WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`Tm funften Schritt des erfindungsgemaSen Verfahxens wird 5-Clilortlnophen-2-
`carbonsaure- {(i?)-2-hydroxy-3 - [4-(3 -oxo-morpholin-4-yl)-phenylamino] -propyl} -
`amid (X) mit Phosgen oder einem Phosgenaqiiivalent zu 5-Chlor-iV-({(5S)-2-oxo-3-
`[4-(3-oxo-4-morpholmyl)-phenyl]-l,3-oxazolidirL-5-yl}-methyl)-2-tMopliencarbox-
`amid (I) umgesetzt.
`
`Bei der Umsetzung (X) -> (I) werden ein oder mehrere Aquivalente Phosgen oder
`Phosgenaquivalente in Gegenwart inerter Losungsmittel oder Losungsmittelgemische
`eingesetzt. Phosgenaquivalente sind beispielsweise Phosgenersatzstoffe wie Di- oder
`Triphosgen oder Kohlenmonoxidaquivalente wie beispielsweise N,N-Carbonyl-
`bisimidazol. Bevorzugt ist die Verwendung von 1 bis 2 Aquivalenten, insbesondere
`1.1 bis 1.3 Aquivalenten, N,N-Carbonylbisi2nidazol in einem Losungsmittelgemisch
`aus l-Metliyl-2-pyrrolidon und Toluol. Zur Reinigung des Produktes schlieflt sich
`gegebenenfalls eine Klarfiltration und/oder eine Umkristallisation an. Die Reaktion
`erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereicb. von 20°C bis 150oC, bevorzugt
`von 30oC bis 110oC, insbesondere von 750C bis 850C.
`
`•
`
`Die einzelnen Stufen des erfindungsgemaBen Verfahrens konnen bei nortnalem,
`erhohtem oder bei emiedrigtem Dmck durchgefuhrt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar).
`Tm allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
`
`Das folgende Schema fasst die Synthese zusammen:
`
`4056
`
`MYLAN - EXHIBIT 1004 Part 9 of 10
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`g
`
`NH3CI
`
`O
`
`CI
`
`(IV)
`
`S
`\\
`//
`
`HO
`+
`
`CI
`
`OH
`(vn)
`
`o tr
`
`CI
`
`H
`
`=
`OH
`
`(IX)
`
`HO
`
`=
`
`OH
`
`S
`
`CI
`
`O
`
`v\
`
`N
`H
`(vm)
`
`+ Q
`
`Kl—K
`
`\N
`
`NH2
`
`O
`
`m
`
`/ \
`H
`N—J)—N
`O
`
`OH
`
`O
`
`H
`N
`
`0
`
`(X)
`
`S
`\\
`//
`
`CI
`
`(I)
`
`Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes ATasfuhnmgsbeispiel naher
`erlautert, auf welches sie jedoch nicht eingeschrankt ist. Soweit nicht anders angege-
`ben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
`
`Synthese von 5-Chlor-iV-({(5iS)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-
`oxazolidm-5-yl}-methyl)-2-thiopheiicarboxaraid (I)
`
`1. Schritt:
`5-Chlorthiopheii-2-carbonylchlorid (IV)
`
`53,6 g 5-Chlorthiophen-2-carbonsaiiie (konamerziell erhaltlich) werden in 344 g
`Toluol suspendiert und auf 80oC erwarmt. Bei dieser Temperatur werden 47,2 g
`Thionylchlorid liber einen Zeitraum yon 20 Minuten zugetropft, anschlieJBend wird
`30 Minuten bei 75 bis 80oC und dam zwei Stunden bei Ruckflusstemperatur bis zur
`Beendigung der Gasentwicklung nachgeruhrt. Nach dem Abkiihlen wird das
`
`4057
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`- 9 -
`
`Reaktionsgemisch bei 30 bis 350C und einem Druck von 40 bis 48 mbar auf ein
`Volumen von ca. 200 ml eingeengt. Die so erhaltene Losrnig des Sauxechlorids in
`Toluol wird direkt in der nachsten Stufe umgesetzt.
`
`2. Schritt:
`5-ChIorthiophen-2-carbonsaure-((>S)-2,3-dihydroxy-propyI)-amid (VIII)
`
`461 g Natriumhydrogencarbonat und 350 g (25)-3-Amino-propan-1,2-diol Hydro-
`chlorid (VH) (kommerziell erhaltlich) werden bei 13 bis 150C in 2,1 1 Wasser
`vorgelegt und mit 950 ml 2-Methyltetrahydrofuran. versetzt. Zu dieser Mischung
`werden unter Kuhlung bei 15 bis 180C 535,3 g 5-Chlorthioplien-2-carbonylclilorid
`(ca. 93 %ig) in 180 ml Toluol tiber einen Zeitraum von zwei Stunden zugetropft. Zur
`Aufarbeitung werden die Phasen'getrennt und die organisclie Phase wird in mehreren
`Scbritten mit insgesamt 1,5 1 Toluol versetzt. Das ausgefallene Produkt wird
`abgesaugt, mit Essigsaureethylester gewaschen und getrocknet.
`
`Ausbeute: 593,8 g; entspricht 91,8 % der Theorie.
`Schmelzpunkt: 114 bis 114,50C
`
`3. Schritt:
`5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-((5)-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid (IX)
`
`Zu einer Suspension von 100 g 5-CHortMophen-2-carbonsaure-((jS)-2,3-dihydroxy-
`propyl)-amid (VIII) in 250 ml Eisessig werden bei 21 bis 260C liber einen Zeitraum
`von 30 Minuten 301,7 ml einer 33 %ige Losung von Bromwasserstoffsaure in
`Essigsaure zugegeben. AnschlieBend werden 40 ml Essigsaureaniiydrid zugegeben
`und der Reaktionsansatz wird drei Stunden bei 60 bis 650C gemhrt. Bei 20 bis 250C
`werden dann tiber einen Zeitraum von 30 Minuten 960 ml Methanol zugegeben. Das
`Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter RtickfLuss und dann tiber Nacht bei 20 bis
`250C geruhrt. Zur Aufarbeitung werden die Losungsmittel im Valarum bei ca.
`95 mbar abdestilliert. Die zunickbleibende Suspension wird mit 50 ml 1-Butanol und
`
`4058
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`- 1 0 -
`
`350 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser
`gewaschen und getrocknet.
`
`Ausbeute: 89,8 g; entspricht 70,9 % der Theorie.
`Schmelzpunkt: 120oC
`
`4. Schritt:
