DE10012908A1
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`BUNDESREPUBLIK (@) Offenlegungsschrift
`DE 100 12908 A1
`
`DEUTSCHLAND
`
`@ Int. Cl.’:
`A61L 15/44
`A61K 31/565
`
`@) Aktenzeichen:
`@) Anmeldetag:
`Offenlegungstag:
`
`100 12 908.0
`16. 3.2000
`4. 10. 2001
`
`DEUTSCHES
`PATENT- UND
`
`MARKENAMT
`
`@) Anmelder:
`LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, 56626
`Andernach, DE
`
`Vertreter:
`
`Flaccus, R., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anw.,
`50389 Wesseling
`
`@) Erfinder:
`Muller, Walter, Dr., 56564 Neuwied, DE
`
`Entgegenhaltungen:
`DE
`198 34 505 A1
`DE
`198 14 084 A1
`DE
`197 28517 A1
`DE
`43 39 400 A1
`US
`59 28 666A
`95 18 603 A1
`WO
`
`
`
`@
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`Die folgenden Angabensind den vom Anmelder eingereichten Unterlagen entnommen
`Prifungsantrag gem. § 44 PatGist gestellt
`Stabilisierte Ubersattigte transdermale therapeutische Matrixsysteme
`Ein transdermales therapeutisches System vom Ma-
`trix-Typ, mit einer wirkstoffundurchlassigen Ruckschicht,
`einer abldsbaren Schutzschicht und einer wirkstoffhalti-
`gen Matrix auf der Basis von hydrophoben Polymeren,
`wobei der Wirkstoff einen Schmelzpunkt oberhalb der
`Raumtemperatur hat und zumindest wahrend eines Teils
`der Anwendungsdauer desTTsin einer die Sattigungsl6s-
`lichkeit Uberschreitenden Konzentration vorliegt,
`ist da-
`durch gekennzeichnet, daf& den hycrophoben Basispoly-
`meren der Wirkstoffmatrix ein Polyacrylatpolymer beige-
`mischt ist, oder/und dafS die die hydrophoben Polymere
`enthaltene Matrixschicht mit einer selbstklebenden Haut-
`kontaktschicht auf der Basis von Polyacrylaten versehen
`ist.
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`DE10012908A1
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`MYLAN- EXHIBIT 1042
`08.01
`14
`BUNDESDRUCKEREI
`101 400/101/1
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`MYLAN - EXHIBIT 1042
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`Beschreibung
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`[0001] Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische
`Systeme (TTS) vom Matrix-Typ mit einer wirkstoffhaltigen
`Matrix auf der Basis von hydrophoben Polymeren. Insbe-
`sondere betrifft die Erfindung TTS der genannten Art, die
`zumindest voriibergehend mit Wirkstoff tibersattigt sind,
`und bei denen MaBnahmen zur Verhinderung der Rekristal-
`lisation eines bei Raumtemperatur festen Wirkstoffes getrof-
`fen sind. Fernerbetrifft die Erfindung Verfahren zur Herstel-
`lung von transdermalen therapeutischen Systemen der ge-
`nannten Art.
`[0002] Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind
`relativ neue Arzneiformen,die sich aber mittlerweile in ver-
`schiedenen Einsatzgebieten durchaus etabliert haben. Thre
`allgemeinen Vorteile liegen in der Vermeidung des soge-
`nannten "First-Pass"-Effektes und in der Aufrechterhaltung
`von therapeutisch sinnvollen Plasmaspiegelntiber eine Zeit-
`spanne vonbis zu 7 Tagen. Jedoch sind die Einsatzmdéglich-
`keiten von transdermalen Systemen oft dadurch einge-
`schrankt, dai sie sich vorwiegend fiir die Verabreichung
`sehr potenter und bereits in geringer Dosis wirksamer Arz-
`neistoffe eignen. Dies ist durch die Barriereeigenschaften
`des Stratum Corneum der Haut bedingt, wodurch die Auf-
`nahme von Arzneistoffen tiber die Haut eingeschrinkt oder
`verhindert wird.
`[0003] Es wurden deshalb erhebliche Anstrengungen un-
`ternommen, um dieses Hindernis zumindest teilweise zu
`umgehen. Dies kann beispielsweise durch den Einsatz von
`Permeations-Enhancern (auch Penetrations-Enhancer ge-
`nannt) erreicht werden, welche die Barrierewirkung der
`Haut abschwichen. Ferner kann ein ausreichender Wirk-
`stoffflu8 durch die Haut auch durch einen aktiven Transport
`des Wirkstoffes mittels elektrischem Strom erzielt werden.
`Eine weitere Mafnahme, durch welche die Aufnahme yon
`Wirkstoffen tiber die Haut geférdert werden kann, besteht
`darin, daB eine méglichst hohe thermodynamische Aktivitat
`des Wirkstoffs in dem transdermalen therapeutischen Sy-
`stem angestrebt wird.
`[0004] Permeationsenhancer sind Substanzen, die das
`Stratum Corneum in der Weise beeinflussen, da8 der Diffu-
`sionswiderstand reduziert und so die transdermal verab-
`reichbare Wirkstoffmenge erhéht wird. Als Permeationsen-
`hancereignet sich eine Vielzahl von Substanzen,beispiels-
`weise Fettsauren, Fettalkohole, Dimethylsulfoxid, Partial-
`glyceride und Propylenglykol.
