(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS(PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Btiro
`
`(43) Internationales Veréffentlichungsdatum
`28. August 2003 (28.08.2003)
`
`
`
`PCT
`
`(10) Internationale Veréffentlichungsnummer
`WO 03/070227 Al
`
`(51) Internationale Patentklassifikation’:
`9/46, 9/20
`
`A61K 9/70,
`
`(74) Anwalt: FLACCUS,Rolf-Dieter; Bussardweg 10, 50389
`Wesseling (DE).
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP03/01052
`
`(81) Bestimmungsstaaten (national): AU, BR, CA, CN, IL,
`IN, JP, KR, MX, NZ, PH, PL, RU, US, ZA.
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`4. Februar 2003 (04.02.2003)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veréffentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritiit:
`102 07 394.5
`21. Februar 2002 (21.02.2002)
`
`DE
`
`(71) Anmelder (fiir alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme
`von US): LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG
`[DE/DE]; Lohmannstrasse 2, 56626 Andernach (DE).
`
`(72)
`(75)
`
`Erfinder; und
`(nur fiir US): RADEMACHER,
`Erfinder/Anmelder
`Tina [DE/DE]; Eifelstrasse 34, 53498 Bad Breisig (DE).
`SEIBERTZ, Frank [DE/DE]; Arienhellerstr. 64, 56598
`Rheinbrohl (DE). BRANDT, Petra [DE/DE]; Berliner
`Strasse 83, 25421 Pinneberg (DE). VON FALKEN-
`HAUSEN, Christian [DE/DE]; Merler Ring 7, 53340
`Meckenheim (DE). KRUMME, Markus [DE/DE]; Feld-
`kircherstrasse 46, 56567 Neuwied (DE).
`
`(84) Bestimmungsstaaten (regional): europaisches Patent (AT,
`BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR,
`HU,IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, SI, SK, TR).
`
`Erklérungen gem4B Regel 4.17:
`hinsichtlich der Berechtigung des Anmelders, ein Patent zu
`beantragen und zu erhalten (Regel 4.17 Ziffer ii) fiir die
`folgenden Bestimmungsstaaten AU, BR, CA, CN, IL, IN, JP,
`KR, MX, NZ, PH, PL, RU, ZA, europdisches Patent (AT, BE,
`BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE,
`IT, LU, MC, NL, PT, SE, SI. SK, TR)
`Erfindererkldrung (Regel 4.17 Ziffer iv) nurfir US
`
`Veréffentlicht:
`mit internationalem Recherchenbericht
`vor Ablauf der fiir Anderungen der Anspriiche geltenden
`Frist; Veroffentlichung wird wiederholt, falls Anderungen
`eintreffen
`
`Zur Erkldrung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen
`Abkiirzungen wird auf die Erklérungen ("Guidance Notes on
`Codes and Abbreviations") am Anfangjeder reguldren Ausgabe
`der PCT-Gazette verwiesen.
`
`O03/070227Al
`
`(54) Title: ‘TASTE-MASKED FILM-TYPE OR WAFER-TYPE MEDICINAL PREPARATION
`
`(54) Bezeichnung: GESCHMACKSMASKIERTE FILM- ODER OBLATENFORMIGE ARZNEIZUBEREITUNG
`
`(57) Abstract: The invention relates to a thin film-type or wafer-type medicinal preparation for the oral administration of active
`ingredients. Said preparation is characterised in that it contains at least one matrix-forming polymer in which at least one active
`ingredient and at least one carbon-dioxide-forming agent are dissolved or dispersed.
`
`(57) Zusammenfassung: Die Erfindungbetrifft diinne folien- oder oblatenférmige Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung
`von Wirkstoffen, die dadurch gekennzeichnetist, dass die Zubereitung mindestens ein matrixbildendes Polymerenthilt, in welchem
`mindestens ein Wirkstoff und mindestens ein Kohlendioxidbildner gelést oder dispergiert ist.
`
`Indivior Ex. 1008
`
`Indivior Ex. 1008
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Geschmacksmaskierte film- oder oblatenfdrmige
`
`Arzneizubereitung
`
`Die Exfindung betrifft diinne, film- oder oblatenfdérmige,
`
`oral zu verabreichende Wirkstoffzubereitungen zur
`
`Verabreichung von Wirkstoffen, vorzugsweise von
`Arzneimittelwirkstoffen. Die Wirkstoffe werden dabei
`
`bevorzugt tiber die Mundschleimhaut verabreicht. Werden die
`wirkstoffzubereitungen geschluckt, so werden die Wirkstoffe
`
`im Magen und/oder im Darm freigesetzt.