`5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-{(if)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-morpholiii-4-yI)-
`phenylamino]-propyl}-amid (X)
`
`55 g 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-((5)-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid (IX) und
`29,4 g 4-(4-Aniinophenyl)-3-morpholinon (III) (eine Herstellmethode ist beispiels-
`weise in WO-A 01/47919 auf den Seiten 55 bis 57 beschrieben) werden bei 20 bis
`250C in 500 ml Toluol suspendiert und mit 18,5 g Collidin und 10 ml Ethanol
`versetzt. Der Reaktionsansatz wird 6 Stunden auf 103 bis 105oC erhitzt und dann in
`der Hitze mit 50 ml 1-Butanol versetzt. Nach Abktihlen auf 30oC wird das
`ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Toluol und Wasser gewaschen und
`getrocknet.
`
`Ausbeute: 42,0 g; entspricht 61,8 % der Theorie.
`Schmelzpunkt: 198,50C
`
`5. Schritt:
`5-Chlor-7V-({(5lS)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyI)-phenyI]-l,3-oxazoIidin-5-
`yl}methyl)-2-thiophencarboxainid (I)
`
`25 g 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure- {(i?)-2-hydroxy-3-[4-(3 -oxo-morpholin-4-yl)-
`phenylaniino]-propyl}-amid (X) werden bei 20 bis 250C in 250 ml Toluol
`suspendiert und mit 37,5 ml l-Methyl-2-pyrrolidon und 11,9 g N,N-
`Carbonyldiitnidazol versetzt. Der Reaktionsansatz wird 20 Minuten auf 80 bis 830C
`und anscblieBend eine Stunde auf 1150C erhitzt. Nach Abkiihlen auf 20oC wird das
`
`4059
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`- 11 -
`
`ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen
`und bei 60oC im Vakuum getrocknet.
`
`Ausbeute: 23,7 g; entspricht 91,5 % der Theorie.
`Schmelzpunkt: 230oC
`
`4060
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`- 1 2 -
`
`Patentanspriiche
`
`Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-iV-({(5)S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-
`morpholinyl)-p]ienyl]-l,3-oxazolid.in-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxainid
`der Formel (I), dadurch gekemzeichnet, dass man
`
`in einem ersten Schritt durdb. Chlorienmg von 5-Chlorthiophen-2-carbon-
`saure 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (IV) herstellt, dieses dann
`
`in einem zweiten Schritt mit (2<S)-3-Amino-propan-l32-diol Hydrochlorid
`(VII) zu 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-((1S3-2,3-dihydroxy-propyl)-amid
`(VIE) umsetzt, dieses dann
`
`in einem dritten Schritt in 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-(()S)-3-brom-2-
`liydroxy-propyl)-amid (IX) uberfuhrt, dieses dann
`
`in einem vierten Schritt durch Umsetzimg mit 4-(4-Aminophenyl)-3-
`moxpholinon (III) in 5-ChlortMophen-2-carbonsaure-{(i?)-2-hydroxy-3-[4-(3-
`oxo-morpho lm-4-yl)-plienyIamino] -propyl} - amid (X) xiberfuhrt md dieses
`dann
`
`in einem ftinften Schritt mit Phosgen oder einem Phosgenaquivalent umsetzt.
`
`2.
`
`Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-((»S)-2,3-
`dihydroxy-propyl)-amid (VHI), dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-
`thiophen-2-carbonylchlorid (TV) mit (2S)-3-Amino-propan-l,2-diol Hydro­
`chlorid (VII) umsetzt.
`
`Verfahren zur Herstellung von 5-ChIorthiophen-2-carbonsaure-((6)-3-brom-2-
`hydroxy-propyl)-amid (IX) aus 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-((iS)-2,3-dihy-
`droxy-propyl)-amid (VHI).
`
`4061
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`- 13 -
`
`4
`
`Verfahren zur Herstellung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-{(7?)~2-
`hydroxy-3-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamino]-propyl}-aniid (X), da-
`durch gekennzeichnet, dass man 5-CliIorthdophen-2-carbonsaure-((^)-3-brom-
`2-hydroxy-propyl)-aniid (IX) mit 4-(4-Ainmophenyl)-3-morpholinon (ITT)
`umsetzt
`
`Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-iV-({(51S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-
`morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thioph'encarboxamid
`der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlorthiophen-2-car-
`bonsaure-{(i?)-2-hydroxy-3-[4-(3~oxo-morpholm-4-yl)-phenylamino]-pro-
`pyl}-aniid (X) mit Phosgen oder einem Phosgenaquivalent imisetzt.
`
`6.
`
`Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosgen­
`aquivalent N,N-Carbonyldiimidazol ist.
`
`Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass 1.1 bis 1.3 Aqui-
`valente N,N-Carboiiyldiimidazol eingesetzt werden.
`
`g
`
`Verfahren nach einem der Anspruche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
`die Umsetzung in einem Losungsmittelgemisch aus l-Methyl-2-pyrrolidon
`und Toluol stattfindet.
`
`Verfahren nach einem der Anspruche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
`das 5-Chlorthiophen-2-carbonsauxe-{(i?)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-morpholin-
`4-yl) -phenylamino ] -propyl} - amid (X) durch Umsetzung von 5-Chlor-
`thiopben-2-carhonsaure-((,S]-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid (IX) mit. 4-(4-
`Aminophenyl)-3 -morpholinon (HI) hergestellt wird.
`
`4062
`
`

