(cid:54)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:39)(cid:85)(cid:88)(cid:74)(cid:86)(cid:3)
`(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:39)(cid:82)(cid:86)(cid:68)(cid:74)(cid:72)(cid:3)(cid:41)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:86)(cid:3)
`
`(cid:54)(cid:88)(cid:80)(cid:76)(cid:72)(cid:3)(cid:60)(cid:82)(cid:86)(cid:75)(cid:76)(cid:82)(cid:78)(cid:68)(cid:3)
`(cid:49)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:44)(cid:81)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:87)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:43)(cid:72)(cid:68)(cid:79)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:54)(cid:70)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:3)
`(cid:55)(cid:82)(cid:78)(cid:92)(cid:82)(cid:15)(cid:3)(cid:45)(cid:68)(cid:83)(cid:68)(cid:81)(cid:3)
`
`(cid:68)(cid:81)(cid:71)
`(cid:57)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:82)(cid:3)(cid:45)(cid:17)(cid:3)(cid:54)(cid:87)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:68)(cid:3)
`(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:46)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:68)(cid:86)(cid:3)
`(cid:47)(cid:68)(cid:90)(cid:85)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:46)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:68)(cid:86)(cid:3)
`
`(cid:46)(cid:79)(cid:88)(cid:90)(cid:72)(cid:85) (cid:36)(cid:70)(cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70) (cid:51)(cid:88)(cid:69)(cid:79)(cid:76)(cid:86)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:86)
`(cid:49)(cid:72)(cid:90) (cid:60)(cid:82)(cid:85)(cid:78)(cid:15) (cid:37)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:39)(cid:82)(cid:85)(cid:71)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:87)(cid:15)(cid:3)(cid:47)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:82)(cid:81)(cid:15) (cid:48)(cid:82)(cid:86)(cid:70)(cid:82)(cid:90)
`
`
`
`
`MAIA Exhibit 1024
`MAIA V. BRACCO
`IPR PETITION
`
`

`

`(cid:72)(cid:37)(cid:82)(cid:82)(cid:78) (cid:44)(cid:54)(cid:37)(cid:49)(cid:29)
`eBook ISBN:
`(cid:51)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:44)(cid:54)(cid:37)(cid:49)(cid:29)
`Print ISBN:
`
`0-306-46829-8
`0-306-46829-8
`0-306-46404-7
`0-306-46404-7
`
`(cid:139)(cid:21)(cid:19)(cid:19)(cid:21)(cid:3)(cid:46)(cid:79)(cid:88)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:36)(cid:70)(cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:51)(cid:88)(cid:69)(cid:79)(cid:76)(cid:86)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:86)
`©2002 Kluwer Academic Publishers
`(cid:49)(cid:72)(cid:90)(cid:3)(cid:60)(cid:82)(cid:85)(cid:78)(cid:15)(cid:3)(cid:37)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:39)(cid:82)(cid:85)(cid:71)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:87)(cid:15)(cid:3)(cid:47)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:48)(cid:82)(cid:86)(cid:70)(cid:82)(cid:90)
`New York, Boston, Dordrecht, London, Moscow
`
`(cid:36)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:85)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:85)(cid:89)(cid:72)(cid:71)
`All rights reserved
`
`(cid:49)(cid:82)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:72)(cid:37)(cid:82)(cid:82)(cid:78)(cid:3)(cid:80)(cid:68)(cid:92)(cid:3)(cid:69)(cid:72)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:92)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:92)(cid:3)(cid:80)(cid:72)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:72)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:15)
`No part of this eBook may be reproducedor transmitted in any form or by any means, electronic,
`(cid:80)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:15)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:82)(cid:85)(cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:15)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:82)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:90)(cid:76)(cid:86)(cid:72)(cid:15)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:82)(cid:88)(cid:87)(cid:3)(cid:90)(cid:85)(cid:76)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:51)(cid:88)(cid:69)(cid:79)(cid:76)(cid:86)(cid:75)(cid:72)(cid:85)