`
`Bei herkémmlichen Darreichungsformen, wie z. B. Tabletten,
`welche im Magen zerfallen und dort den Wirkstoff
`freisetzen, tritt die Wirkung des Arzneimittels in der
`Regel erst mit erheblicher zeitlicher Verzégerung ein. Bei
`Tabletten, die bereits im Mund zerfallen und deren
`Wirkstoff tiber die Mundschleimhaut aufgenommen wird, ist
`
`dieser Nachteil zwar abgemildert, allerdings ist dabei zu
`
`10
`
`15
`
`20
`
`beachten, daf& ein betrachtlicher Anteil der
`
`Wirkstoffzubereitung mit dem Speichel in den Magen gelangt
`und deshalb nicht fiir eine schnelle Resorption via
`
`Mundschleimhaut zur Verfiligung steht. Zudem kommt es nach
`
`gastrointestinaler Resorption des Wirkstoffes zu einem
`relativ raschen metabolischen Abbau des Wirkstoffs in der
`
`25
`
`Leber ("First-pass"-Effekt).
`
`Aus diesen und anderen Griinden sind diinne
`
`30
`
`Darreichungsformen, wie z. B. film- oder oblatenférmige
`Zubereitungen, von Vorteil. Durch die geringe Dicke im
`Vergleich zur Flache ergibt sich ein kurzer Diffusionsweg,
`wenn eine solche Arzneiform beispielsweise auf die
`
`Mundschleimhaut appliziert wird. Dies ftthrt zu einer
`
`raschen Freisetzung des Wirkstoffs, welcher schnell und
`
`35
`
`direkt tiber die Mundschleimhaut resorbiert werden kann.
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Flache Wirkstofftrager wurden bereits fiir verschiedene
`
`zZwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend fiir
`
`diese Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angesehen
`
`werden, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff,
`
`Bindemittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt. Dabei
`
`besteht aufgrund der homogenen Dicke, Dichte und Breite ein
`
`direkter Zusammenhang zwischen einer Langeneinheit des
`
`Bandes und der darin enthaltenen Wirkstoffdosis. Die
`
`Vorteile der kontinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von
`
`10
`
`anderen Anmeldern erkannt und in speziellen Einzelvarianten
`
`beschrieben. So beschreibt DE-PS 36 30 603 ein fldchiges
`
`Trdagermaterial, z. B. in Form eines Trennpapiers mit einer
`
`wirkstoffhaltigen Beschichtung, wobei letztere nach
`
`Vorzerteilung in Dosiereinheiten vom Traigermaterial
`
`15
`
`dosisweise abziehbar ist.
`
`In der DE-OS 196 52 188 wird eine flache Arzneizubereitung
`
`beschrieben, die ftir die Applikation und Freisetzung des
`
`Opiat-Analgetikums Buprenorphin in der Mundhédhle geeignet
`
`20
`
`ist. Allerdings wird bei dieser Darreichungsform ein
`
`GroBteil der darin enthaltenen Wirkstoffmenge iiber den
`
`Speichel in den Magen transportiert und metabolisiert, da
`
`diese Darreichungsform nicht bzw.
`
`in nicht ausreichendem
`
`Mae mucoadhasiv ist.
`
`25
`
`Zwar sind die generellen Vorteile flacher
`
`Darreichungsformen im Stand der Technik bekannt, z. B. die
`
`bereits erwdéhnte schnellere Wirkstoffabgabe und einfachere
`
`Dosierbarkeit, ferner die Méglichkeit einer diskreten
`
`30
`
`Einnahme, d. h. ohne Zuhilfenahme von Flissigkeit, ferner
`
`Vorteile bei der Herstellung sowie die Méglichkeit der
`
`Bedruckung wahrend der Herstellung, wodurch die
`Einnahmesicherheit erhéht werden kann.
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Trotz der geschilderten Vorteile haben sich solche
`Flachenférmige Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt.
`Vermutlich schitzen viele Hersteller von Pharmazeutika den
`Nutzen gegentiber herkémmlichen Darreichungsformen fiir zu
`gering ein, so da& es nicht lohnenswert erscheint, Produkte
`dieser Art zu entwickeln und deren arzneimittelrechtliche
`Zulassung zu betreiben. Insbesondere dann, wenn es sich um
`einen ohnehin oral applizierbaren Wirkstoff£ handelt, wird
`der Aufwand zur Entwicklung einer alternativen
`Darreichungsform gescheut, selbst wenn die damit
`verbundenen Vorteile bekannt sind.