`

`WO 2004/060887
`
`PCT/EP2003/014871
`
`- 14-
`
`10.
`
`11.
`
`Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Clilor-
`thioplien-2-carbonsaare-(()S)-3-brom-2-liydroxy-propyl)-ainid
`(IX)
`' durch
`Umsetzung von 5-Clilortlnophen-2-carbonsaure-((1S)-253-dihydroxy-propyl)-
`amid (VIII) hergestellt wird.
`
`Verfahren nach Anspruch. 10, dadurch gekennzeichnet, dass das 5-Chlor-
`thiophen-2-carbonsaure-((iS)-2,3-dihydroxy-propyl)-amid (VIII) durch Um­
`setzung von 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (IV) mit (25)-3-Araino-
`propan-l,2-diol Hydrochlorid (VII) hergestellt wird.
`
`12.
`
`5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-{(i?)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-
`phenylamino]-propyl}-amid der Formel (X)
`
`O
`
`^ //
`
`N
`
`o
`
`OH
`
`H
`N
`
`O
`
`H
`N
`
`S
`\\ I I
`
`CI
`
`(X).
`
`13.
`
`5-Chlorthiophen-2-carbonsaure-((£)-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid
`Formel (IX)
`
`der
`
`O
`
`Br
`
`N
`H
`
`OH
`
`CI
`
`(IX).
`
`4063
`
`

`

`INTERNATIONAL SEARCH REPORT
`
`^^"Application No
`internal
`PCT/EP 03/14871
`
`,
`,
`A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
`C07D413/14 C07D413/12 C07D333/44
`IPC 7
`
`According to International Patent Classification (IPC) orto both national classification and IPC
`B. FIELDS SEARCHED
`Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)
`C07D
`IPC 7
`
`Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
`
`Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practical, search terms used)
`EPO-Internal, INSPEC, WPI Data, BEILSTEIN Data, CHEM ABS Data
`
`C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
`Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
`Category °
`
`Relevant to claim No.
`
`X
`
`A
`
`A
`
`A
`
`WO 03/000256 A (PERNERSTORFER JOSEF ;
`POHLMANN JENS (DE); BAYER AG (DE); LAMPE
`THOMAS) 3 January 2003 (2003-01-03)
`examples 63,97
`the whole document
`
`DATABASE BEILSTEIN
`BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY,
`FRANKFURT-MAIN, DE;
`XP002278203
`Database accession no. 8822985
`abstract
`& J.ORG.CHEM,
`vol. 67, no. 11, 2002, pages 3933-3936,
`figure 2; examples 9,10
`
`5-9,12
`
`1,2,4,
`10,11
`
`2
`
`2
`
`m Further documents are listed in the continuation of box C.
`
`0 Special categories of cited documents:
`"A" document defining the general state of the art which is not
`considered to be of particular relevance
`"E" earlier document but published on or afterthe international
`filing date
`"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or
`which is cited to establish the publication date of another
`citation or other special reason (as specified)
`•O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or
`other means
`"P" document published prior to the international filing date but
`later than the priority date claimed
`Date of the actual completion of the international search
`
`27 April 2004
`Name and mailing address of the ISA
`European Patent Office, P.B. 5818 Patentlaan 2
`NL - 2280 HV Rijswijk
`Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl,
`Fax: (+31-70) 340-3016
`
`Form PCT/ISAy210 (second sheet) (January 2004)
`
`| Patent family members are listed in annex.
`
`"T" later document published after the international filing date
`or priority date and not in conflict with the application but
`cited to understand the principle ortheoiy underlying the
`invention
`"X" document of particular relevance; the claimed invention
`cannot be considered novel or cannot be considered to
`involve an inventive step when the document is taken alone
`"Y" document of particular relevance; the claimed invention
`cannot be considered to involve an inventive step when the
`document is combined with one or more other such docu­
`ments, such combination being obvious to a person skilled
`in the art.
`•&" document member of the same patent family
`Date of mailing of the international search report
`
`13/05/2004
`Authorized officer
`
`Von Daacke, A
`
`page 1 of 2
`
`4064
`
`

