BUNDESREPUBLIK
`
`DEUTSCHLAND
`
`@ Offenlegungsschrift
`DE 10012908 A1
`
`® Int. C|.7:
`A 61 L 15/44
`A61 K31/565
`
`@ Aktenzeichen:
`® Anmeldetag:
`Offenlegungstag:
`
`100 12 908.0
`16. 3. 2000
`4. 10. 2001
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`DEUTSCHES
`
`PATENT- UND
`
`MARKENAMT
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`DE10012908A1
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`® Anmelder:
`
`LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, 56626
`Andernach, DE
`
`Vertreter:
`
`Flaccus, R., DipI.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anw.,
`50389 Wesseling
`
`® Erfinder:
`Mfiller, Walter, Dr., 56564 Neuwied, DE
`
`Entgegenhaltungen:
`DE
`198 34 505 A1
`DE
`19814084A1
`DE
`197 28 517 A1
`DE
`43 39 400 A1
`US
`59 28 666A
`WC
`9518 603 A1
`
`
`
`Die folgenden Angaben sind den vom Anmelder eingereichten Unterlagen entnommen
`
`Prflfungsantrag gem. § 44 PatG ist gestellt
`
`Stabilisierte fiberséttigte transdermale therapeutische Matrixsysteme
`
`@ Ein transdermales therapeutisches System vom Ma—
`trix—Typ, mit einer wirkstof‘fundurchléssigen RUckschicht,
`einer ablésbaren Schutzschicht und einer wirkstoffhalti—
`gen Matrix auf der Basis von hydrophoben Polymeren,
`wobei der Wirkstof‘f einen Schmelzpunkt oberhalb der
`Raumtemperatur hat und zumindest wéhrend eines Teils
`derAnwendungsdauer des Tl's in einer die Séttigungslés—
`lichkeit Uberschreitenden Konzentration vorliegt,
`ist da—
`durch gekennzeichnet, daB den hydrophoben Basispoly—
`meren der Wirkstof‘fmatrix ein Polyacrylatpolymer beige—
`mischt ist, oder/und daB die die hydrophoben Polymere
`enthaltene Matrixschicht mit einer selbstklebenden Haut—
`kontaktschicht auf der Basis von Polyacrylaten versehen
`ist.
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`DE10012908A1
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`MYLAN - EXHIBIT 1042
`14
`BU N DESDRUCKEREI
`08.01
`101400/101/1
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`MYLAN - EXHIBIT 1042
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`DE 10012 908 A 1
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`Beschreibung
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`[0001] Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische
`Systeme (TTS) vom Matrix-Typ mit einer wirkstoffhaltigen
`Matrix auf der Basis von hydrophoben Polymeren. Insbe-
`sondere betrifft die Erfindung TTS der genannten Art, die
`zumindest vorfibergehend mit Wirkstoff fibersattigt sind,
`und bei denen MaBnahmen zur Verhinderung der Rekristal—
`lisation eines bei Raumtemperatur festen Wirkstoffes getrof—
`fen sind. Femer betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstel—
`lung von transdermalen therapeutischen Systemen der ge-
`nannten Art.
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`[0002] Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind
`relativ neue Arzneiformen, die sich aber mittlerweile in ver-
`schiedenen Einsatzgebieten durchaus etabliert haben. Ihre
`allgemeinen Vorteile liegen in der Vermeidung des soge-
`nannten "First-Pass"-Effektes und in der Aufrechterhaltung
`von therapeutisch sinnvollen Plasmaspiegeln fiber eine Zeit-
`spanne von bis zu 7 Tagen. .ledoch sind die Einsatzmoglich-
`keiten von transdermalen Systemen oft dadurch einge-
`schrankt, daB sie sich vorwiegend ffir die Verabreichung
`sehr potenter und bereits in geringer Dosis wirksamer Arz-
`neistoffe eignen. Dies ist durch die Barriereeigenschaften
`des Stratum Corneum der Haut bedingt, wodurch die Auf-
`nahme von Arzneistoffen fiber die Haut eingeschrankt oder
`verhindert wird.
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`[0003] Es wurden deshalb erhebliche Anstrengungen un-
`temommen, um dieses Hindernis zumindest teilweise zu
`umgehen. Dies kann beispielsweise durch den Einsatz von
`Permeations-Enhancern (auch Penetrations-Enhancer ge-
`nannt) erreicht werden, welche die Barrierewirkung der
`Haut abschwachen. Ferner kann ein ausreichender Wirk-
`
`stofffluB durch die Haut auch durch einen aktiven Transport
`des Wirkstoffes mittels elektrischem Strom erzielt werden.
`Eine weitere MaBnahme, durch welche die Aufnahme von
`Wirkstoffen fiber die Haut gefordert werden kann, besteht
`darin, daB eine moglichst hohe thermodynamische Aktivitat
`des Wirkstoffs in dem transdermalen therapeutischen Sy-
`stem angestrebt Wird.
`[0004] Permeationsenhancer sind Substanzen, die das
`Stratum Comeum in der Weise beeinflussen, daB der Diffu-
`sionswiderstand reduziert und so die transdermal verab-
`
`reichbare Wirkstoffmenge erhoht wird. Als Permeationsen-
`hancer eignet sich eine Vielzahl von Substanzen, beispiels-
`weise Fettsauren, Fettalkohole, Dimethylsulfoxid, Partial-
`glyceride und Propylenglykol.