`[0005]
`‘Transdermale Systeme, welche einen aktiven
`Wirkstofftransport erméglichen, sind als sogenannte Elek-
`trophorese- oder lontophorese-Systeme bekannt. Derartige
`Systeme wurden bislang vor allem zur transdermalen Appli-
`kation von tiberwiegend topisch wirksamen Arzneistoffen
`eingesetzt. Allerdings gibt es neuere Anstrengungen, welche
`sich darauf konzentrieren, derartige Systeme fiir den prakti-
`schen Gebrauch in ihrer GréBe zu minimieren, so daB sie
`auchfiir die Applikation systemisch wirksamer Arzneistoffe
`verwendbar sind.
`[0006] Mit Ausnahme der geschilderten Elektorphorese-
`oder Iontophorese-Systeme beruht die Wirkstoffabgabe aus
`transdermalen therapeutischen Systemen grundsatzlich auf
`dem Prinzip der passiven Diffusion des Wirkstoffs aus dem
`Pflaster in und durch das Stratum Corneum der Haut, mit
`nachfolgender systemischer Resorption des Wirkstoffs.
`[0007] Die dritte eingangs erwahnte Méglichkeit zur Ver-
`besserung der Wirkstoffaufnahme tiber die Haut besteht
`darin, die thermodynamische Aktivitaét des Wirkstoffs in
`dem transdermalen therapeutischen System méglichst hoch
`zu gestalten. Auf diese Weise kann der Wirkstoffflux erhoht
`werden. Eine sehr hohe thermodynamische Aktivitaét wird
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`erzielt, wenn die Wirkstoffkonzentration des gelésten Wirk-
`stoffs in den wirkstoffhaltigen Komponenten des TTS der
`Sattigungskonzentration des jeweiligen Wirkstoffs ent-
`spricht. Derartige TTS weisen zudem eine gute Lagerstabi-
`litat auf.
`[0008] Eine weitere Steigerung der thermodynamischen
`Aktivitat des Wirkstoffs lat sich dadurch bewirken, daB die
`Konzentration des Wirkstoffs tiber seine Sattigungskonzen-
`tration hinaus erhéht wird. Allerdings ist der Vorteil der hé-
`heren thermodynamischen Aktivitat verbunden mit dem
`Nachteil einer physikalischen Instabilitét solcher TTS, d.h.
`die Lagerstabilitat solchertibersdttigter Systeme ist vermin-
`dert.
`[0009] Der nachteilige Einflu8 auf die Lagerstabilitat ist
`darauf zurtickzuftihren, da8 Wirkstoffe, die bei Raumtempe-
`ratur in festem Zustand vorliegen, in solchen tibersdttigten
`TTS die Tendenz haben,zu rekristallisieren. Auf Grund des
`Kristallwachstums bzw, der Bildung von Kristallen sinkt die
`Konzentration an geléstem Wirkstoff, was zur Folge hat,
`dafi die thermodynamische Aktivitat des Wirkstoffs redu-
`ziert wird und die Abgaberate des Wirkstoffs sinkt. Aus die-
`sem Grundist es auch nicht mdglich,tibersattigte TTS mit
`teilweise ungeléstem Wirkstoff herzustellen, da in solchen
`Fallen infolge von Kristallwachstum die Konzentration des
`gelésten Wirkstoffs schon nach kurzer Zeit der Sattigungs-
`konzentration entspricht.
`[0010]
`Jedoch gibt es spezielle TTS-Formulierungen,bei
`denen der Zustand der Ubersiittigung erst nach Applikation
`des TTS auf die Hauteintritt, so daB die Lagerstabilitat vor
`der Applikation nicht beeintrichtigt wird. Solche Systeme
`erreichen den Zustand der Ubersattigung dadurch, daein in
`dem Pflaster enthaltener Lésungsvermittler ebenfalls aus
`dem System an die Haut abgegeben wird, bzw. dadurch, dak
`die Aufnahme von Feuchtigkeit aus der Haut die Sattigungs-
`léslichkeit des Wirkstoffs im TTS vermindert. Der Vorteil
`solcher Systemeist ihre Lagerstabilitat beztiglich Rekristal-
`lisation, Allerdings mu auch in diesen Fallen verhindert
`werden, da der Wirkstoff wahrend der Anwendungsdauer
`des TTS schnell in gréBerem Ausma8 rekristallisiert. Dies
`wiirde dazu fiihren, dal} wahrend der beabsichtigten Anwen-
`dungsdauer keine ausreichende Wirkstoffabgabe erreicht
`werden kann.
`[0011] Am einfachsten kénnen solche wahrend der Appli-
`kationszeit in einen tibers&ttigten Zustand gelangenden TTS
`auf der Basis von Polysiloxanen hergestellt werden. Polysi-
`loxane haben fiir die meisten Wirkstoffe eine nur geringe
`Léslichkeit. Um die Polysiloxan-Matrices derartiger TTS
`mit ausreichenden Mengen an geléstem Wirkstoff beladen
`zu kénnen, miissen den Polysiloxanen Lésemittel zugefiigt
`werden, Dabei werden bevorzugt Lésemittel verwendet, die
`mit den Polysiloxanen nur begrenzt mischbar sind und in der
`Matrix in dispergierter Form als Trépfchen vorliegen. Auf
`diese Weise kann eine Beeintrachtigung der physikalischen
`Eigenschaften der Wirkstoffmatrix weitgehend vermieden
`werden, Die erwahnten dispergierten Lésemittel-Tropfchen
`enthalten zugleich den iiberwiegenden Anteil des pharma-
`zeutischen Wirkstoffs, weshalb sie als Mikroreservoirefiir
`Wirkstoff aufgefaBt werden kénnen.