`

`INTERNATIONAL SEARCH REPORT
`
`C.(Continuation) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
`Category 0 Citation of documenl, with indication, where appropriate, of the relevant passages
`
`A
`
`WO 01/47919 A (POHLMANN JENS ; BAYER AG
`(DE); LAM'PE THOMAS (DE); ROEHRIG SUSANNE
`(DE)) 5 July 2001 (2001-07-05)
`cited in the application
`the whole document
`
`Intern
`^^'"Application No
`PCT/EP 03/14871
`
`Relevant to claim No.
`
`1,2,4-13
`
`Fonn PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (January 2004)
`
`page 2 of 2
`
`4065
`
`

`

`Application No
`Interna1
`PCT/EP 03/14871
`Publication
`date
`02-01-2003
`03-01-2003
`17-03-2004
`03-01-2003
`
`Patent family
`member(s)
`10129725 M
`2451258 A1
`20033451 A3
`03000256 A1
`
`19962924 A1
`2841401 A
`106825 A
`0017050 A
`2396561 A1
`1434822 T
`20022202 A3
`200200341 A
`0147919 A1
`1261606 A1
`0203902 A2
`2003519141 T
`20023043 A
`9082002 A3
`200201636 T2
`2003153610 A1
`200204188 A
`
`05-07-2001
`09-07-2001
`28-02-2003
`05-11-2002
`05-07-2001
`06-08-2003
`13-11-2002
`15-10-2003
`05-07-2001
`04-12-2002
`28-03-2003
`17-06-2003
`14-08-2002
`01-04-2003
`21-10-2002
`14-08-2003
`27-05-2003
`
`INTERNATIONAL SEARCH REPORT
`
`Patent document
`cited in search report
`WO 03000256
`
`W0 0147919
`
`Publication
`date
`03-01-2003
`
`05-07-2001
`
`A
`
`A
`
`DE
`CA
`CZ
`WO
`
`DE
`AU
`BG
`BR
`CA
`CN
`CZ
`EE
`WO
`EP
`HU
`JP
`NO
`SK
`TR
`US
`ZA
`
`Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (January £004)
`
`4066
`
`