`
`Ein weiterer Grund dafiir, dag sich flachenfdérmige orale
`Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt haben, besteht
`vermutlich auch in einer ungeniigenden Patientencompliance.
`vielen Wirkstoffen ist ein bitterer Geschmack zu eigen, so
`da& deren orale Verabreichung,
`insbesondere bei Resorption
`des Wirkstoffes tiber die Mundschleimhaut, mit einem
`unangenehmen Geschmackserlebnis einhergeht. Diese
`unangenehme Geschmackssensation ftihrt zu einer geringen
`Akzeptanz fFlachenférmiger oraler Darreichungsformen bei den
`Patienten.
`
`Bei Tabletten und Kapseln, die im Magen zerfallen und dort
`den Wirkstoff freisetzen, werden die mit dem bitteren
`Geschmack der Wirkstoffe einhergehenden Probleme in der
`Regel durch einen therziehen der Arzneiform mit einer
`geschmacksneutralen Beschichtung gelost.
`
`Fir diinne, fldchenférmige Arzneizubereitungen, die den
`Wirkstoff in der Mundhdédhle freisetzen, kommt eine
`Beschichtung dieser Darreichungsform mit einem
`geschmacksneutralen Utherzug jedoch nicht in Betracht.
`Dieser Ansatz einer Geschmacksmaskierung fallt insbesondere
`bei mucoadhdasiven und/oder schnell zerfallenden
`
`10
`
`45
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`£lachenférmigen Darreichungsformen aus, bei denen der
`
`Wirkstoff méglichst rasch freigesetzt und von der
`
`Mundschleimhaut resorbiert werden soll oder bei
`
`Darreichungsformen, die als rein mukoadhdsives System tiber
`
`langere Zeitréume appliziert werden.
`
`Die Aufgabe der Erfindung bestand deshalb darin, diinne
`
`flachenférmige Arzneizubereitungen zur Verabreichung von
`
`Wirkstoffen tiber die Mundschleimhaut bereitzustellen, die
`
`10
`
`die Nachteile einer problematischen Geschmackssensation
`
`nicht mehr oder nur noch stark vermindert zeigen.
`
`Erf£indungsgema& wird diese Aufgabe durch film- oder
`
`oblatenférmige Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 und den
`
`15
`
`in den Unteranspriichen beschriebenen bevorzugten
`
`Ausfithrungsformen gelést.
`
`Die erfindungsgem&fien Arzneizubereitungen zeichnen sich
`
`dadurch aus,
`
`dafS§ sie eine Matrix aufweisen, die aus
`
`20
`
`mindestens einem matrixbildenden Polymer gebildet ist und
`
`in welcher neben mindestens einem Wirkstoff auch mindestens
`
`ein Kohlendioxidbildner geldést oder dispergiert ist.
`
`Die Verwendung von Kohlendioxidbildnern ist bereits bei
`
`25
`
`medizinischen Kaugummis beschrieben worden. So beschreibt
`
`das US Patent 4,639,368, da& Kohlendioxidbildner
`
`vorzugsweise als feine Granula mit einer Gréfe von weniger
`
`als 10 pm in dem Grundmaterial des Kaugummies enthalten
`
`sein kdénnen.
`
`30
`
`35
`
`Als Kohlendioxid-bildende Substanzen kommen fiir die
`
`erfindungsgemafen Arzneizubereitungen pharmazeutisch
`anwendbare ein- und zweibasige Salze der Kohlensdure, z.B.
`Alkalimetallhydrogen- oder Alkalimetallcarbonate,
`
`Erdalkalimetallcarbonate oder Ammoniumcarbonat und deren
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Mischungen in Betracht,
`
`jedoch kénnen auch andere,
`
`physiologisch unbedenkliche Kohlendioxidbildner verwendet
`
`werden. Als bevorzugte Kohlendioxid-freisetzende Substanzen
`
`Sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat,
`Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat zu nennen.
`Kohlendioxid-bildende Substanzen sind dem Fachmann bekannt
`
`und kénnen in Kombination wirksam sein.
