludes entry into the study.
`13. Female subjects who are currently pregnant or breast­feeding.
`
`  Contacts and Locations
`
`Choosing to participate in a study is an important personal decision. Talk with your doctor and family members or friends about deciding to join a
`study. To learn more about this study, you or your doctor may contact the study research staff using the Contacts provided below. For general
`information, see Learn About Clinical Studies. 
`
`Please refer to this study by its ClinicalTrials.gov identifier: NCT00168701
`
` Show 42 Study Locations 
`
`Sponsors and Collaborators
`Biogen
`
`Investigators
`Kantonsspital Basel
`Principal Investigator: Ludwig Kappos, Prof
`Study Director:
`Gilmore O'Neill, MB, MRCPI, MMedSc Biogen
`
`  More Information
`
`No publications provided by Biogen 
`
`Additional publications automatically indexed to this study by ClinicalTrials.gov Identifier (NCT Number):
`
`Fox RJ, Kita M, Cohan SL, Henson LJ, Zambrano J, Scannevin RH, O'Gorman J, Novas M, Dawson KT, Phillips JT. BG­12 (dimethyl fumarate):
`a review of mechanism of action, efficacy, and safety. Curr Med Res Opin. 2014 Feb;30(2):251­62. doi: 10.1185/03007995.2013.849236. Epub
`2013 Oct 22. Review.
`
`Kappos L, Gold R, Miller DH, Macmanus DG, Havrdova E, Limmroth V, Polman CH, Schmierer K, Yousry TA, Yang M, Eraksoy M, Meluzinova E,
`Rektor I, Dawson KT, Sandrock AW, O'Neill GN; BG­12 Phase IIb Study Investigators. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with
`
`https://clinicaltrials.gov/show/NCT00168701
`
`2/3
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 014
`
`

`

`Efficacy and Safety of BG00012 in MS ­ Full Text View ­ ClinicalTrials.gov
`9/19/2015
`relapsing­remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double­blind, placebo­controlled phase IIb study. Lancet. 2008 Oct
`25;372(9648):1463­72. doi: 10.1016/S0140­6736(08)61619­0. Erratum in: Lancet. 2009 Apr 18;373(9672):1340.
`
`ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00168701     History of Changes
`Other Study ID Numbers:
`C­1900
`Study First Received:
`September 9, 2005
`Last Updated:
`November 14, 2007
`Health Authority:
`United Kingdom: Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
`Germany: Federal Institute for Drugs and Medical Devices
`Netherlands: Medicines Evaluation Board (MEB)
`Czech Republic: State Institute for Drug Control
`Poland: Ministry of Health
`Hungary: National Institute of Pharmacy
`Switzerland: Swissmedic
`Turkey: Ministry of Health
`Sweden: Medical Products Agency
`Russia: Pharmacological Committee, Ministry of Health
`
`Keywords provided by Biogen:
`Multiple Sclerosis
`MRI
`
`Additional relevant MeSH terms:
`Multiple Sclerosis
`Multiple Sclerosis, Relapsing­Remitting
`Sclerosis
`Autoimmune Diseases
`Autoimmune Diseases of the Nervous System
`Demyelinating Autoimmune Diseases, CNS
`Demyelinating Diseases
`Immune System Diseases
`Nervous System Diseases
`
`ClinicalTrials.gov processed this record on September 18, 2015
`
`Pathologic Processes
`Dimethyl fumarate
`Dermatologic Agents
`Immunologic Factors
`Immunosuppressive Agents
`Pharmacologic Actions
`Physiological Effects of Drugs
`Radiation­Sensitizing Agents
`Therapeutic Uses
`
`https://clinicaltrials.gov/show/NCT00168701
`
`3/3
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 015
`
`

`

`9/19/2015
`
`Archive Site Notice ­ ClinicalTrials.gov
`
`A service of the U.S. National Institutes of Health
`
`History of Changes and the ClinicalTrials.gov Archive Site
`
`Information in a ClinicalTrials.gov record can be modified at any time by the data provider.
`The display at ClinicalTrials.gov shows the most recent version for each data element.
`The date first received and the date last updated are listed at the top of each record.
`The full history of changes since the record was first received is available in the
`archival version of the record on the ClinicalTrials.gov Archive Site.
`
`Current Study:
`
`ClinicalTrials.gov Identifier:
`
`NCT00168701
`
`Study Title:
`
`First Received:
`
`Last Updated:
`
`Efficacy and Safety of BG00012 in MS
`
`September 9, 2005
`
`November 14, 2007
`
`Continue to the history of changes for this study on the ClinicalTrials.gov Archive Site
`
`https://clinicaltrials.gov/ct2/archive/NCT00168701
`
`1/1
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 016
`
`