`mechanical, recording, or otherwise, without written consent from the Publisher
`
`(cid:38)(cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:56)(cid:81)(cid:76)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:54)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:36)(cid:80)(cid:72)(cid:85)(cid:76)(cid:70)(cid:68)
`Createdin the United States of America
`
`(cid:57)(cid:76)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:3)(cid:46)(cid:79)(cid:88)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:50)(cid:81)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:87)(cid:29)(cid:3)(cid:3)
`Visit Kluwer Online at:
`(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:46)(cid:79)(cid:88)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:10)(cid:86)(cid:3)(cid:72)(cid:37)(cid:82)(cid:82)(cid:78)(cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:87)(cid:29)
`and Kluwer's eBookstore at:
`
`(cid:75)(cid:87)(cid:87)(cid:83)(cid:29)(cid:18)(cid:18)(cid:90)(cid:90)(cid:90)(cid:17)(cid:78)(cid:79)(cid:88)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:17)(cid:70)(cid:82)(cid:80)
`http:/Awww.kluweronline.com
`(cid:75)(cid:87)(cid:87)(cid:83)(cid:29)(cid:18)(cid:18)(cid:90)(cid:90)(cid:90)(cid:17)(cid:72)(cid:69)(cid:82)(cid:82)(cid:78)(cid:86)(cid:17)(cid:78)(cid:79)(cid:88)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:17)(cid:70)(cid:82)(cid:80)
`http:/Awww.ebooks.kluweronline.com
`
`
`
`
`

`

`(cid:38)(cid:75)(cid:68)(cid:83)(cid:87)(cid:72)(cid:85) (cid:24)
`Chapter 5
`
`(cid:54)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:51)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)
`Stability of Peptide and Protein
`(cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)
`Pharmaceuticals
`
`(cid:38)(cid:75)(cid:68)(cid:83)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:3)(cid:21)(cid:15)(cid:3)(cid:22)(cid:15)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:23)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:85)(cid:81)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:92)(cid:3)
`Chapters 2, 3, and 4 concerned the stability of pharmaceuticals containing pharmacologically
`(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:79)(cid:82)(cid:90)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:87)(cid:17)(cid:3) (cid:55)(cid:75)(cid:76)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:83)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:68)(cid:71)(cid:71)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)
`active ingredients of relatively low molecular weight. This chapter addresses the stability of
`(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:71)(cid:85)(cid:88)(cid:74)(cid:86)(cid:17)(cid:3) (cid:51)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:74)(cid:82)(cid:3)(cid:86)(cid:82)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:68)(cid:80)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)
`peptide and protein drugs. Peptides and proteins can undergo someof the same degradation
`(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:86)(cid:72)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:86)(cid:80)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:17)(cid:3) (cid:43)(cid:82)(cid:90)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:15)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:16)
`processes seen in small molecules. However, the stability of protein and peptide pharmaceu-
`(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:3) (cid:70)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:69)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3) (cid:68)(cid:71)(cid:71)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:76)(cid:85)(cid:3)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:68)(cid:85)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:75)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:17)(cid:3)
`ticals can be affected by additional reactions that alter their tertiary or higher structures.