`
`Den genannten Carbonaten kann zur Verstarkung der CO,-
`Entwicklung die in Brauseformulierungen tibliche
`
`10
`
`Saurekomponente, z.B. Natriumdihydrogen- oder
`
`Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumtartrat, Natriumascorbat
`
`oder Natriumcitrat, zugesetzt sein. So kann durch Zutritt
`von Wasser eine Reaktion zwischen der Saure und
`beispielsweise einem wasserléslichen Bikarbonatsalz als
`
`15
`
`Kohlendioxidbildner Kohlendioxid gebildet werden, nachdem
`
`die orale Arzneizubereitung appliziert wurde. Als Sauren
`
`fiir die erfindungsgemd&en Arzneizubereitungen kénnen
`
`beispielsweise Zitronensaéure, Weinsdure, Adipinsdéure,
`
`20
`
`Apfelsdure, Ascorbinsdure, Bernsteinsd&ure, Essigsaure,
`
`Fumarsdure, Metaweinséure, Gluconsd&ure; Milchsaure oder
`
`Phosphorsaéure verwendet werden. Besonders bevorzugt werden
`
`organische Sdéuren, die zum menschlichen Verzehr geeignet
`
`sind. AufSerdem kann der Zusatz von Sd&ureregulatoren von
`
`25
`
`Vorteil sein, wie z.B. Salze der Essigsaure.
`
`In Verbindung mit einer Saure, aber auch ohne Sdure, werden
`tiberraschenderweise die Geschmacksempfindungen bei oraler
`Applikation einer erfindungsgeméffien Arzneizubereitung
`
`derart verdndert,
`
`daf& bitter schmeckende Substanzen bzw.
`
`Wirkstoffe diese unangenehme Geschmackssensation nicht mehr
`
`oder nur noch stark vermindert zeigen.
`
`Die erfindungsgem&Sen Arzneizubereitungen sind fiir eine
`
`Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe geeignet.
`
`30
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Voraussetzung fiir eine transmucosale, z. B. buccale oder
`
`sublinguale, Applikation im Mundraum ist jedoch, daf& die
`
`orale Mucosa fiir den Wirkstoff eine ausreichende
`
`Permeabilit&ét aufweist, unter Beriicksichtigung der
`
`notwendigen Dosis. Die Permeabilitat wiederum hangt in
`
`hohem Mage von den physikochemischen Eigenschaften des
`
`Wirkstoffs ab. Bei erfindungsgemaé&en
`
`Arzneimittelzubereitungen, die geschluckt werden sollen,
`
`ist Voraussetzung, da die Wirkstoffe im Magen und/oder
`
`10
`
`Darm resorbiert werden.
`
`Beispiele fiir Wirkstoffe, die geeignet sind, um mit der
`
`erfindungsgema&en Arzneizubereitung verabreicht zu werden,
`
`sind Antipyretika und Analgetika, beispielsweise Ibuprofen,
`
`15
`
`Acetaminophen oder Aspirin; Laxantia, beispielsweise
`
`Phenolphthaleindioctylnatriumsulfosuccinat; Appetitztigler,
`
`beispielsweise Amphetamine, Phenylpropanolamin,
`
`Phenylpropanolaminhydrochlorid oder Coffein; Antiazida,
`
`beispielsweise Calciumcarbonat; Antiasthmatika,
`
`20
`
`beispielsweise Theophyllin; Antidiuretika, beispielsweise
`
`Diphenoxylathadrochlorid; Mittel gegen Bl&hungen,
`
`beispielsweise Simethecon; Migradnemittel, beispielsweise
`
`Ergotamintartrat; Psychopharmaka, beispielsweise
`
`Haloperidol; Spasmolytika oder Sedativa, beispielsweise
`
`25
`
`Phenobarbitol
`
`(mit oder ohne Atropin); Antihyperkinetika,
`
`beispielsweise Methyldopa oder Methylphenidat;
`
`Tranquilizer, beispielsweise Benzodiazepine,
`
`Hydroxinmeprobramate oder Phenothiazine; Antihistaminika,
`
`beispielsweise Astemizol, Chlorpheniraminmaleat,
`
`30
`
`Pyridaminmaleat, Doxlaminsuccinat, Brompheniraminmaleat,
`
`Phenyltoloxamincitrat, Chlorcyclizinhydrochlorid,
`
`Pheniraminmaleat oder Phenindamintartrat;
`
`Dekongestionsmittel, beispielsweise