`

`INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
`
`A. KLASSIFIZ1ERUNG DES ANMELDUNGSGEGENSTANDES
`IPK 7 C07D413/14 C07D413/12 C07D333/44
`
`Nach der Internationalen Patentklassifikation (IPK) Oder nach der nationalen Klassifikation und der IPK
`B. RECHERCHIERTE QEBIETE
`Recfierchieiter Mindestpriifstoff (Klassifikationssystem und Klassifikationssymbole)
`IPK 7
`C07D
`
`m
`
`Interna
`es Aktenzelchen
`PCT/EP 03/14871
`
`Recherchierte aber nicht zum Mindeslprufstoff gehorende Veroffentlichungen, soweit diese unter die recherchierten Gebiete fallen
`
`Wahrend der internationalen Recherche konsultierte elektronische Datenbank (Name der Daterbank und evtl. veiwendete Suchbegriffe)
`EPO-Internal, INSPEC, WPI Data, BEILSTEIN Data, CHEM ABS Data
`
`C. ALS WESENTLICH ANGESEHENE UNTERLAGEN
`Kategorie0
`Bezeichnung der Veroffentlichung, soweit erforderiich unter Angabe der in Betracht kommenden Teile
`
`Betr. Anspruch Nr.
`
`X
`
`A
`
`A
`
`A
`
`WO 03/000256 A (PERNERSTORFER JOSEF ;
`P0HLMANN JENS (DE); BAYER AG (DE); LAMPE
`THOMAS) 3. Januar 2003 (2003-01-03)
`Betspiele 63,97
`das ganze Dokument
`
`DATABASE BEILSTEIN
`BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY,
`FRANKFURT-MAIN, DE;
`XP002278203
`Database accession no. 8822985
`Zusammenfassung
`&
`J.ORG.CHEM,
`Bd. 67, Nr. 11, 2002, Seiten 3933-3936,
`Abbildung 2; Beispiele 9,10
`
`5-9,12
`
`1,2,4,
`10,11
`
`2
`
`2
`
`| Siehe Anhang Patentfamilie
`
`nn Weitere Veroffentlichungen sind der Fortsetzung von Feld C zu
`I
`1 eninehmen
`• Besonders Kategorien von angegebenen Veroffentlichungen
`:
`"T" Spatere Veroffentlichung, die nach dem internationalen Anmeldedatum
`oder dem Prioritatsdatum veroffentlicht worden ist und mit der
`"A" Veroffentlichung, die den allgemeinen Stand derTechnikdefiniert,
`Anmeldung nicht kollidiert, sondern nur zum Verstandnis des der
`aber nicht als besonders bedeutsam anzusehen 1st
`Erfindung zugrundeliegenden Prinzips oder der ihr zugrundeliegenden
`"E" alteres Dokument, das jedoch erst am Oder nach dem internationalen
`Theorie angegeben ist
`Anmeldedatum veroffentlicht worden ist
`"X" Veroffentlichung von besonderer Bedeutung; die beanspruchte Erfindung
`"L" Veroffentlichung, die geeignet ist, einen Prioritatsanspruch zweifelhaft er-
`kann allein aufgrund dieser Veroffentlichung nicht als neu Oder auf
`scheinen zu lassen, oderdurch die das Veroffentlichungsdatum einer
`erfinderischer Tatigkeit beruhend betrachtet werden
`anderen im Recherchenbericht genannten Veroffentlichung belegt warden •
`Y" Veroffentlichung von besonderer Bedeutung; die beanspruchte Erfindung
`soil Oder die aus einem anderen besonderen Grund angegeben ist (wie
`kann nicht als auf erfinderischer Tatigkeit beruhend betrachtet
`ausgefiihrt)
`werden, wenn die Veroffentlichung mit einer oder mehreren anderen
`"O" Veroffentlichung, die sich auf eine mundliche Offenbarung,
`Veroffentlichungen dieser Kategorie in Verbindung gebracht wird und
`eine Benutzung, eine Ausstellung oder andere MaBnahmen bezieht
`diese Verbindung fiir einen Fachmann naheliegend ist
`"P" Veroffentlichung, die vor dem internationalen Anmeldedatum, aber nach
`"&• Veroffentlichung, die Mitglied derselben Patentfamilie ist
`dem beanspruchten Prioritatsdatum veroffentlicht worden ist
`Datum des Abschlusses der internationalen Recherche
`Absendedatum des internationalen Recherchenberichts
`
`27. April 2004
`Name und Postanschrift der Internationalen Recherchenbehorde
`Europaisches Patentamt, P.B. 5818 Patentlaan 2
`NL — 2280 HV Rijswijk
`Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl,
`Fax: (+31-70) 340-3016
`
`Formblatt PCT/ISA/210 (Blatt 2) (Januar 2004)
`
`13/05/2004
`Bevolimachtigter Bediensteter
`
`Von Daacke, A
`
`Seite 1 von 2
`
`4067
`
`

`

`INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
`
`Internal
`Aktenzelchen
`PCT/EP 03/14871
`
`C.(Fortsetzung) ALS WESENTLICH ANGESEHENE UNTERLAGEN
`Ka(egorie° Bezeichnung der Veroffsntllchung, soweit erforderlicti unter Angabe der in Betracht Kommenden Teile
`
`Belr. Anspmch Nr.
`
`A
`
`WO 01/47919 A (POHLMANN JENS ; BAYER AG
`(DE); LAMPE THOMAS (DE); ROEHRIG SUSANNE
`(DE)) 5. Juli 2001 (2001-07-05)
`in der Anmeldung erwahnt
`das ganze Dokument
`
`1,2,4-13
`
`Formblatt PCT/ISA/210 (Fortsetzung vcr. Blatt2) (Januar2004)
`
`Seite 2 von 2
`
`4068
`
`