`(cid:47)(cid:76)(cid:78)(cid:72)(cid:3) (cid:71)(cid:85)(cid:88)(cid:74)(cid:86)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:79)(cid:82)(cid:90)(cid:3) (cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:87)(cid:15)(cid:3) (cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:74)(cid:82)(cid:3) (cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:16)
`Like drugs of low molecular weight, peptides and proteins undergo chemical degrada-
`(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:90)(cid:68)(cid:92)(cid:86)(cid:3) (cid:86)(cid:88)(cid:70)(cid:75)(cid:3) (cid:68)(cid:86)(cid:3) (cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:79)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:93)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3) (cid:39)(cid:72)(cid:83)(cid:72)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3) (cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:76)(cid:85)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3) (cid:90)(cid:72)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:87)(cid:15)(cid:3)
`tion pathways such as hydrolysis and racemization. Depending on their molecular weight,
`(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:92) (cid:68)(cid:85)(cid:72) (cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:82) (cid:86)(cid:88)(cid:86)(cid:70)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:69)(cid:79)(cid:72) (cid:87)(cid:82) (cid:83)(cid:75)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79) (cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:69)(cid:92) (cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:68)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15) (cid:68)(cid:74)(cid:74)(cid:85)(cid:72)(cid:74)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15) (cid:68)(cid:81)(cid:71) (cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:76)(cid:83)(cid:76)(cid:16)
`they are also susceptible to physical degradation by denaturation, aggregation, and precipi-
`(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3) (cid:37)(cid:72)(cid:70)(cid:68)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:83)(cid:79)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:80)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:80)(cid:86)(cid:15)(cid:3) (cid:76)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:73)(cid:73)(cid:76)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:87)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)
`tation. Because of the complicated degradation mechanisms,
`it is generally more difficult to
`(cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:70)(cid:87)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:17)(cid:3)
`predict the stability of peptide and protein pharmaceuticals.
`(cid:38)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:83)(cid:72)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:75)(cid:68)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:69)(cid:72)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:88)(cid:71)(cid:76)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:87)(cid:72)(cid:81)(cid:86)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:92)(cid:17)(cid:3)
`Chemical and physical properties of peptides and proteins have been studied extensively.
`(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:92)(cid:81)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:86)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:3) (cid:75)(cid:68)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:82)(cid:3) (cid:69)(cid:72)(cid:72)(cid:81)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:88)(cid:71)(cid:76)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:87)(cid:68)(cid:76)(cid:79)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:85)(cid:72)(cid:83)(cid:82)(cid:85)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3)
`The thermodynamics of protein structure have also been studied in detail and reported in
`(cid:80)(cid:68)(cid:81)(cid:92)(cid:3) (cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3) (cid:85)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:69)(cid:82)(cid:82)(cid:78)(cid:86)(cid:17)(cid:26)(cid:27)(cid:25)(cid:177)(cid:26)(cid:27)(cid:27) (cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3) (cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:83)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3) (cid:73)(cid:82)(cid:70)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3)
`many excellent reviews and books.”%*7* The present chapter focuses on the stability of
`(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:3) (cid:88)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:74)(cid:72)(cid:17)(cid:3)
`peptide and protein pharmaceuticals upon storage.
`
`(cid:24)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:3) (cid:39)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:51)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:3)
`5.1. Degradation of Peptide and Protein Pharmaceuticals
`
`(cid:39)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:82)(cid:69)(cid:86)(cid:72)(cid:85)(cid:89)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3) (cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:18)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:3) (cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:70)(cid:79)(cid:68)(cid:86)(cid:86)(cid:76)(cid:73)(cid:76)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:82)(cid:3) (cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)
`Degradation observed with peptide/protein pharmaceuticals is classified into chemical
`(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:83)(cid:75)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3) (cid:80)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:80)(cid:86)(cid:17)(cid:3) (cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:72)(cid:85)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:89)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:70)(cid:82)(cid:89)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3) (cid:69)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:86)(cid:15)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3)
`and physical mechanisms. The former involve changes in covalent bonds, and the latter
`(cid:76)(cid:81)(cid:89)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:72)(cid:3) (cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:81)(cid:82)(cid:81)(cid:70)(cid:82)(cid:89)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:86)(cid:88)(cid:70)(cid:75)(cid:3) (cid:68)(cid:86)(cid:3) (cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:83)(cid:75)(cid:82)(cid:69)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:69)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:18)(cid:68)(cid:86)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:17)(cid:3) (cid:41)(cid:82)(cid:85)(cid:3)
`involve changes in noncovalent interactions such as hydrophobic bonding/associations. For
`(cid:68)(cid:3)(cid:86)(cid:83)(cid:72)(cid:70)(cid:76)(cid:73)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:18)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:88)(cid:86)(cid:88)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:79)(cid:88)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:69)(cid:82)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:75)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:90)(cid:68)(cid:92)(cid:86)(cid:3)
`a specific peptide/protein, degradation usually includes both chemical and physical pathways
`(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:90)(cid:68)(cid:92)(cid:86)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:80)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:87)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:88)(cid:79)(cid:87)(cid:3)(cid:90)(cid:75)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:74)(cid:82)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:3)
`as well as interactive pathways that might result when a molecule undergoes intermolecular
`(cid:71)(cid:76)(cid:86)(cid:88)(cid:79)(cid:73)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:3) (cid:68)(cid:70)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:83)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:69)(cid:92)(cid:3) (cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:76)(cid:83)(cid:76)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3) (cid:55)(cid:75)(cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:86)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:82)(cid:88)(cid:87)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:72)(cid:68)(cid:70)(cid:75)(cid:3) (cid:82)(cid:73)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:80)(cid:68)(cid:77)(cid:82)(cid:85)(cid:3)
`disulfide exchange accompanied by precipitation. This section outlines each of the major
`(cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:83)(cid:75)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:90)(cid:68)(cid:92)(cid:86)(cid:17)(cid:3)
`chemical and physical degradation pathways.