`[0012] Geeignete und physiologisch unbedenkliche Lése-
`mittel sind z.B. Propylenglykol, 1,3-Butandiol, Dipropy-
`lenglykol, Tetrahydrofurfurylalkohol und Diethylenglykol-
`monoethylether. Diese Lésemittel werden ebenfalls durch
`die Haut resorbiert, wodurch sich der Lésemittelgehalt in
`der wirkstoffhaltigen TTS-Matrix verringert. Gleichzeitig
`konzentriert sich das von der Haut abgegebene Wasser in
`den Lésemitteltrépfchen, da die Polysiloxane aufgrund ihrer
`extrem hydrophoben Eigenschaften nur sehr begrenzt Was-
`ser aufnehmen kénnen. Heide Mechanismenfiihren zu einer
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`Ubersittigung des Systems (TTS) mit Wirkstoff, verbunden
`mit einem erhdhten Wirkstoffflux durch die Haut. Zu beach-
`ten ist allerdings, daB dieser tibersattigte Zustand tiber einen
`langeren Abschnitt der Applikationsdauer stabilisiert wer-
`den muB.
`iibersattigten Zustandes
`[0013] Dia Stabilisierung des
`wahrend des Applikationszeitraumas ist insbesondere des-
`halb von Bedeutung, da tiberraschenderweise gefunden
`wurde, dal bei wirkstoffiibersattigten TTS mit hydrophoben
`Matrixformulierungen eine Rekristallisation des Wirkstoffs
`nicht nur in der Matrix selbst auftreten kann, sondern auch
`in einem diinnen Feuchtigkeitsfilm, der sich wahrend der
`Applikationsdausr zwischen der wirkstoffabgebenden Seite
`des TTS und der darunterliegenden Hautfliche ausbilden
`kann.
`[0014] Dader Wirkstoff nicht so schnell yon der Haut auf-
`genommen wird, wie er aus dem TTSfreigesetzt wird,ist
`auch dieser Feuchtigkeitsfilm mit Wirkstoff tibersdttigt.
`Folglich kann der Wirkstoff im Bereich dieses Feuchtig-
`keitsfilmes wahrend des Applikationszeitraums zumindest
`teilweise rekristallisieren, wodurchderiibersattigte Zustand
`aufgehoben und die thermodynamische Aktivitét des Wirk-
`stoffs herabgesetzt wird. Dies bedeutet, da die thermody-
`namische Aktivitét des Wirkstoffs in dem direkt tiber der
`Haut befindlichen Feuchtigkeitsfilm gegentiber den in der
`Matrix herrschenden Verhiltnissen erniedrigtist.
`[0015] Dadurch wird die Wirkstoffaufnahme aus dem
`TTS durch die Haut reduziert, und die theoretischen Vorteile
`einer wirkstoffiibersattigten Matrix gehen dabei verloren. In
`den polymeren Matrixschichtenselbst ist die Rekristallisati-
`onstendenz, bedingt durch den verringerten Diffusionskoef-
`fizienten und die generelle hemmende Wirkung von Poly-
`meren auf die Bildung von Kristallkeimen, vergleichsweise
`schwach ausgepragt.
`[0016] Der vorliegenden Erfindung lag deshalb das Pro-
`blem zugrunde, TTS vom Matrix-Typ, welche auf hydro-
`phoben Polymeren als Matrixformulierungen basieren und
`zumindest wahrendeines Teil des Anwendungszeitraums im
`libersattigten Zustand vorliegen, den tibersattigten Zustand
`in der Weise zu stabilisieren, da8 dieser auch wahrendeines
`léngeren Abschnitts der Applikationsdauer aufrechterhalten
`wird. Insbesondere bestand das Problem darin, zu verhin-
`dern, da8 der Wirkstoff nach der Freisetzung aus dem TTS
`und vor seiner Aufnahme durch die Hauteiner Rekristallisa-
`tion unterliegt.
`[0017] Uberraschenderweise wurde nun gefunden,dabei
`wirkstofftibersattigten, auf hydrophoben Polymeren basie-
`renden Matrix-TTS mit den im Oberbegriff von Anspruch 1
`genannten Merkmalen eine Stabilisierung des tibers&ttigten
`Zustandes wahrend der Anwendungsdauer dadurch erreicht
`wird, daB dem/den hydrophoben Basispolymer(en) der
`Wirkstoffmatrix ein Polyacrylatpolymer beigemischt
`ist,
`oder/und dadurch, daB die die hydrophoben Polymere ent-
`haltende Matrixschicht mit einer selbstklebenden Hautkon-
`taktschicht auf der Basis von Polyacrylaten versehen wird.
`[0018] Durch die in Anspruch 1 vorgeschlagenen MabB-
`nahmenwird die Bildung des erwahnten Feuchtigkeitsfilms
`verhindert oder unterdriickt und die Gefahreiner im Bereich
`zwischen der wirkstoffabgebenden Seite des TTS und der
`Haut auftretenden Wirkstoffrekristallisation reduziert oder
`beseitigt. Auf diese Weise bleibt die thermodynamische Ak-
`tivitat des Wirkstoffs in einem solchen TTS tiber langere
`Zeit auf einem hohen Niveau (weshalb diese TTSals "stabi-
`lisiert" bezeichnet werden).