`

`Inlemat'
`s Aktenzeichen
`PCT/EP 03/14871
`Datum der
`Veroffentlichung
`02-01-2003
`03-01-2003
`17-03-2004
`03-01-2003
`
`IVlitglied(er) der
`Patentfamilie
`10129725 A1
`2451258 A1
`20033451 A3
`03000256 A1
`
`19962924 A1
`2841401 A
`106825 A
`0017050 A
`2396561 A1
`1434822 T
`20022202 A3
`200200341 A
`0147919 A1
`1261606 A1
`0203902 A2
`2003519141 T
`20023043 A
`9082002 A3
`200201636 T2
`2003153610 A1
`200204188 A
`
`05-07-2001
`09-07-2001
`28-02-2003
`05-11-2002
`05-07-2001
`06-08-2003
`13-11-2002
`15-10-2003
`05-07-2001
`04-12-2002
`28-03-2003
`17-06-2003
`14-08-2002
`01-04-2003
`21-10-2002
`14-08-2003
`27-05-2003
`
`INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
`
`1m Recherchenbericht
`angefuhrtes Patentdokument
`WO 03000256
`
`W0 0147919
`
`Datum der
`Veroffentlichung
`03-01-2003
`
`05-07-2001
`
`A
`
`A
`
`DE
`CA
`CZ
`WO
`
`DE
`AU
`BG
`BR
`CA
`CN
`CZ
`EE
`WO
`EP
`HU
`JP
`NO
`SK
`TR
`US
`ZA
`
`Forrnblaft PCT/ISA/210 (Anhang Patentfamilie) (Januar 2004)
`
`4069
`
`

`

`(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`m
`Internationales Biiro
`(43) Internationales Veroffentlichungsdatum PCT
`7. Juli 2005 (07.07.2005)
`
`(10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`WO 2005/060940 A2
`
`(51) Internationale Patentklassiflkation7:
`31/5377
`
`A61K 9/20,
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP2004/012897
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`13. November 2004 (13.11.2004)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) VerofFentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritat:
`27. November 2003 (27.11.2003) DE
`10355461.0
`
`(71) Anmelder (fiir alle Bestimmungsstaaten mitAusnahme von
`US): BAYER HEALTHCARE AG [DE/DE]; 51368 Lev
`erkusen (DE).
`
`(72) Erflnder; und
`(75) Erflnder/Anmelder (nur fiir US): BENKE, Klaus
`[DE/DE]; Malteserweg 16, 51465 Bergisch Gladbach
`(DE).
`
`(81) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fiir
`jede verfiigbare nationale Schutzrechtsart): AE, AG, AL,
`AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH,
`CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES,
`FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, IP, KE,
`KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD,
`MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, NI, NO, NZ, OM, PG,
`PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TI, TM,
`TN, TR, XT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM,
`ZW.
`
`(84) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fiir
`jede verfiigbare regionale Schutzrechtsart): ARIPO (BW,
`GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG,
`ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
`TJ, TM), europaisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK,
`EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IS, IT, LU, MC, NL, PL,
`PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAPI (BF, BI, CF, CG, CI, CM,
`GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`VerSffentlicht:
`— ohne internationalen Recherchenbericht und emeut zu ver-
`offentlichen nach Erhalt des Berichts
`
`(74) Gemeinsamer Vertreter: BAYER HEALTHCARE AG;
`Law and Patents, Patents and Licensing, 51368 Leverkusen
`(DE).
`
`Zur Erkldrung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen Ab-
`kiirzungen wird auf die Erkldrungen ("Guidance Notes on Co­
`des and Abbreviations") amAnfang jeder reguldren Ausgabe der
`PCT-Gazette verwiesen.
`
`C*
`
`(54) Title: METHOD FOR THE PRODUCTION OF A SOLID, ORALLY APPLICABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
`
`^ (54) Bezeichnung: VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER FESTEN, ORAL APPLIZIERBAREN PHARMAZEUTI
`SCHEN ZUSAMMENSETZUNG
`VO (57) Abstract: The invention relates to a method for producing a solid, orally applicable pharmaceutical composition containing
`5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-lhiophen
`carboxamide
`in
`a
`IT) hydrophilized form, and the use thereof for preventing and/or treating diseases.
`
`(57) Zusammenfassung: Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren
`pharmazeutischen Zusammensetzung,
`enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazoli-
`din-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in hydrophilisierter Form sowie ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung
`von Erkrankungen.
`
`4070
`
`