`

`9/19/2015
`
`NCTs
`
`  History of this study
`↑ Current version of this study
`History of NCT00168701
`
`Brief title: Efficacy and Safety of BG00012 in MS
`Record State: RELEASED
`
`View
`
`Updated
`2005_09_14 Study
`2005_10_14 Study Changes
`2005_10_24 Study Changes
`2005_12_08 Study Changes
`2006_06_08 Study Changes
`2007_11_14 Study Changes
`
`Type of info changed
`Nothing (earliest version on record)
`Protocol, Recruitment, Administrative, Misc.
`Protocol, Misc.
`Protocol
`Location/Contact, Misc.
`Protocol, Recruitment status, Recruitment,
`Location/Contact, Misc.
`
`https://clinicaltrials.gov/archive/NCT00168701
`
`1/1
`
`Sawai (IPR2019-00789), Ex. 1054, p. 017
`
`

`

`9/19/2015
`
`ClinicalTrials.gov Background ­ ClinicalTrials.gov
`
`A service of the U.S. National Institutes of Health
`ClinicalTrials.gov Background
`
`Contents
`What is ClinicalTrials.gov?
`What Information Can I Find on ClinicalTrials.gov?
`What Can I Do on This Site?
`Additional Information
`
`What is ClinicalTrials.gov?
`ClinicalTrials.gov is a Web­based resource that provides patients, their family members, health care professionals, researchers, and the
`public with easy access to information on publicly and privately supported clinical studies on a wide range of diseases and conditions. The
`Web site is maintained by the National Library of Medicine (NLM) at the National Institutes of Health (NIH). Information on ClinicalTrials.gov
`is provided and updated by the sponsor or principal investigator of the clinical study. Studies are generally submitted to the Web site (that is,
`registered) when they begin, and the information on the site is updated throughout the study. In some cases, results of the study are
`submitted after the study ends. This Web site and database of clinical studies is commonly referred to as a "registry" and "results database."
`
`ClinicalTrials.gov contains information about medical studies in human volunteers. Most of the records in ClinicalTrials.gov describe clinical
`trials (also called interventional studies). A clinical trial is a research study in which human volunteers are assigned to interventions (for
`example, a medical product, behavior, or procedure) based on a protocol (or plan) and are then evaluated for effects on biomedical or
`health outcomes. ClinicalTrials.gov also includes records describing observational studies and programs providing access to investigational
`drugs outside of clinical trials (expanded access). Studies listed in the database are conducted in all 50 States and in 190 countries.
`ClinicalTrials.gov does not contain information about all the clinical studies conducted in the United States because not all studies are
`required by law to be registered. However, the number of studies registered each year has increased over time as more policies and laws
`requiring registration have been enacted and as more sponsors and investigators have voluntarily registered their studies.
`
`ClinicalTrials.gov was created as a result of the Food and Drug Administration Modernization Act of 1997 (FDAMA). FDAMA required the
`U.S. Department of Health and Human Services, through NIH, to establish a registry of clinical trials information for both federally and
`privately funded trials conducted under investigational new drug (IND) applications to test the effectiveness of experimental drugs for serious
`or life­threatening diseases or conditions. NIH and the Food and Drug Administration (FDA) worked together to develop the site, which was
`made available to the public in February 2000.
`
`The ClinicalTrials.gov registration requirements were expanded after Congress passed the FDA Amendments Act of 2007 (FDAAA). Section
`801 of FDAAA (FDAAA 801) requires more types of trials to be registered and additional trial registration information to be submitted. The
`law also requires the submission of results for certain trials. This led to the development of the ClinicalTrials.gov results database, which
`contains information on study participants and a summary of study outcomes, including adverse events. The results database was made
`available to the public in September 2008. FDAAA 801 also established penalties for failing to register or submit the results of trials. See the
`History, Policies, and Laws page for more information about the development of ClinicalTrials.gov.
`
`Because ClinicalTrials.gov is a government Web site, it does not host or receive funding from advertising or the display of commercial
`content.
`
`TO TOP
`
`What Information Can I Find on ClinicalTrials.gov?
`Each ClinicalTrials.gov record presents summary information about a study protocol and includes the following:
`
`Disease or condition
`Intervention (for example, the medical product, behavior, or procedure being studied)
`Title, description, and design of the study
`Requirements for participation (eligibility criteria)
`Locations where the study is being conducted
`Contact information for the study locations
`Links to relevant information on other health Web sites, such as NLM's MedlinePlus® for patient health information and PubMed® for
`citations and abstracts for scholarly articles in the field of medicine.
`
`Some records also include information on the results of the study, such as:
`
`Description of study participants (the number of participants starting and completing the study and their demographic