`[0019] Dies hat wiederum zur Folge, da das TTS den
`Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe tiber einen langeren Zeitraum
`hinweg in therapeutischen Dosen abgeben kann, und daf auf
`diese Weise die Applikationszeit des TTS, wahrend der aus-
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`reichende Abgaberaten erzielt werden miissen, verlangert
`wird. Insbesondere 1a8t sich durch die mit der Erfindung
`vorgeschlagenenstabilisierten TTS erreichen, da die Wirk-
`stoffabgabe wahrend der Applikationszeit weitgehend kon-
`stant gehalten wird. Dies wurde durch Permeationsstudien
`mit den Beispielen 1 bis 3 nachgewiesen; die Ergebnisse
`sind in den Fig. 1 bis 3 dargestellt.
`{0020] Hieraus resultieren weitere Vorteile, wie z. B. ver-
`besserte bzw. vereinfachte Anwendung infolge der verlan-
`gerten Applikationsdauer, héhere Therapiesicherheit durch
`Stabilisierung des Abgabeverhaltens,
`sowie effizientere
`Wirkstoffausnutzung. Durch die Verbesserung der Wirk-
`stoffabgabe wird durch die Erfindung ferner die Méglichkeit
`geschaffen, das Anwendungsspektrum von transdermalen
`Systemen, welche auf passiver Diffusion beruhen, zu erwei-
`tern. Des weiteren erméglicht die Erfindung die Herstellung
`von transdermalen Systemen,die aufgrund der damiterziel-
`baren hohen Wirkstoff-Abgaberaten eine geringere Flache
`aufweisen kénnen, welches wiederum vorteilhaft bei der
`Herstellung und Anwendungist.
`[0021] Die vorliegende Erfindung ist anwendbar auf TTS
`vom Matrix-Typ (Matrix-TTS), deren wirkstoffhaltige Ma-
`trix auf der Basis von hydrophoben Polymeren hergestellt
`ist. Die durch zusatzliche Verwendung von Polyacrylaten er-
`zielte stabilisierende Wirkung kommt grundsitzlich bei al-
`len wirkstofftibersattigten hydrophoben Matrices zum Tra-
`gen.
`Insbesondere ist die Erfindung bei solchen TTS
`[0022]
`von Vorteil, welche erst nach der Applikation auf die Haut
`durch Aufnahme von Feuchtigkeit oder durch Abgabe von
`Lésemitteln in einen in Bezug auf den Wirkstofftibersattig-
`ten Zustand gelangen.
`[0023] Der Aufbau der erfindungsgemaBen TTS weistne-
`ben der genannten wirkstoffhaltigen Matrix eine wirkstof-
`fundurchlassige Rtickschicht und eine ablésbare, vor der
`Applikation zu entfernende Schutzschichtauf.
`[0024]
`Im einfachsten Fall ist die Wirkstoffmatrix der er-
`findungsgemaBen Systeme einschichtig aufgebaut und
`selbstklebend. Die Erfindungbetrifft aber auch komplizier-
`ter aufgebaute TTS, welche tiber mehrschichtige Wirkstoff-
`matrices verfligen, wobeiin diesem Fall nicht alle Schichten
`dieser Matrix klebend sein miissen. Ferner kénnen die erfin-
`dungsgemifen Systeme in besonderen Fallen auch eine spe-
`zielle Steuermembran enthalten, die aufgrund ihrer Dicke
`und/oder Zusammensetzung die Wirkstoffabgabe nach oben
`begrenzt.
`[0025] Als hydrophobe Polymere, welche die Basispoly-
`merefiir die Wirkstoffmatrix darstellen, werden bei den er-
`findungsgemaBen TTS vorzugsweise Polysiloxane, bevor-
`zugt selbstklebende Polysiloxane, oder Polyisobutylen, Po-
`lyisopren oder ein Styrol-Dien-Styrol-Blockcopolymer,
`oder Mischungen solcher hydrophober Polymere verwen-
`det. Unter den Polysiloxanen sind aminresistente Polysilo-
`xane besonders bevorzugt.
`[0026] Erfindungsgem4& enthalten die stabilisierten TTS
`ein Polyacrylat, welches der hydrophoben Matrixschicht
`beigemischt
`ist, und/oder eine zusdtzliche Hautkontakt-
`schicht, welche auf die hydrophobe Matrixschicht aufgela-
`gert ist und auf der Basis von Polyacrylatklebern hergestellt
`ist.