`[0005] Transdermale Systeme, welche einen aktiven
`Wirkstofftransport ermoglichen, sind als sogenannte Elek-
`trophorese- oder lontophorese-Systeme bekannt. Derartige
`Systeme wurden bislang vor allem zur transdermalen Appli-
`kation von fiberwiegend topisch wirksamen Arzneistoffen
`eingesetzt. Allerdings gibt es neuere Anstrengungen, welche
`sich darauf konzentrieren, derartige Systeme ffir den prakti-
`schen Gebrauch in ihrer GroBe zu minimieren, so daB sie
`auch ffir die Applikation systemisch wirksamer Arzneistoffe
`verwendbar sind.
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`[0006] Mit Ausnahme der geschilderten Elektorphorese-
`oder Iontophorese-Systeme beruht die Wirkstoffabgabe aus
`transdermalen therapeutischen Systemen grundsatzlich auf
`dem Prinzip der passiven Diffusion des Wirkstoffs aus dem
`Pflaster in und durch das Stratum Comeum der Haut, mit
`nachfolgender systemischer Resorption des Wirkstoffs.
`[0007] Die dritte eingangs erwahnte Moglichkeit zur Ver-
`besserung der Wirkstoffaufnahme fiber die Haut besteht
`darin, die thermodynamische Aktivitat des Wirkstoffs in
`dem transdermalen therapeutischen System moglichst hoch
`zu gestalten. Auf diese Weise kann der Wirkstoffflux erhoht
`werden. Eine sehr hohe thermodynamische Aktivitat wird
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`erzielt, wenn die Wirkstoffkonzentration des gelosten Wirk-
`stoffs in den wirkstoffhaltigen Komponenten des TTS der
`sattigungskonzentration des jeweiligen Wirkstoffs ent-
`spricht. Derartige TTS weisen zudem eine gute Lagerstabi-
`litat auf.
`
`[0008] Eine weitere Steigerung der thermodynamischen
`Aktivitat des Wirkstoffs laBt sich dadurch bewirken, daB die
`Konzentration des Wirkstoffs fiber seine Sattigungskonzen-
`tration hinaus erhoht Wird. Allerdings ist der Vorteil der ho-
`heren thermodynamischen Aktivitat verbunden mit dem
`Nachteil einer physikalischen Instabilitat solcher TTS, d. h.
`die Lagerstabilitat solcher fibersattigter Systeme ist vermin-
`dert.
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`[0009] Der nachteilige EinfluB auf die Lagerstabilit'at ist
`darauf zurfickzuffihren, daB Wirkstoffe, die bei Raumtempe—
`ratur in festem Zustand vorliegen, in solchen fibersattigten
`TTS die Tendenz haben, zu rekristallisieren. Auf Grund des
`Kristallwachstums bzw. der Bildung von Kristallen sinkt die
`Konzentration an gelostem Wirkstoff, was zur Folge hat,
`daB die thermodynamische Aktivitat des Wirkstoffs redu-
`ziert wird und die Abgaberate des Wirkstoffs sinkt. Aus die-
`sem Grund ist es auch nicht moglich, fibersattigte TTS mit
`teilweise ungelostem Wirkstoff herzustellen, da in solchen
`Fallen infolge von Kristallwachstum die Konzentration des
`gelosten Wirkstoffs schon nach kurzer Zeit der Sattigungs-
`konzentration entspricht.
`[0010]
`Jedoch gibt es spezielle TTS-Formulierungen, bei
`denen der Zustand der Ubersattigung erst nach Applikation
`des TTS auf die Haut eintritt, so daB die Lagerstabilitat vor
`der Applikation nicht beeintr'achtigt Wird. Solche Systeme
`erreichen den Zustand der Ubersattigung dadurch, daB ein in
`dem Pflaster enthaltener Lbsungsvermittler ebenfalls aus
`dem System an die Haut abgegeben wird, bzw. dadurch, daB
`die Aufnahme von Feuchtigkeit aus der Haut die Sattigungs-
`loslichkeit des Wirkstoffs im TTS vermindert. Der Vorteil
`
`solcher Systeme ist ihre Lagerstabilitat bezfiglich Rekristal—
`lisation. Allerdings muB auch in diesen Fallen verhindert
`werden, daB der Wirkstoff Wahrend der Anwendungsdauer
`des TTS schnell in groBerem AusmaB rekristallisiert. Dies
`wfirde dazu ffihren, daB wahrend der beabsichtigten Anwen-
`dungsdauer keine ausreichende Wirkstoffabgabe erreicht
`werden kann.
`
`[0011] Am einfachsten konnen solche Wahrend der Appli-
`kationszeit in einen fibersattigten Zustand gelangenden TTS
`auf der Basis von Polysiloxanen hergestellt werden. Polysi-
`loxane haben ffir die meisten Wirkstoffe eine nur geringe
`Lbslichkeit. Um die Polysiloxan-Matrices derartiger TTS
`mit ausreichenden Mengen an gelostem Wirkstoff beladen
`zu kOnnen, mfissen den Polysiloxanen Losemittel zugeffigt
`werden. Dabei werden bevorzugt Losemittel verwendet, die
`mit den Polysiloxanen nur begrenzt mischbar sind und in der
`Matrix in dispergierter Form als Tropfchen vorliegen. Auf
`diese Weise kann eine Beeintrachtigung der physikalischen
`Eigenschaften der Wirkstoffmatrix weitgehend vermieden
`werden. Die erwahnten dispergierten Losemittel-Tropfchen
`enthalten zugleich den fiberwiegenden Anteil des pharma-
`zeutischen Wirkstoffs, weshalb sie als Mikroreservoire ffir
`Wirkstoff aufgefaBt werden konnen.