`

`WO 2005/060940
`
`PCT/EP2004/012897
`
`Yerfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammcn-
`setzung
`
`Die vorliegende Erfindung betrifft ein Yerfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren
`pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend 5-Chlor-Ar-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholi-
`nyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in hydrophilisierter Form sowie
`ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
`
`5-Chlor-7V-({(5iS)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-'5-yl}-methyl)-2-thio-
`phencarboxamid (I) ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfak-
`tors Xa, der zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thromboembolischer Erkrankun­
`gen eingesetzt werden kann (siehe hierzu WO-A 01/47919, deren Offenbarung hiermit durch
`Bezugnahme eingeschlossen ist). Wenn im folgenden vom Wirkstoff (I) die Rede ist, so sind dabei
`alle Modifikationen von 5-Chlor-Ar-({(5>S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazoli-
`din-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) sowie die jeweiligen Hydrate mit umfasst.
`Der Wirkstoff (I) weist eine relativ schlechte Wasserloslichkeit auf (ca. 7 mg/L). Dadurch konnen
`sich Schwierigkeiten bei der oralen Bioverfugbarkeit sowie eine erhohte biologische Variabilitat
`der Absorptionsrate ergeben.
`Zur Erhohung der oralen Bioverfugbarkeit sind in der Vergangenheit verschiedene Konzepte
`beschrieben worden:
`So werden haufig Losungen von Wirkstoffen angewendet, die beispielsweise in Weichgela-
`tinekapseln abgefullt werden konnen. Aufgrund der schlechten Loslichkeit des Wirkstoffes (I) in
`den fur diesen Zweck geeigneten Ldsungsmitteln ist diese Option im vorliegenden Fall aber nicht
`anwendbar, da in der notwendigen Dosisstarke KapselgroBen resultieren wiirden, die nicht mehr
`schluckbar sind.
`Ein alternatives Yerfahren stellt die Amorphisierung des Wirkstoffes dar. Hierbei erweist sich
`sowohl die Losungsmethode als problematisch, da der Wirkstoff (I) auch in pharmazeutisch
`akzeptablen Losemittel wie Ethanol oder Aceton schlecht loslich ist. Auch eine Amorphisierung
`des Wirkstoffes tiber die Schmelzmethode ist wegen des hohen Wirkstoff-Schmelzpunktes (ca.
`230oC) ungiinstig, da ein unerwiinscht hoher Anteil. von Abbaukomponenten wahrend der
`Herstellung entsteht.
`Weiterhin ist ein Yerfahren zur Hydrophilisierung von hydrophoben Wirkstoffen am Beispiel von
`Hexobarbital und Phenytoin beschrieben worden (Lerk, Lagas, Fell, Nauta, Journal of Pharmaceu-
`tical Sciences Vol. 67, No. 7, July 1978, 935 — 939: "Effect of Hydrophilization of Hydrophobic
`
`5
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`10
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`15
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`20
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`4071
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`WO 2005/060940
`
`PCT/EP2004/012897
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`5
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`10
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`15
`
`Drugs on Release Rate from Capsules"; Lerk, Lagas, Lie-A-Huen, Broersma, Zuurman, Journal of
`Pharmaceutical Sciences Vol. 68, No. 5, May 1979, 6.34-638: "In Vitro and In Vivo Availability of
`Hydrophilized Phenytoin from Capsules"). Die Wirkstoffteilchen werden hierbei in einem Mischer
`unter weitgehender Vermeidung eines Agglomerationsschrittes mit einer Methyl- bzw. Hydroxy-
`ethylcellulose-Losung vermischt und dann getrocknet. Der so erhaltene Wirkstoff wird anschlie-
`Bend ohne weitere Behandlung in Hartgelatinekapseln abgefullt.
`
`Xiberraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine spezielle Behandlung der Oberflache des
`Wirkstoffes (I) im Rahmen der Feuchtgranulation ein verbessertes Absorptionsverhalten bewirkt.
`Die Verwendung des Wirkstoffes (I) in hydrophilisierter Form bei der Herstellung von festen, oral
`applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen fubrt zu einer signifikanten Erhohung der
`Bioverfugbarkeit der so erhaltenen Foramlierung.
`
`Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen, oral
`applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-iV-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-
`oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in hydrophilisier-
`ter Form, wobei
`
`(a)
`
`(b)
`
`zunachst ein den Wirkstoff (I) in hydrophilisierter Form enthaltendes Granulat durch
`Feuchtgranulation hergestellt wird
`
`und das Granulat dann, gegebenenfalls unter Zusatz pharmazeutisch geeigneter Zusatz-
`stoffe, in die phannazeutische Zusammensetzung uberfiihrt wird.
`
`20 Die Feuchtgranulation im Verfahrensschritt (a) kann in einem Mischer (= Mischergranulation)
`oder in einer Wirbelschicht (= Wirbelschichtgranulation) erfolgen, bevorzugt ist die Wirbel-
`schichtgranulation.
`
`Bei der Feuchtgranulation kann der Wirkstoff (I) entweder als Feststoff in der Vormischung
`(Vorlage) vorgelegt werden oder er wird in der Granulierfliissigkeit suspendiert. Bevorzugt wird
`der Wirkstoff (I) in der Granulierfliissigkeit suspendiert in die Feuchtgranulation eingetragen
`(Suspensionsverfahren).
`
`25
`
`In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung wird der Wirkstoff (1) in
`kristalliner Form eingesetzt.
`
`In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung wird der kristalline
`30 Wirkstoff (I) in mikronisierter Form eingesetzt. Der Wirkstoff (I) besitzt dabei vorzugsweise eine
`
`4072
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`WO 2005/060940
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`PCT/EP2004/012897
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`xnittlere PartikelgroBe X50 kleiner 10 jam, insbesondere zwischen 1 unci 8 jam sowie X90 (90 %-
`Anteil) Meiner 20 jam, insbesondere kleiner 15 |-im.
`Die erfindungsgemaB verwendete Granulierflussigkeit enthalt ein Losungsmittel, ein hydrophiles
`Bindemittel und gegebenenfalls ein Netzmittel. Das hydrophile Bindemittel ist dabei in der
`5 Granulierflussigkeit dispergiert oder vorzugsweise darin gelost.
`Als Losungsmittel der Granulierflussigkeit konnen organische Losungsmittel, wie beispielsweise
`Ethanol oder Aceton, oder Wasser oder Gemische davon verwendet werden. Bevorzugt wird
`Wasser als Losungsmittel verwendet.
`Als hydrophile Bindemittel der Granulierflussigkeit werden pharmazeutisch geeignete hydrophile
`Zusatzstoffe eingesetzt, vorzugsweise solche, die sich im Losungsmittel der Granulierflussigkeit
`losen.
`Vorzugsweise werden dabei hydrophile Polymere wie beispielsweise Hydroxypropylmethyl-
`cellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methyl-
`cellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), L-
`15 HPC (niedrigsubstituierte HPC), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polymere der Acrylsaure
`und deren Salze, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64,
`BASF), Gelatine, Guargummi, partiell hydrolisierte Starke, Alginate oder Xanthan eingesetzt.
`Besonders bevorzugt wird HPMC als hydrophiles Bindemittel eingesetzt.
`Das hydrophile Bindemittel kann dabei in einer Konzentration von 1 bis 15 % (bezogen auf die
`Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung), vorzugsweise von 1 bis 8 % enthalten
`sein.
`Als gegebenenfalls vorhandene Netzmittel der Granulierflussigkeit werden pharmazeutisch geeig­
`nete Netzmittel (Tenside) eingesetzt. Beispielsweise seien genannt:
`Natriumsalze von Fettalkoholsulfaten wie Natriumlaurylsulfat, Sulfosuccinate wie Natriumdioctyl-
`sulfosuccinat, partielle Fettsaureester mehrwertiger Alkohole wie Glycerinmonostearat, partielle
`Fettsaureester des Sorbitans wie Sorbitanmonolaurat, partielle Fettsaureester des Polyhydroxyethy-
`lensorbitans wie Polyethylenglycol-Sorbitan-monolaurat, -monostearat oder -monooleat, Polyhy-
`droxyethylen-Fett-alkoholether, Polyhydroxyethylen-Fettsaureester, Ethylenoxid-Propylenoxid-
`Blockcopolymere (Pluronic®) oder ethoxylierte Triglyceride. Bevorzugt wird Natriumlaurylsulfat
`als Netzmittel eingesetzt.
`
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`4073
`
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`