`[0027] Bei den verwendeten Polyacrylaten handelt es sich
`Polymere, die — in Abhangigkeit von den eingesetzten Mo-
`nomeren — mehr oder weniger hydrophile Eigenschaften
`aufweisen. Der Anteil des der hydrophoben Matrix beige-
`mischten Polyacrylatpolymers betragt
`liegt vorzugsweise
`bei héchstens 40 Gew.-%, bezogen die gesamte Matrix. Ein
`noch hoherer Polyacrylat-Anteil hatte zur Folge, daB die Ei-
`genschaften der Wirkstoffmatrix zu stark vom Polyacrylat
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`bestimmt werden. Damit die erfindungsgemaBe Wirkung,
`namlich die Verringerung der Tendenz zur Ausbildung eines
`Feuchtigkeitsfilms und damit auch der Neigung zur Rekri-
`stallisation, in mindestens ausreichender Weise erzielt wird,
`sollte der Anteil des Polyacrylates mindestens ca, 10 Gew.-
`% betragen, besser noch mindestens ca. 15 Gew.-%, bezo-
`gen auf die Matrixschicht. Das beigemischte Polyacrylat
`kann auch ein selbstklebendes Polyacrylat sein; wenn das
`Polyacrylat einer selbstklebenden Matrixschicht beige-
`mischt wird, braucht es selbst nicht selbstklebend zu sein.
`[0028] Grundsatzlich ist es ausreichend, wenn zumindest
`der hautnahen Matrixschicht, d. h. der mit der Haut in Kon-
`takt stehenden Matrixschicht (Hautkontaktschicht), ein hy-
`drophiles Polyacrylatpolymer beigemischt ist. Dies trifft
`insbesondere auf TTS mit mehrschichtigen Wirkstoffmatri-
`ces zu. Der Anteil des Polyacrylates sollte mindestens ca.
`10 Gew.-% betragen, besser noch mindestens ca. 15 Gew.-
`%, bezogen auf die Hautkontaktschicht, jedoch héchstens
`40 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Matrix.
`[0029] Neben Polyacrylaten kénnen auch Mischungen
`von Polyacrylaten mit anderen hydrophilen Polymeren ver-
`wendet werden, welche erfindungsgema8 dem/den hydro-
`phoben Basispolymeren der Matrix beigemischt werden,
`oder zur Herstellung einer zusatzlichen Hautkontaktschicht
`verwendet werden. Als weitere hydrophile Polymere k6n-
`nen z. B. Polyvinylpyrrolidon und Copolymere des Vinyl-
`pyrrolidons mit Vinylacetat eingesetzt werden.
`[0030] Auch wenn, wie vorstehend beschrieben, Mi-
`schungen von Polyacrylat(en) mit anderen hydrophilen Po-
`lymeren zum Einsatz kommen,sollte der Gesamtanteil der
`der hydrophoben Matrix beigemischten hydrophilen Poly-
`mere einen Wert von 40 Gew.-% nichtiiberschreiten, bezo-
`gen auf die gesamte Matrix.
`[0031] Das
`erfindungsgem4fS verwendete Polvyacrylat
`selbst kann ein Copolymeres aus allen dafiir geeigneten
`Acryl- und Methacrylderivaten und Vinylverbindungen
`sein. Beispielhaft werden folgende Monomere genannt:
`Acrylsdure, Methacrylséure, Acrylsaureethylester, Acryl-
`sdurebutylester, Acrylsdiureoctylester, 2-Ethyl-hexylacrylat,
`2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat.
`[0032] Falls die die hydrophoben Polymere enthaltende
`Matrixschicht mit einer selbstklebenden Hautkontaktschicht
`auf der Basis von Polyacrylaten versehen wird, sollte die
`Dicke dieser Schicht oder dieses Films deutlich geringer
`sein als die Dicke der hydrophoben Matrixschicht(en). Ins-
`besonderesollte die Dicke der genannten Schicht einen Wert
`nicht tiberschreiten, der 50% der Dicke der hydrophoben
`Matrixschicht(en) entspricht, da sonst die Eigenschaften der
`zusatzlichen hydrophilen Hautkontaktschicht — die auch
`wirkstoffhaltig ist — die Eigenschaften des Systems domi-
`nieren wiirde.
`[0033] Gemeiner besonderen Ausfiihrungsform der Er-
`findung ist vorgesehen, dal die selbstklebende, hydrophile
`Hautkontaktschicht eine Mischung aus einem selbstkleben-
`den Polyacrylat und einem hydrophilen Polymer, vorzugs-
`weise einem filmbildenden Polymer, darstellt. Als filmbil-
`dendes hydrophiles Polymer kann beispielsweise Polyvinyl-
`pyrrolidon oder ein Copolymeres von Vinylpyrrolidon und
`Vinylacetat verwendet werden.
`[0034] Die Herstellung von erfindungsgeméBen stabili-
`sierten TTS kann in der Weise erfolgen, daB zunachst eine
`Lésung hergestellt wird, welche die hydrophoben Basispo-
`lymere und die beigemischten Acrylatpolymere, sowie gef.
`Hilfsstoffe, in einem geeigneten Lésemittel enthalt. Zu die-
`ser Matrixpolymerlésung wird der Wirkstoff hinzugegeben
`und geldst. Falls erforderlich, kann der Wirkstoff auch in ge-
`léster Form zugesetzt werden, eventuell unter Verwendung
`speziell fiir diesen Wirkstoff geeigneter Lésemittel. Die er-
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`haltene wirkstoffhaltige Matrixpolymermasse wird sodann
`auf eine geeignete Folie beschichtet und einer Trocknung
`oder Warmebehandlung unterzogen, um die Lésemittel der
`Polymere zu entfernen, Die getrocknete Matrixschicht wird
`durch eine geeignete weitere Folie abgedeckt, und anschlie-
`Bend werden aus diesem Laminat die einzelnen TTS ausge-
`stanzt.