`[0012] Geeignete und physiologisch unbedenkliche Lose-
`mittel sind z. B. Propylenglykol, 1,3-Butandiol, Dipropy-
`lenglykol, Tetrahydrofurfurylalkohol und Diethylenglykol—
`monoethylether. Diese Losemittel werden ebenfalls durch
`die Haut resorbiert, wodurch sich der Losemittelgehalt in
`der Wirkstoffhaltigen TTS-Matrix verringert. Gleichzeitig
`konzentriert sich das von der Haut abgegebene Wasser in
`den Losemitteltropfchen, da die Polysiloxane aufgrund ihrer
`extrem hydrophoben Eigenschaften nur sehr begrenzt Was-
`ser aufnehmen konnen. Heide Mechanismen ffihren zu einer
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`Ubersattigung des Systems (TTS) mit Wirkstoff, verbunden
`mit einem erhfihten \Vlrkstoffflux durCh die Haut. Zu beach-
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`ten ist allerdings, daB dieser fibersattigte Zustand fiber einen
`langeren Abschnitt der Applikationsdauer stabilisiert wer-
`den muB.
`
`fibersattigten Zustandes
`[0013] Dia Stabilisierung des
`wahrend des Applikationszeitraumas ist insbesondere des-
`halb von Bedeutung, da fiberraschenderweise gefunden
`wurde, daB bei wirkstofffibersattigten TTS mit hydrophoben
`Matrixformulierungen eine Rekristallisation des Wirkstoffs
`nicht nur in der Matrix selbst auftreten kann, sondern auch
`in einem dfinnen Feuchtigkeitsfilm, der sich wahrend der
`Applikationsdausr zwischen der wirkstoffabgebenden Seite
`des TTS und der darunterliegenden Hautflache ausbilden
`kann.
`[0014] Da der Wirkstoff nicht so schnell von der Haut auf—
`genommen Wird, wie er aus dem TTS freigesetzt Wird, ist
`auch dieser Feuchtigkeitsfilm mit Wirkstoff fibersattigt.
`Folglich kann der Wirkstoff im Bereich dieses Feuchtig-
`keitsfilmes Wahrend des Applikationszeitraums zumindest
`teilweise rekristallisieren, wodurch der fibersattigte Zustand
`aufgehoben und die thermodynamische Aktivitat des Wirk-
`stoffs herabgesetzt Wird. Dies bedeutet, daB die thermody-
`namische Aktivitat des Wirkstoffs in dem direkt fiber der
`
`Haut befindlichen Feuchtigkeitsfilm gegenfiber den in der
`Matrix herrschenden Verhaltnissen erniedrigt ist.
`[0015] Dadurch Wird die Wirkstoffaufnahme aus dem
`TTS durch die Haut reduziert, und die theoretischen Vorteile
`einer wirkstofffibersattigten Matrix gehen dabei verloren. In
`den polymeren Matrixschichten selbst ist die Rekristallisati-
`onstendenz, bedingt durch den verringerten Diffusionskoef—
`fizienten und die generelle hemmende Wirkung von Poly-
`meren auf die Bildung von Kristallkeimen, vergleichsweise
`schwach ausgepragt.
`[0016] Der vorliegenden Erfindung lag deshalb das Pro-
`blem zugrunde, TTS vom Matrix-Typ, welche auf hydro-
`phoben Polymeren als Matrixformulierungen basieren und
`zumindest wahrend eines Teil des Anwendungszeitraums im
`fibersattigten Zustand vorliegen, den fibersattigten Zustand
`in der Weise zu stabilisieren, daB dieser auch wahrend eines
`langeren Abschnitts der Applikationsdauer aufrechterhalten
`Wird. Insbesondere bestand das Problem darin, zu verhin-
`dern, daB der Wirkstoff nach der Freisetzung aus dem TTS
`und vor seiner Aufnahme durch die Haut einer Rekristallisa-
`
`tion unterliegt.
`[0017] Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daB bei
`wirkstofffibersattigten, auf hydrophoben Polymeren basie-
`renden Matrix-TTS mit den im Oberbegriff von Anspruch 1
`genannten Merkmalen eine Stabilisierung des fibersattigten
`Zustandes wahrend der Anwendungsdauer dadurch erreicht
`Wird, daB dem/den hydrophoben Basispolymer(en) der
`Wirkstoffmatrix ein Polyacrylatpolymer beigemischt
`ist,
`oder/und dadurch, daB die die hydrophoben Polymere ent-
`haltende Matrixschicht mit einer selbstklebenden Hautkon-
`
`taktschicht auf der Basis von Polyacrylaten versehen Wird.
`[0018] Durch die in Anspruch 1 vorgeschlagenen MaB-
`nahmen Wird die Bildung des erwahnten Feuchtigkeitsfilms
`verhindert oder unterdrfickt und die Gefahr einer im Bereich
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`zwischen der wirkstoffabgebenden Seite des TTS und der
`Haut auftretenden Wirkstoffrekristallisation reduziert oder
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`reichende Abgaberaten erzielt werden mfissen, verlangert
`Wird. Insbesondere laBt sich durch die mit der Erfindung
`vorgeschlagenen stabilisierten TTS erreichen, daB die Wirk-
`stoffabgabe wahrend der Applikationszeit weitgehend kon-
`stant gehalten Wird. Dies wurde durch Permeationsstudien
`mit den Beispielen 1 bis 3 nachgewiesen; die Ergebnisse
`sind in den Fig. 1 bis 3 dargestellt.