`
`(cid:24)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:3) (cid:38)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:39)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)
`5.1.1. Chemical Degradation
`(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:80)(cid:68)(cid:77)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:78)(cid:81)(cid:82)(cid:90)(cid:81)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:74)(cid:85)(cid:68)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:75)(cid:90)(cid:68)(cid:92)(cid:86)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:16)
`The major known chemical degradation pathways for peptides and proteins are deami-
`(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:80)(cid:72)(cid:85)(cid:76)(cid:93)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15) (cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:79)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:86)(cid:15) (cid:71)(cid:76)(cid:86)(cid:88)(cid:79)(cid:73)(cid:76)(cid:71)(cid:72) (cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:18)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:15) β (cid:16)(cid:72)(cid:79)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:16)
`(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15) (cid:85)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:93)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)
`dation, racemization,
`isomerization, hydrolysis, disulfide formation/exchange,
`f-elimina-
`(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:82)(cid:91)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3)
`tion, and oxidation.
`
`-187-
`
`(cid:20)(cid:27)(cid:26)
`187
`
`-187-
`
`
`
`
`

`

`(cid:20)(cid:27)(cid:27)(cid:3)
`188
`
`(cid:38)(cid:75)(cid:68)(cid:83)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:24)(cid:3) (cid:135)(cid:3) (cid:54)(cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:51)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:3)
`Chapter5 ¢ Stability ofPeptide and Protein Pharmaceuticals
`
`(cid:24)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:3) (cid:39)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)
`5.1.1.1.
` Deamidation
`(cid:36)(cid:86)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:74)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3) (cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3) (cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:86)(cid:3) (cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:74)(cid:82)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:89)(cid:76)(cid:68)(cid:3) (cid:70)(cid:92)(cid:70)(cid:79)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3)
`Asparagine residues in peptides and proteins undergo deamidation via cyclic imide
`(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:73)(cid:82)(cid:79)(cid:79)(cid:82)(cid:90)(cid:72)(cid:71)(cid:3) (cid:69)(cid:92)(cid:3) (cid:86)(cid:88)(cid:69)(cid:86)(cid:72)(cid:84)(cid:88)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3) (cid:75)(cid:92)(cid:71)(cid:85)(cid:82)(cid:79)(cid:92)(cid:86)(cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:87)(cid:82)(cid:3) (cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:70)(cid:82)(cid:85)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3) (cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)
`formation followed by subsequent hydrolysis to form the corresponding aspartic and
`(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:16)(cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:70) (cid:68)(cid:70)(cid:76)(cid:71)(cid:3) (cid:83)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:86)(cid:17)(cid:3) (cid:55)(cid:75)(cid:76)(cid:86)(cid:3) (cid:80)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:80)(cid:3) (cid:82)(cid:70)(cid:70)(cid:88)(cid:85)(cid:86)(cid:3) (cid:83)(cid:85)(cid:76)(cid:80)(cid:68)(cid:85)(cid:76)(cid:79)(cid:92)(cid:3) (cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:3) (cid:81)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:16)(cid:87)(cid:82)(cid:16)(cid:69)(cid:68)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:83)(cid:43)(cid:3)
`iso-aspartic acid peptides. This mechanism occurs primarily under neutral-to-basic pH