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`[0035] Der Vorteil des beschriebenen Verfahrens besteht
`darin, daB kein zusatzlicher Beschichtungsvorgang bendtigt
`wird, um das TTS mit stabilisierenden Eigenschaften auszu-
`statten.
`[0036] Bei der Herstellung von erfindungsgem4Benstabi-
`lisierten TTS, welche durch eine selbstklebende hydrophile
`Hautkontaktschicht auf der Basis von Polyacrylaten gekenn-
`zeichnet sind, werden die hydrophobe, wirkstoffhaltige Ma-
`tixschicht und die hydrophile Hautkontaktschicht in ge-
`trennten Beschichtungsvorgangen hergestellt. Anschliefend
`werden die einzelnen Schichten aufeinanderlaminiert, wo-
`durch das vollstandige System erhalten wird.
`(0037] Die Hautkontaktschicht kann dabei schon wahrend
`der Herstellung mit Wirkstoff beladen werden, oder sie kann
`wirkstofffrei hergestellt werden, Im letztgenannten Fall ge-
`langt der Wirkstoff nach Herstellung des Laminats durch
`Diffusion aus der hydrophoben Matrixschicht in die Haut-
`kontaktschicht.
`[0038] Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Bei-
`spielen erlautert.
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`Beispiel 1
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`TTS mit Estradiol
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`Beispiel la
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`TTS ohne hydrophile Hautkontaktschicht (Vergleichsbei-
`spiel 1)
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`1,0 g Estradiol-hemihydrat wurden in 22,75 g 1,3-
`[0039]
`Butandiol gelést und die Lésung durch Zugabe von 0,7 g
`Hydrozrypropylcellulose verdickt. Zu der Losung werden
`nun 60 g einer Lésung eines aminresistenten Polysiloxan-
`klebers (BIO-PSA 4301; Dow-Corning; Feststoffgehalt:
`70 Gew.-%) gegeben und die Wirkstoffldsung in der Lésung
`des Klebers durch Riihren dispergiert.
`[0040] AnschlieBend wird die Masse mit einem Erichson-
`Rakelauf eine abhisiv ausgeriistete Folie (Scotchpak 1022;
`3M) in einer Dicke von 200 pm beschichtet und bei 40°C
`20 min getrocknet. Es resultiert ein Matrixfilm mit einem
`Beschichtungsgewicht von 120 g/m’. Der getrocknete Ma-
`trixfilm wird mit der Rtickschicht des TTS (Scotchpak 1220;
`3M) abgedeckt.
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`Beispiel 1b
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`TTS mit hydrophiler Hautkontaktschicht
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`1,0 g Estradiol-hemihydrat werden in 20,0 g 1,3-
`[0041]
`Butandiol gelést und anschlieBend 20,0 g einer Kollidon
`90F-Lésung (Kollidon 90F ist ein Polyvinylpyrrolidon;
`BASF) mit einem Feststoffgehalt von 25 Gew.-% unter
`Riihren zugegeben, Danach werden 145 g einer Lésungei-
`nes Polyacrylatklebers (Durotak 387-2287; National Starch
`& Chemical; Feststoffgehalt: 51 Gew.-%) zugegeben und
`die Mischung durch Riihren homogenisiert. Die Masse wird
`mit einem Erichson-Rakel in einer Dicke von 50 um auf
`eine abhasiv ausgertistete Folie (Scotchpak 1022; 3M) be-
`schichtet und bei 40°C 15 min getrocknet.
`[0042] Der getrocknete Film hat ein Beschichtungsge-
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`wicht von 16 g/m’.
`[0043] Von der unter la hergestellten hydrophoben Ma-
`trixschicht wird nun die abhasiv ausgertistete Folie entfernt
`und die Matrixschicht auf die Hautkontaktschicht auflami-
`niert. Aus diesem Gesamtlaminat werden nun die fertigen
`TTS ausgestanzt.
`[0044] Die Ergebnisse einer vergleichenden Permeations-
`studie zwischen Muster ohne Hautkontaktschicht (1a) und
`Muster mit hydrophiler Hautkontaktschicht (1b) sind in Fig.
`1 dargestellt.
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`Beispiel 2
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`Transdermales System (TTS) mit Estradiol
`
`Beispiel 2a
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`TTS ohne hydrophile Hautkontaktschicht (Vergleichsbei-
`spiel 2)
`
`5,0 g Estradiol-hemihydrat werden in 38,5 g Di-
`[0045]
`propylenglykol gelést. Zu dieser Lésung werden 124 g einer
`Lésung eines Polysiloxanklebers (BIO-PSA 4301; Dow-
`Corning; Feststoffgehalt: 70 Gew.-%) gegeben und die
`Wirkstofflésung in der Kleberlésung unter Riihren disper-
`giert.
`[0046] Danach wird die Masse mittels eines Erichson-Ra-
`kels auf eine geeignete abhasive Folie (Scotchpak 1022;
`3M) beschichtet und das Lésemittel des Klebers durch
`20mintitiges Trocknen bei 45°C entfernt. Der getrocknete
`Film mit einem Beschichtungsgewicht von 80 g/m? wird
`dann mit einer geeigneten Folie (z. B. Scotchpak 1220; 3M)
`abgedeckt.