`
`Phenylpropanolaminhadrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid,
`
`35
`
`Pseudoephidrinhydrochliorid, Pseudoephidrinsulfat,
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Phenylpropanolaminbitartrat oder Ephedrin; Beta-
`
`Rezeptorblocker, beispielsweise Propanolol;
`
`Alkoholentwéhnungsmittel, beispielsweise Disulfiram;
`
`Antitussiva, beispielsweise Benzocain, Dextrometorphan,
`
`Dextrometophanhydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat
`
`oder Chlophedianolhadrochlorid; Fluorerganzungsmittel,
`
`beispielsweise Natriumfluorid; Lokalantibiotika,
`
`beispielsweise Tetracycline oder Cleocin;
`
`Corticosteroidergdénzungsmittel, beispielsweise Predinson
`
`10
`
`oder Prednisolon; Mittel gegen Kropfbildung, beispielsweise
`
`Colchicin oder Allopurini; Antiepileptika, beispielsweise
`
`Phenytoinnatrium; Mittel gegen Dehydrierung, beispielsweise
`
`Elektrolyerganzungsmittel; Antispetika, beispielsweise
`
`Cetylpyridiniumchlorid; nicht-steroidale
`
`15
`
`entziindungshemmende Wirkstoffe (Antiphlogistica),
`
`beispielsweise Acetaminophen, Ibuprofen,
`
`Dexibuprofenlysinat, Naproxen oder deren Salze;
`
`gastrointestinale Wirkstoffe, beispielsweise Loperamid oder
`
`Famotidin; verschiedene Alkaloide, beispielsweise
`
`20
`
`Codeinphosphat, Codeinsulfat oder Morphin; Erganzungsmittel
`
`Eur Spurenelemente, beispielsweise Kaliumchlorid,
`
`Zinkchlorid, Calciumcarbonate, Magnesiumoxid oder andere
`
`Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze;
`
`Vitamine;
`
`ITonenaustauscherharze, beispielsweise
`
`22
`
`Cholestyramin; Cholesterol- und Lipidsenker;
`
`Antiarrhythmetika, beispielsweise N-Acetylprocainamid; oder
`
`Expectorantien, beispielsweise Guaifenesin.
`
`Insbesondere sind die folgenden Wirkstoffe zu nennen:
`
`30
`
`Ketoprofen, Ibuprofen, Loperamid, Selegelin, Atipamezole,
`
`Nikotin, Chinin, Bruzine, Parazetamol, Dextromethorphan,
`
`Coffein und andere Xanthine wie Theophiline und
`
`Theobromine, Pyrazolon wie Metamizol, Magnesiumsulfat,
`
`Zoplicion oder Zolpidem.
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Ferner kommen als Wirkstoffe auch pharmakologisch aktive
`
`Substanzen in Betracht, die in den nachfolgend genannten
`
`Klassen oder Gruppen enthalten sind:
`
`a-adrenerge Agonisten; B-adrenerge Agonisten; a-adrenerge
`
`Blocker; B-adrenerge Blocker; Alkohol-Entwéhnungsmittel;
`
`Aldose-Reductase-Inhibitoren; Anabolica; narkotische
`
`Analgetica, vorzugsweise Codeine, Morphinderivate;
`
`nicht-narkotische Analgetica, vorzugsweise Salicylate und
`
`deren Derivate; Androgene; Anaesthetica; Appetitzitigler;
`
`Anthelmintica (wirksam gegen Cestoden, Nematoden,
`Onchocerca, Schistosomen oder Trematoden); Anti-Akne-
`
`Wirkstoffe;
`
`Anti-~Allergica, Antiamdébica (amdébizide Wirkstoffe); Anti-
`
`Androgene; Wirkstoffe gegen Angina pectoris;
`
`Antiarrhythmica: anti-arteriosklerotische Wirkstoffe; anti-
`arthritische / antirheumatische Wirkstoffe; antibakterielle
`
`10
`
`15
`
`Wirkstoffe (Antibiotica), vorzugsweise Aminoglycoside,
`
`Amphenicole, Ansamycine, $~-Lactame (insbesondere
`
`Carbapeneme, Cephalosporine, Cephamycine, Monobactame,
`
`20
`
`Oxacepheme, Penicilline), Lincosamide, Macrolide,
`
`Polypeptide, Tetracycline; synthetische antibakterielle
`
`Wirkstoffe, vorzugsweise 2,4-Diaminopyrimidine,
`