`WO 2005/060940
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`- 4 -
`Das Netzmittel wird bei Bedarf in einer Konzentration von 0.1 bis 5 % (bezogen auf die Gesamt-
`masse der pharmazeutischen Zusanmiensetzung), vorzugsweise von 0.1 bis 2 % eingesetzt.
`
`PCT/EP2004/012897
`
`In der Vormischung (Vorlage) der Feuchtgranulation sind weitere pharmazeutisch geeignete
`Zusatzstoffe enthalten. Beispielsweise seien genannt:
`
`5
`
`Fiillstoffe und Trockenbindemittel wie Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, ver-
`kieselte mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Magnesium-
`trisilikat, Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Laktose (wasserfirei oder als Hydrat,
`beispielsweise Monohydrat), Dextrose, Maltose, Saccharose, Glucose, Fructose oder
`Maltodextrine
`
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`15
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`20
`
`Zerfallsforderer (Sprengmittel) wie Carboxymethylcellulose, Croscarmellose (quervemetzte
`Carboxymethylcellulose), Crbspovidone (quervemetztes Polyvinylpyrrolidon), L-HPC
`(niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose), Natriumcarboxymethylstarke, Natriumgly-
`kolat der Kartoffelstarke, partiell hydrolisierte Starke, Weizenstarke, Maisstarke, Reisstarke
`oder Kartoffelstarke
`Im Fall von Tablettenformulierungen mit modifizierter (verzogerter) Wirkstofffreisetzung konnen
`statt der Zerfallsforderer (Sprengmittel) Stoffe enthalten sein, die die Freisetzungsrate beein-
`flussen. Beispielsweise seien genannt: Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
`Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Galaktomannan, Xanthan, Glyceride,
`Wachse, Acryl- und/oder Methacrylsaureester-Copolymerisate mit Trimethylammoniummethyl-
`acrylat, Copolymerisate von Dimethylaminomethacrylsaure und neutralen Methacrylsaureestem,
`Polymerisate von Methacrylsaure oder Methacrylsaureestem, Acrylsaureethylester-Methacryl-
`sauremethylester-Copolymerisate oder Methacrylsaure-Acrylsauremethylester-Copolymerisate.
`Das im Verfahrensschritt (a) erhaltene Granulat wird anschliefiend im Verfahrensschritt (b) in die
`•
`erfindungsgemaBe pharmazeutische Zusammensetzung uberfiihrt.
`25 Der Verfahrensschritt (b) umfasst beispielsweise Tablettieren, Abftillen in Kapseln, vorzugsweise
`Hartgelatine