`
`Beispiel 2b
`
`TTS mit hydrophiler Hautkontaktschicht
`
`1,0 g Estradiol-hemihydrat werden in 10,0 g Di-
`[0047]
`propylenglykol gelést und anschlieBend 20,0 g einer Kolli-
`don 90F-Lésung (Kollidon 90F ist ein Polyvinylpyrrolidon)
`mit einem Feststoffgehalt von 25 Gew.-% unter Rithren zu-
`gegeben. Danach werden 164 g einer Lésung eines Poly-
`acrylatklebers (Durotak 387-2287; National Starch & Che-
`mical; Feststoffgehalt: 51 Gew.-%) zugegeben und die Mi-
`schung durch Riihren homogenisiert. Die Masse wird mit ei-
`nem Erichson-Rakelin einer Dicke von 50 pm auf eine ab-
`hasiv ausgertistete Folie (Scotchpak 1022; 3M) beschichtet
`und bei 40°C 15 min getrocknet. Der getrocknete Film hat
`ein Beschichtungsgewicht von 15 g/m’.
`[0048] Von der unter 2a hergestellten hydrophoben Ma-
`trixschicht wird die abhisiv ausgertistete Schutzfolie ent-
`fernt und die Matrixschicht auf die Hautkontaktschichtauf-
`laminiert. Aus diesem Gesamtlaminat werden nun die ferti-
`gen TTS ausgestanzt.
`[0049] Die Ergebnisse einer vergleichenden Permeations-
`studie zwischen Mustern ohne Hautkontaktschicht (2a) und
`Muster mit hydrophiler Hautkontaktschicht (2b) sind in Fig.
`2 dargestellt.
`
`Beispiel3
`
`Monolithisches transdermales System (TTS) auf Basis von
`Silikonklebern mit hydrophilen Zusatzen
`
`1,2 g Estradiol-hemihydrat werden in 9 g Dipropy-
`[0050]
`lenglykol gelést und die Lésung durch Zugabe von 0,26 g
`Hydroxypropylcellulose (Klucel NF) angedickt. Zu dieser
`
`Lésung werden 88,0 g Silikonkleber (BIO-PSA 4301; Dow-
`Corning; Feststoffgehalt: 70 Gew.-%), 10,0 g eines Poly-
`acrylatklebers (Durotak 387-2287; Feststoffgehalt 51 Gew.-
`%; National Starch) und 1,2 g einer Lésung von Kollidon
`90F in Ethanol (Feststoffgehalt 25 Gew.-%) gegeben und
`die Masse unter Riihren gemischt.
`[0051] Die Masse wird mit einem Erichson-Rakelin einer
`Dicke von 250 um auf eine abhasiv ausgeriistete Folie
`(Scotchpak 1022; 3M) beschichtet und bei 40°C 15 min ge-
`trocknet. Der getrocknete Film mit einem Beschichtungsge-
`wicht von 115 g/m? wird dann mit einer geeigneten Folie
`(z. B. Scotchpak 1220; 3M) abgedeckt und aus dem Ge-
`samtlaminat die fertigen Pflaster gestanzt.
`[0052] Als Vergleichsbeispiel dient Beispiel 2a. Die Er-
`gebnisse einer vergleichenden Permeationsstudie zwischen
`Mustern ohne hydrophile Zusatze (2a) und Muster mit hy-
`drophilen Zusatzen (3) sind in Fig. 3 dargestellt.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Permeationsstudien mit den gem4B Beispiel 1 bis 3 gefertig-
`ten Systemen
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`[0053] Die Ergebnisse der Vergleichsmessungen sind in
`Fig. 1 bis 3 dargestellt. Sie wurden durchgefiihrt unter Ver-
`wendung von Franz-Diffusionszellen und menschlicher Epi-
`dermis. Jeder Punkt ist das Mittel aus 3 unabhingigen Mes-
`sungen,
`[0054] Der zeitliche Verlauf der Hautpermeation in den
`Fig. 1 bis 3 148t deutlich erkennen, da bei den erfindungs-
`gemifien TTS iiber einen Zeitraum von mindestens 72h
`eine gleichbleibende Abgaberate und somit eine Stabilisie-
`rung erzielt wird, wahrend bei den Vergleichsbeispielen be-
`reits nach 32 h eine deutliche Abflachung des Permeations-
`profils zu erkennenist.
`
`Patentansprtiche
`
`1. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ, mit einer wirkstoffundurchlassigen Rtickschicht,
`einer ablésbaren Schutzschicht und einer wirkstoffhal-
`tigen Matrix auf der Basis von hydrophoben Polyme-
`ren, wobei der Wirkstoff einen Schmelzpunkt oberhalb
`der Raumtemperatur hat und zumindest wahrend eines
`Teils der Anwendungsdauer des TTS ineiner die Satti-
`gungsléslichkeit tiberschreitenden Konzentration vor-
`liegt, dadurch gekennzeichnet, da den hydrophoben
`Basispolymeren der Wirkstoffmatrix ein Polyacrylat-
`polymer beigemischt ist, oder/und daB die die hydro-
`phoben Polymere enthaltende Matrixschicht mit einer
`selbstklebenden Hautkontaktschicht auf der Basis von
`Polyacrylaten versehenist.
`2, Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB die
`Wirkstoffmatrix als hydrophobe Basispolymere Polysi-
`loxane, bevorzugt selbstklebende Polysiloxane, oder
`Polyisobutylen, Polyisopren oder ein Styrol-Dien-Sty-
`rol-Blockcopolymer, oder Mischungen solcher hydro-
`phober Polymere aufweist, wobei aminresistente Poly-
`siloxane besonders bevorzugtsind.