`[0020] Hieraus resultieren weitere Vorteile, Wie z. B. ver-
`besserte bzw. vereinfachte Anwendung infolge der verlan-
`gerten Applikationsdauer, hfihere Therapiesicherheit durch
`Stabilisierung des Abgabeverhaltens,
`sowie effizientere
`Wirkstoffausnutzung. DurCh die Verbesserung der Wirk-
`stoffabgabe Wird durch die Erfindung ferner die M6glichkeit
`geschaffen, das Anwendungsspektrum von transdermalen
`Systemen, welche auf passiver Diffusion beruhen, zu erwei-
`tern. Des weiteren ermfiglicht die Erfindung die Herstellung
`von transdermalen Systemen, die aufgrund der damit erziel—
`baren hohen Wirkstoff—Abgaberaten eine geringere Flache
`aufweisen k6nnen, welches wiederum vorteilhaft bei der
`Herstellung und Anwendung ist.
`[0021] Die vorliegende Erfindung ist anwendbar auf TTS
`vom Matrix-Typ (Matrix-TTS), deren Wirkstoffhaltige Ma-
`trix auf der Basis von hydrophoben Polymeren hergestellt
`ist. Die durCh zusatzliche Verwendung von Polyacrylaten er-
`zielte stabilisierende Wirkung kommt grundsatzlich bei al-
`len wirkstofffibersattigten hydrophoben Matrices zum Tra-
`gen.
`Insbesondere ist die Erfindung bei solchen TTS
`[0022]
`von Vorteil, welche erst nach der Applikation auf die Haut
`durch Aufnahme von Feuchtigkeit oder durch Abgabe von
`Lfisemitteln in einen in Bezug auf den Wirkstoff fibersattig-
`ten Zustand gelangen.
`[0023] Der Aufbau der erfindungsgem'aBen TTS weist ne-
`ben der genannten wirkstofthaltigen Matrix eine wirkstof—
`fundurchl'assige Rfickschicht und eine ablfisbare, vor der
`Applikation zu entfernende Schutzschicht auf.
`[0024]
`Im einfachsten Fall ist die Wirkstoffmatrix der er-
`findungsgemaBen Systeme einschichtig aufgebaut und
`selbstklebend. Die Erfindung betrifft aber auch komplizier—
`ter aufgebaute TTS, welche fiber mehrschichtige Wirkstoff—
`matrices verffigen, wobei in diesem Fall nicht alle Schichten
`dieser Matrix klebend sein mfissen. Ferner k6nnen die erfin-
`
`dungsgemaBen Systeme in besonderen Fallen auch eine spe-
`zielle Steuermembran enthalten, die aufgrund ihrer Dicke
`und/oder Zusammensetzung die Wirkstoffabgabe nach oben
`begrenzt.
`[0025] Als hydrophobe Polymere, welche die Basispoly-
`mere ffir die Wirkstoffmatrix darstellen, werden bei den er-
`findungsgemaBen TTS vorzugsweise Polysiloxane, bevor-
`zugt selbstklebende Polysiloxane, oder Polyisobutylen, Po-
`lyisopren oder ein Styrol—Dien—Styrol—Blockcopolymer,
`oder Mischungen solcher hydrophober Polymere verwen-
`det. Unter den Polysiloxanen sind aminresistente Polysilo-
`xane besonders bevorzugt.
`[0026] ErfindungsgemaB enthalten die stabilisierten TTS
`ein Polyacrylat, welches der hydrophoben Matrixschicht
`beigemischt
`ist, und/oder eine zusatzliche Hautkontakt—
`schicht, welche auf die hydrophobe Matrixschicht aufgela—
`gert ist und auf der Basis von Polyacrylatklebern hergestellt
`ist.
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`beseitigt. Auf diese Weise bleibt die thermodynamische Ak-
`tivitat des Wirkstoffs in einem solchen TTS fiber langere
`Zeit auf einem hohen Niveau (weshalb diese TTS als "stabi-
`lisiert” bezeichnet werden).
`[0019] Dies hat wiederum zur Folge, daB das TTS den
`Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe fiber einen langeren Zeitraum
`hinweg in therapeutischen Dosen abgeben kann, und daB auf
`diese Weise die Applikationszeit des TTS, wahrend der aus-
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`[0027] Bei den verwendeten Polyacrylaten handelt es sich
`Polymere, die 7 in Abhangigkeit von den eingesetzten Mo-
`nomeren 7 mehr oder weniger hydrophile Eigenschaften
`aufweisen. Der Anteil des der hydrophoben Matrix beige-
`mischten Polyacrylatpolymers betragt
`liegt vorzugsweise
`bei hfichstens 4O GeW.-%, bezogen die gesamte Matrix. Ein
`noch hbherer Polyacrylat-Anteil hatte zur Folge, daB die Ei-
`genschaften der Wirkstoffmatrix zu stark vom Polyacrylat
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`bestimmt werden. Damit die erfindungsgemaBe Wirkung,
`namlich die Verringerung der Tendenz zur Ausbildung eines
`Feuchtigkeitsfilms und damit auCh der Neigung zur Rekri-
`stallisation, in mindestens ausreichender Weise erzielt Wird,
`sollte der Anteil des Polyacrylates mindestens ca. 10 Gew.-
`% betragen, besser noch mindestens ca. 15 GeW.-%, bezo-
`gen auf die Matrixschicht. Das beigemischte Polyacrylat
`kann auch ein selbstklebendes Polyacrylat sein; wenn das
`Polyacrylat einer selbstklebenden Matrixschicht beige-
`mischt Wird, braucht es selbst nicht selbstklebend zu sein.