`(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:17)(cid:3) (cid:39)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:3) (cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:74)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:85)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3) (cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:68)(cid:70)(cid:76)(cid:71)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72)(cid:3)
`conditions. Deamidation of an asparagine residue to the corresponding aspartic acid residue
`(cid:80)(cid:68)(cid:92)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:82)(cid:3) (cid:82)(cid:70)(cid:70)(cid:88)(cid:85)(cid:3)(cid:89)(cid:76)(cid:68)(cid:3)(cid:68)(cid:3)(cid:80)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:80)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:71)(cid:82)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:81)(cid:82)(cid:87)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:89)(cid:82)(cid:79)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:92)(cid:70)(cid:79)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3) (cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3) (cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:86)(cid:75)(cid:82)(cid:90)(cid:81)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)
`may also occur via a mechanism that does not involve cyclic imide formation, as shown in
`(cid:54)(cid:70)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:3) (cid:27)(cid:19)(cid:17)(cid:3) (cid:42)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:3) (cid:68)(cid:79)(cid:86)(cid:82)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:74)(cid:82)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3) (cid:69)(cid:88)(cid:87)(cid:3)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:80)(cid:88)(cid:70)(cid:75)(cid:3)(cid:86)(cid:79)(cid:82)(cid:90)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:86)(cid:17)(cid:3)
`Scheme 80. Glutamine residues also undergo deamidation, but at much slowerrates.
`(cid:36)(cid:71)(cid:85)(cid:72)(cid:81)(cid:82)(cid:70)(cid:82)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:82)(cid:87)(cid:85)(cid:82)(cid:83)(cid:76)(cid:70)(cid:3) (cid:75)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:81)(cid:72)(cid:3) (cid:11)(cid:36)(cid:38)(cid:55)(cid:43)(cid:12)(cid:15)(cid:3) (cid:90)(cid:75)(cid:76)(cid:70)(cid:75)(cid:3) (cid:75)(cid:68)(cid:86)(cid:3) (cid:22)(cid:27)(cid:3) (cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:82)(cid:3) (cid:68)(cid:70)(cid:76)(cid:71)(cid:3) (cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72)(cid:86)(cid:15)(cid:3) (cid:72)(cid:91)(cid:75)(cid:76)(cid:69)(cid:76)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)
`Adrenocorticotropic hormone (ACTH), which has 38 amino acid residues, exhibited
`(cid:83)(cid:86)(cid:72)(cid:88)(cid:71)(cid:82)(cid:16)(cid:73)(cid:76)(cid:85)(cid:86)(cid:87)(cid:16)(cid:82)(cid:85)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:76)(cid:81)(cid:3) (cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:81)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:16)(cid:87)(cid:82)(cid:16)(cid:68)(cid:79)(cid:78)(cid:68)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72)(cid:3) (cid:83)(cid:43)(cid:3) (cid:85)(cid:72)(cid:74)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3) (cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3) (cid:71)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3) (cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)
`pseudo-first-order deamidation in the neutral-to-alkaline pH region. The deamidation rate
`(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:86)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:86)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:83)(cid:43)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:69)(cid:88)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:17)(cid:3)(cid:39)(cid:72)(cid:68)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:89)(cid:76)(cid:68)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:92)(cid:70)(cid:79)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:3)
`increased with increasing pH and buffer concentration. Deamidation via the cyclic imide of an
`(cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:68)(cid:85)(cid:68)(cid:74)(cid:76)(cid:81)(cid:72) (cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:71)(cid:88)(cid:72) (cid:90)(cid:68)(cid:86) (cid:86)(cid:88)(cid:74)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:71) (cid:86)(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:72) (cid:69)(cid:82)(cid:87)(cid:75)