`3. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
`da zumindest die mit der Haut in Kontakt kommende
`Matrixschicht einen Anteil eines Polyacrylatpolymers
`aufweist, wobei dieser Anteil vorzugsweise mindestens
`10 Gew.-%, starker bevorzugt 15 Gew.-%, bezogen auf
`die Hautkontaktschicht, jedoch héchstens 40 Gew.-%,
`bezogen auf die gesamte Matrix, betragt.
`4. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach einem der vorangehenden Anspriiche, da-
`
`

`

`DE 100 12 908 A 1
`
`9
`
`10
`
`ein hydrophobes Polymer abgemischt mit einem
`Acrylatpolymer und gegebenenfalls zusitzlich
`mit einem hydrophilen filmbildenden Polymer;
`d) Ablésen der abhasiven Folie von derin Schritt
`b) erhaltenen Matrixschicht;
`e) Auflaminieren der in Schritt b) erhaltenen Ma-
`trixschicht aufdie in Schritt c) erhaltene Hautkon-
`taktschicht;
`f) Ausstanzen einzelner transdermaler therapeuti-
`scher Systeme.
`
`Hierzu 3 Seite(n) Zeichnungen
`
`durch gekennzeichnet, da8 dem/den hydrophobe(n)
`Basispolymer(en) der Wirkstoffmatrix ein Polyacrylat
`beigemischtist, wobei der gesamte Anteil des dem hy-
`drophoben Basispolymer beigemischten Polyacrylates
`vorzugsweise mindestens 10 Gew.-%, starker bevor-
`zugt 15 Gew.-%, jedoch héchstens 40 Gew,-%, jeweils
`bezogen auf die gesamte Matrix, betrigt.
`5. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach einem der vorangehenden Anspriiche, da-
`durch gekennzeichnet, da8 dem/den hydrophobe(n)
`Basispolymer(en) der Wirkstoffmatrix oder zumindest
`der hautnahen Matrixschicht zusatzlich Polyvinylpyr-
`rolidon oder ein Copolymer des Polyvinylpyrrolidons
`und Vinylacetat beigemischt ist/sind, wobei der ge-
`samte Anteil der dem hydrophoben Basispolymerbei-
`gemischten
`Polymere
`vorzugsweise mindestens
`10 Gew.-%,
`stirker bevorzugt
`15 Gew.-%,
`jedoch
`hdchstens 40 Gew.-% betragt, jeweils bezogen auf die
`gesamte Matrix,
`6, Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
`daB die Hautkontaktschicht eine Mischung aus einem
`selbstklebenden Polyacrylat und einem hydrophilen
`Polymer, vorzugsweise einem filmbildenden hydrophi-
`len Polymer, darstellt.
`7, Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da}
`das filmbildende hydrophile Polymer Polyvinylpyrroli-
`don oder ein Copolymeres von Vinylpyrrolidon und
`Vinylacetatist.
`8. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach einem oder mehreren der vorangehenden An-
`spriiche, dadurch gekennzeichnet, daB es erst nach der
`Applikation auf die Haut durch Aufnahme von Feuch-
`tigkeit oder durch Abgabe von Lésemitteln in einen in
`Bezug auf den Wirkstofftibersattigten Zustand gelangt.
`9, verfahren zur Herstellung von transdermalen thera-
`peutischen Systemen einem oder mehreren der Ansprii-
`che 1 bis 5 und 8, welches folgende Schritte aufweist:
`a) Herstellung einer Lésung, welche die hydro-
`phoben Basispolymere und die beigemischten
`Acrylatpolymere enthilt;
`b) Zugabe und Lésen des Wirkstoffs in dar Ma-
`trixpolymerlésung oder Zugabe einer Wirkstoffl6-
`sung und Vermischung mit der Matrixpolymerlé-
`sung;
`c) Beschichten dieser Masse aufeine Folie;
`d) Entfernen
`der
`unerwiinschten Lésemittel
`durch Erwarmen bzw. Trocknen;
`e) Bedecken der getrockneten Matrixschicht mit
`einer Folie;
`f) Ausstanzen einzelner transdermaler therapeuti-
`scher Systeme.
`10. verfahren zur Herstellung eines transdermales the-
`rapeutisches System vom Matrix-Typ mit einer hydro-
`philen Hautkontaktschicht, nach einem der Anspriiche
`1, 2, 6 bis 8, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
`a) Herstellung einer Lésung oder Dispersion, ent-
`haltend ein hydrophobes Basispolymer und einen
`Wirkstoff;
`b) Beschichtung dieser polymer- und wirkstoff-
`haltigen Masse in diinner Schicht auf eine abhidsiv
`ausgeriistete Folie, anschlieBend Trocknung;
`c) Herstellung einer zweiten Schicht — der Haut-
`kontaktschicht — gema® den Schritten a) und b),
`wobei die verwendete Beschichtungsmasse ein
`Acrylatpolymer und gegebenenfalls zusitzlich ein
`hydrophiles filmbildendes Polymer enthalt oder
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
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`65
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`- Leerseite-
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`Int. Cl.?:
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`Offenlegungstag:
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`pilu—-@—
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`ZEICHNUNGEN SEITE1
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