`[0028] Grundsatzlich ist es ausreichend, wenn zumindest
`der hautnahen Matrixschicht, d. h. der mit der Haut in Kon-
`takt stehenden Matrixschicht (Hautkontaktschicht), ein hy-
`drophiles Polyacrylatpolymer beigemischt ist. Dies trifft
`insbesondere auf TTS mit mehrschichtigen Wirkstoffmatri-
`ces zu. Der Anteil des Polyacrylates sollte mindestens ca.
`10 GeW.-% betragen, besser noch mindestens ca. 15 Gew.-
`%, bezogen auf die Hautkontaktschicht, jedoch hochstens
`40 GeW.-%, bezogen auf die gesamte Matrix.
`[0029] Neben Polyacrylaten konnen auch Mischungen
`von Polyacrylaten mit anderen hydrophilen Polymeren ver-
`wendet werden, welche erfindungsgemaB dem/den hydro-
`phoben Basispolymeren der Matrix beigemischt werden,
`oder zur Herstellung einer zusatzlichen Hautkontaktschicht
`verwendet werden. Als weitere hydrophile Polymere kon-
`nen z. B. Polyvinylpyrrolidon und Copolymere des V1nyl—
`pyrrolidons mit Vinylacetat eingesetzt werden.
`[0030] Auch wenn, wie vorstehend beschrieben, Mi-
`schungen von Polyacrylat(en) mit anderen hydrophilen Po-
`lymeren zum Einsatz kommen, sollte der Gesamtanteil der
`der hydrophoben Matrix beigemischten hydrophilen Poly-
`mere einen Wert von 40 GeW.-% nicht fiberschreiten, bezo-
`gen auf die gesamte Matrix.
`[0031] Das
`erfindungsgemaB verwendete Polyacrylat
`selbst kann ein Copolymeres aus allen dafiir geeigneten
`Acryl— und Methacrylderivaten und Vinylverbindungen
`sein. Beispielhaft werden folgende Monomere genannt:
`Acrylsaure, Methacrylsaure, Acrylsaureethylester, Acryl-
`saurebutylester, Acrylsaureoctylester, 2-Ethyl—hexylacrylat,
`2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat.
`[0032] Falls die die hydrophoben Polymere enthaltende
`Matrixschicht mit einer selbstklebenden Hautkontaktschicht
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`auf der Basis von Polyacrylaten versehen Wird, sollte die
`Dicke dieser Schicht oder dieses Films deutlich geringer
`sein als die Dicke der hydrophoben Matrixschicht(en). lns-
`besondere sollte die Dicke der genannten Schicht einen Wert
`nicht fiberschreiten, der 50% der Dicke der hydrophoben
`Matrixschicht(en) entspricht, da sonst die Eigenschaften der
`zusatzlichen hydrophilen Hautkontaktschicht 7 die auch
`wirkstoffhaltig ist 7 die Eigenschaften des Systems domi-
`nieren wfirde.
`
`[0033] GemaB einer besonderen Ausfiihrungsform der Er-
`findung ist vorgesehen, daB die selbstklebende, hydrophile
`Hautkontaktschicht eine Mischung aus einem selbstkleben-
`den Polyacrylat und einem hydrophilen Polymer, vorzugs-
`weise einem filmbildenden Polymer, darstellt. Als filmbil—
`dendes hydrophiles Polymer kann beispielsweise Polyvinyl-
`pyrrolidon oder ein Copolymeres von V1nylpyrrolidon und
`Vinylacetat verwendet werden.
`[0034] Die Herstellung von erfindungsgemaBen stabili-
`sierten TTS kann in der Weise erfolgen, daB zunachst eine
`Losung hergestellt Wird, welche die hydrophoben Basispo-
`lymere und die beigemischten Acrylatpolymere, sowie ggf.
`Hilfsstoffe, in einem geeigneten Losemittel enthalt. Zu die-
`ser Matrixpolymerlosung Wird der Wirkstoff hinzugegeben
`und gelost. Falls erforderlich, kann der Wirkstoff auch in ge-
`loster Form zugesetzt werden, eventuell unter Verwendung
`speziell fiir diesen Wirkstoff geeigneter Losemittel. Die er-
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`haltene wirkstoffhaltige Matrixpolymermasse Wird sodann
`auf eine geeignete Folie beschichtet und einer Trocknung
`oder Warmebehandlung unterzogen, um die Losemittel der
`Polymere zu entfemen. Die getrocknete Matrixschicht Wird
`durch eine geeignete weitere Folie abgedeckt, und anschlie-
`Bend werden aus diesem Laminat die einzelnen TTS ausge-
`stanzt.
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`[0035] Der Vorteil des beschriebenen Verfahrens besteht
`darin, daB kein zusatzlicher Beschichtungsvorgang benotigt
`Wird, um das TTS mit stabilisierenden Eigenschaften auszu—
`statten.
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`[0036] Bei der Herstellung von erfindungsgem'aBen stabi-
`lisierten TTS, welche durch eine selbstklebende hydrophile
`Hautkontaktschicht auf der Basis von Polyacrylaten gekenn-
`zeichnet sind, werden die hydrophobe, Wirkstoffhaltige Ma-
`trixschicht und die hydrophile Hautkontaktschicht in ge-
`trennten Beschichtungsvorgangen hergestellt. AnschlieBend
`werden die einzelnen Schichten aufeinanderlaminiert, wo-
`durch das vollstandige System erhalten Wird.
`[0037] Die Hautkontaktschicht kann dabei schon wahrend
`der Herstellung mit Wirkstoff beladen werden, oder sie kann
`wirkstofffrei hergestellt werden. lm letztgenannten Fall ge-
`langt der Wirkstoff nach Herstellung des Laminats durch
`Diffusion aus der hydrophoben Matrixschicht in die Haut—
`kontaktschicht.
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`[0038] Die Erfindung Wird nachfolgend an Hand von Bei-
`spielen erlautert.
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`Beispiel 1
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`TTS mit Estradiol
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`Beispiel 1a
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`TTS ohne hydrophile Hautkontaktschicht (Vergleichsbei-
`spiel 1)
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`1,0 g Estradiol—hemihydrat wurden in 22,75 g 1,3-
`[0039]
`Butandiol gelost und die Losung durch Zugabe von 0,7 g
`Hydrozrypropylcellulose verdickt. Zu der Losung werden
`nun 60 g einer Losung eines aminresistenten Polysiloxan-
`klebers (BlO—PSA 4301; Dow-Corning; Feststoffgehalt:
`70 GeW.-%) gegeben und die Wirkstofflosung in der Losung
`des Klebers durch Ruhren dispergiert.
`[0040] AnschlieBend wird die Masse mit einem Erichson-
`Rakel auf eine abh'asiv ausgeriistete Folie (Scotchpak 1022;
`3M) in einer Dicke von 200 pm beschichtet und bei 40°C
`20 min getrocknet. Es resultiert ein Matrixfilm mit einem
`Beschichtungsgewicht von 120 g/m2. Der getrocknete Ma-
`trixfilm Wird mit der Rfickschicht des TTS (Scotchpak 1220;
`3M) abgedeckt.
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`Beispiel 1b
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`TTS mit hydrophiler Hautkontaktschicht
`
`1,0 g Estradiol—hemihydrat werden in 20,0 g 1,3-
`[0041]
`Butandiol gelost und anschlieBend 20,0 g einer Kollidon
`90F-Losung (Kollidon 90F ist ein Polyvinylpyrrolidon;
`BASF) mit einem Feststoffgehalt von 25 Gew.-% unter
`Ruhren zugegeben. Danach werden 145 g einer Losung ei-
`nes Polyacrylatklebers (Durotak 38772287; National Starch
`& Chemical; Feststoffgehalt: 51 Gew.-%) zugegeben und
`die Mischung durch Ruhren homogenisiert. Die Masse Wird
`mit einem Erichson—Rakel in einer Dicke von 50 pm auf
`eine abhasiv ausgeriistete Folie (Scotchpak 1022; 3M) be-
`schichtet und bei 40°C 15 min getrocknet.
`[0042] Der getrocknete Film hat ein Beschichtungsge-
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`DE 10012 908 A1
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`wicht von 16 g/m2.
`[0043] Von der unter 1a hergestellten hydrophoben Ma-
`trixschicht Wird nun die abhasiv ausgeriistete Folie entfemt
`und die Matrixschicht auf die Hautkontaktschicht auflami-
`
`niert. Aus diesem Gesamtlaminat werden nun die fertigen
`TTS ausgestanzt.
`[0044] Die Ergebnisse einer vergleichenden Permeations-
`studie zwischen Muster ohne Hautkontaktschicht (1a) und
`Muster mit hydrophiler Hautkontaktschicht (1b) sind in Fig.
`1 dargestellt.
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`Beispiel 2
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`Transdermales System (TTS) mit Estradiol
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`Beispiel 2a
`
`TTS ohne hydrophile Hautkontaktschicht (Vergleichsbei-
`spiel 2)
`
`5,0 g Estradiol—hemihydrat werden in 38,5 g Di-
`[0045]
`propylenglykol gelést. Zu dieser Lbsung werden 124 g einer
`Lésung eines Polysiloxanklebers (BlO-PSA 4301; Dow-
`Coming; Feststoffgehalt: 70 GeW.-%) gegeben und die
`Wirkstofflésung in der Kleberlésung unter Ruhren disper-
`giert.
`[0046] Danach Wird die Masse mittels eines Erichson-Ra—
`kels auf eine geeignete abhasive Folie (Scotchpak 1022;
`3M) beschichtet und das Lésemittel des Klebers durch
`20miniitiges Trocknen bei 45°C entfemt. Der getrocknete
`Film mit einem Beschichtungsgewicht von 80 g/m2 Wird
`dann mit einer geeigneten Folie (z. B. Scotchpak 1220; 3M)
`abgedeckt.
`
`Beispiel 2b
`
`TTS mit hydrophiler Hautkontaktschicht
`
`1,0 g Estradiol—hemihydrat werden in 10,0 g Di-
`[0047]
`propylenglykol gelbst und anschlieBend 20,0 g einer Kolli-
`don 90F-Ldsung (Kollidon 90F ist ein Polyvinylpyrrolidon)
`mit einem Feststoffgehalt von 25 Gew.-% unter Ruhren zu-
`gegeben. Danach werden 164 g einer Lésung eines Poly-
`acrylatklebers (Durotak 38772287; National Starch & Che-
`mical; Feststoffgehalt: 51 GeW.-%) zugegeben und die Mi-
`schung durch Ruhren homogenisiert. Die Masse Wird mit ei-
`nem Erichson-Rakel in einer Dicke von 50 pm auf eine ab-
`hasiv ausgerijstete Folie (Scotchpak 1022; 3M) beschichtet
`und bei 40°C 15 min getrocknet. Der getrocknete Film hat
`ein Beschichtungsgewicht von 15 g/m2.
`[0048] Von der unter 2a hergestellten hydrophoben Ma-
`trixschicht Wird die abh'aisiv ausgeriistete Schutzfolie ent-
`fernt und die Matrixschicht auf die Hautkontaktschicht auf—
`laminiert. Aus diesem Gesamtlaminat werden nun die ferti-
`
`gen TTS ausgestanzt.
`[0049] Die Ergebnisse einer vergleichenden Permeations-
`studie zwischen Mustem ohne Hautkontaktschicht (2a) und
`Muster mit hydrophiler Hautkontaktschicht (2b) sind in Fig.
`2 dargestellt.
`
`Beispiel 3
`
`Monolithisches transdermales System (TTS) auf Basis von
`Silikonklebem mit hydrophilen Zusatzen
`
`1,2 g Estradiol—hemihydrat werden in 9 g Dipropy-
`[0050]
`lenglykol gelbst und die L6sung durch Zugabe von 0,26 g
`Hydroxypropylcellulose (Klucel NF) angedickt. Zu dieser
`
`Lbsung werden 88,0 g Silikonkleber (BIO-PSA 4301; Dow-
`Corning; Feststoffgehalt: 70 GeW.-%), 10,0 g eines Poly-
`acrylatklebers (Durotak 38772287; Feststoffgehalt 51 Gew.-
`%; National Starch) und 1,2 g einer Lbsung von Kollidon
`90F in Ethanol (Feststoffgehalt 25 Gew.-%) gegeben und
`die Masse unter Ruhren gemischt.
`[0051] Die Masse Wird mit einem Erichson-Rakel in einer
`Dicke von 250 pm auf eine abhasiv ausgerlistete Folie
`(Scotchpak 1022; 3M) beschichtet und bei 40°C 15 min ge-
`trocknet. Der getrocknete Film mit einem Beschichtungsge-
`wicht von 115 g/m2 Wird dann mit einer geeigneten Folie
`(z. B. Scotchpak 1220; 3M) abgedeckt und aus dem Ge-
`samtlaminat die fertigen Pflaster gestanzt.
`[0052] Als Vergleichsbeispiel dient Beispiel 2a. Die Er-
`gebnisse einer vergleichenden Permeationsstudie zwischen
`Mustem ohne hydrophile Zusatze (2a) und Muster mit hy-
`drophilen Zusatzen (3) sind in Fig. 3 dargestellt.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Permeationsstudien mit den gemaB Beispiel 1 bis 3 gefertig-
`ten Systemen
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`[0053] Die Ergebnisse der Vergleichsmessungen sind in
`Fig. 1 bis 3 dargestellt. Sie wurden durchgefiihrt unter Ver-
`Wendung von Franz-Diffusionszellen und menschlicher Epi-
`dermis. Jeder Punkt ist das Mittel aus 3 unabh'aingigen Mes-
`sungen.
`[0054] Der zeitliche Verlauf der Hautpermeation in den
`Fig. 1 bis 3 laBt deutliCh erkennen, daB bei den erfindungs-
`gem'aiBen TTS fiber einen Zeitraum von mindestens 72 h
`eine gleichbleibende Abgaberate und somit eine Stabilisie-
`rung erzielt Wird, wahrend bei den Vergleichsbeispielen be-
`reits nach 32 h eine deutliche Abflachung des Permeations-
`profils zu erkennen ist.
`
`Patentanspriiche
`
`1. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ, mit einer wirkstoffundurchlassigen Rfickschicht,
`einer ablbsbaren Schutzschicht und einer wirkstoffhal—
`
`tigen Matrix auf der Basis von hydrophoben Polyme-
`ren, wobei der Wirkstoff einen Schmelzpunkt oberhalb
`der Raumtemperatur hat und zumindest wahrend eines
`Teils der Anwendungsdauer des TTS in einer die Satti-
`gungslbslichkeit fiberschreitenden Konzentration vor-
`liegt, dadurch gekennzeichnet, daB den hydrophoben
`Basispolymeren der Wirkstoffmatrix ein Polyacrylat—
`polymer beigemischt ist, oder/und daB die die hydro-
`phoben Polymere enthaltende Matrixschicht mit einer
`selbstklebenden Hautkontaktschicht auf der Basis von
`
`Polyacrylaten versehen ist.
`2. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB die
`Wirkstoffmatrix als hydrophobe Basispolymere Polysi-
`loxane, bevorzugt selbstklebende Polysiloxane, oder
`Polyisobutylen, Polyisopren oder ein Styrol—Dien-Sty-
`rOl-Blockcopolymer, oder Mischungen solcher hydro-
`phober Polymere aufweist, wobei aminresistente Poly-
`siloxane besonders bevorzugt sind.
`3. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
`daB zumindest die mit der Haut in Kontakt kommende
`
`Matrixschicht einen Anteil eines Polyacrylatpolymers
`aufweist, wobei dieser Anteil vorzugsweise mindestens
`10 Gew.-%, starker bevorzugt 15 GeW.-%, bezogen auf
`die Hautkontaktschicht, jedoch héchstens 40 Gew.-%,
`bezogen auf die gesamte Matrix, betragt.
`4. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ naCh einem der vorangehenden Anspriiche, da-
`
`

`

`DE 10012 908 A1
`
`9
`
`10
`
`ein hydrophobes Polymer abgemischt mit einem
`Acrylatpolymer und gegebenenfalls zuséitzlich
`mit einem hydrophilen filmbildenden Polymer;
`d) Ablosen der abhéisiven Folie von der in SChritt
`b) erhaltenen MatrixschiCht;
`e) Auflaminieren der in SChritt b) erhaltenen Ma-
`trixschiCht auf die in SChritt C) erhaltene Hautkon-
`taktschiCht;
`f) Ausstanzen einzelner transdermaler therapeuti-
`scher Systeme.
`
`Hierzu 3 Seite(n) Zeichnungen
`
`durCh gekennzeiChnet, daB dem/den hydrophobe(n)
`Basispolymer(en) der Wirkstoffmatrix ein Polyacrylat
`beigemischt ist, wobei der gesamte Anteil des dem hy-
`drophoben Basispolymer beigemischten Polyacrylates
`vorzugsweise mindestens 10 Gew.-%, stérker bevor—
`zugt 15 GeW.-%, jedoch hoChstens 40 GeW.-%, jeweils
`bezogen auf die gesamte Matrix, betr'aigt.
`5. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ naCh einem der vorangehenden AnspriiChe, da-
`durCh gekennzeiChnet, daB dem/den hydrophobe(n)
`Basispolymer(en) der Wirkstoffmatrix oder zumindest
`der hautnahen MatrixschiCht zuséitzliCh Polyvinylpyr-
`rolidon oder ein Copolymer des Polyvinylpyrrolidons
`und Vinylacetat beigemischt ist/sind, wobei der ge-
`samte Anteil der dem hydrophoben Basispolymer bei-
`gemischten
`Polymere
`vorzugsweise mindestens
`10 Gew.-%,
`st'airker bevorzugt 15 Gew.-%,
`jedoch
`hochstens 40 GeW.-% betréigt, jeweils bezogen auf die
`gesamte Matrix.
`6. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ naCh AnspruCh 1 oder 2, dadurCh gekennzeiChnet,
`daB die HautkontaktschiCht eine Mischung aus einem
`selbstklebenden Polyacrylat und einem hydrophilen
`Polymer, vorzugsweise einem filmbildenden hydrophi-
`len Polymer, darstellt.
`7. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ naCh Anspruch 6, dadurCh gekennzeichnet, daB
`das filmbildende hydrophile Polymer Polyvinylpyrroli-
`don oder ein Copolymeres von Vinylpyrrolidon und
`Vinylacetat ist.
`8. Transdermales therapeutisches System vom Matrix-
`Typ nach einem oder mehreren der vorangehenden An-
`spriiChe, dadurCh gekennzeiChnet, daB es erst naCh der
`Applikation auf die Haut durCh Aufnahme von FeuCh-
`tigkeit oder durCh Abgabe von Losemitteln in einen in
`Bezug auf den Wirkstoff iiberséittigten Zustand gelangt.
`9. verfahren zur Herstellung von transdermalen thera-
`peutischen Systemen einem oder mehreren der Ansprii-
`Che 1 bis 5 und 8, welChes folgende SChritte aufweist:
`a) Herstellung einer Losung, welChe die hydro-
`phoben Basispolymere und die beigemischten
`Acrylatpolymere enth'ailt;
`b) Zugabe und Losen des Wirkstoffs in dar Ma-
`trixpolymerlosung oder Zugabe einer Wirkstofflo-
`sung und Vermischung mit der Matrixpolymerlo-
`sung;
`C) BeschiChten dieser Masse auf eine Folie;
`d) Entfernen
`der
`unerwiinschten Losemittel
`durCh Erwéirmen bzw. Trocknen;
`e) BedeCken der getrockneten MatrixschiCht mit
`einer Folie;
`f) Ausstanzen einzelner transdermaler therapeuti-
`scher Systeme.
`10. verfahren zur Herstellung eines transdermales the-
`rapeutisches System vom Matrix-Typ mit einer hydro-
`philen HautkontaktschiCht, naCh einem der AnspriiChe
`1, 2, 6 bis 8, gekennzeichnet durCh folgende SChritte:
`a) Herstellung einer Losung oder Dispersion, ent-
`haltend ein hydrophobes Basispolymer und einen
`Wirkstoff;
`b) BeschiChtung dieser polymer— und wirkstoff—
`haltigen Masse in dunner SChiCht auf eine abhéisiv
`ausgeriistete Folie, anschlieBend Trocknung;
`C) Herstellung einer zweiten SChiCht , der Haut—
`kontaktschicht 7 gem'aiB den SChritten a) und b),
`wobei die verwendete Beschichtungsmasse ein
`Acrylatpolymer und gegebenenfalls zuséitzliCh ein
`hydrophiles filmbildendes Polymer entha'lt oder
`
`10
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`15
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`20
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`25
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`30
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`35
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`40
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`45
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`50
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`55
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`60
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`65
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