`Nitrofurane, Chinolone und -analoge, Sulfonamide, Sulfone;
`
`Anticholinergica; Anticonvulsiva; Antidepressiva,
`
`25
`
`vorzugsweise bizyklische Antidepressiva, Hydrazide,
`
`Hydrazine, Pyrrolidone,
`
`tetrazyklische Antidepressiva;
`
`trizyklische Antidepressiva, polycyclische Imide;
`
`antidiabetische Mittel, vorzugsweise Biguanide, Sulfonyl-
`
`harnstoff-Derivate; antidiarrhéische Wirkstoffe;
`
`30
`
`Antidiuretica; Anti-~Estrogene; Antimykotica / fungizide
`
`Wirkstoffe, vorzugsweise Polyene; synthetische Antimykotica
`
`/ £ungizide Wirkstoffe, vorzugsweise Allylamine,
`
`Imidazole,
`
`Triazole; Antiglaukom-Wirkstoffe; Antigonadotropine;
`
`Wirkstoffe gegen Gicht; Antihistaminica, vorzugsweise
`
`35
`
`Alkylamin-Derivate, Aminoalkyl-Ether, Ethylendiamin-
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`Derivate, Piperazine, trizyklische Verbindungen
`(insbesondere Phenothiazine); antihyperlipoproteindmische
`‘Wirkstoffe (Lipidsenker), vorzugsweise Aryloxyalkansaure-
`Derivate (insbesondere Clofibrinsdurederivate und -
`
`analoge), Gallensduren-sequestrierende (maskierende)
`Substanzen, HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren, Nicotinsdure-
`
`Derivate, Schilddriisenhormone und Analoge davon;
`antihypertonische / blutdrucksenkende Wirkstoffe,
`vorzugsweise Benzothiadiazin-Derivate, N-Carboxyalkyl-
`(Peptid/Lactam)-Derivate, Guanidin-Derivate, Hydrazine /
`Phthalazine, Imidazol-Derivate, quaterndre
`Ammoniumverbindungen, Chinazolin-Derivate, Reserpin-
`Derivate, Sulfonamid-Derivate; Wirkstoffe gegen
`Schilddrisentiberfunktion; Wirkstoffe gegen Hypotonie;
`Wirkstoffe gegen Schilddriisen-Unterfunktion; nicht-
`steroidale entziindungshemmende Wirkstoffe
`
`(Antiphlogistica), vorzugsweise Aminoarylcarbonsaure-
`Derivate, Arylessigsd’ure-Derivate, Arylbuttersdure-Deri-
`
`vate, Arylcarbonsaure-Derivate, Arylpropionsdure-Derivate,
`Pyrazole, Pyrazolone, Salicylsdéure-Derivate,
`Thiazincarboxamide; Anti-Malaria-Wirkstoffe, vorzugsweise
`Chinin und dessen Salze, Sdauren und Derivate; Anti-Migradne-
`Wirkstoffe; Wirkstoffe gegen Ubelkeit; antineoplastische
`Wirkstoffe, vorzugsweise alkylierende Agenzien
`(insbesondere Alkylsulfonate, Aziridine, Ethylenimine und
`Methylmelamine, Stickstoffsenfgase, Nitrosoharnstoffe),
`antibiotische Wirkstoffe, Antimetabolite (insbesondere
`
`Folsaure-Analoge, Purin-Analoge, Pyrimidin-Analoge),
`
`Enzyme, Interferone, Interleukine; hormonale
`antineoplastische Wirkstoffe, vorzugsweise Androgene, anti-
`adrenale Wirkstoffe, Anti-Androgene, Anti-Estrogene
`(insbesondere Aromatase-Inhibitoren); antineoplastische
`Didtzusatze; Anti-Parkinson-Wirkstoffe; Wirkstoffe gegen
`Phaochromocytome; Wirkstoffe gegen Pneumocystis; Wirkstoffe
`
`zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie; Anti-Protozoen-
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`10
`
`Wirkstoffe, vorzugsweise gegen Leishmania, Trichomonas,
`
`Trypanosoma; antipruritische Wirkstoffe; Antipsoriasis-
`
`Wirkstoffe; antipsychotische Wirkstoffe, vorzugsweise
`
`Butyrophenone, Phenothiazine, Thioxanthene, andere tri-
`
`cyclische Wirkstoffe, 4-Arylpiperazine, 4-Arylpiperidine;
`
`antipyretische Wirkstoffe; Mittel gegen Rickettsien; Mittel
`
`gegen Seborrhdée; Antiseptica, vorzugsweise Guanidine,
`
`Halogene und Halogen-Verbindungen, Nitrofurane, Phenole,
`
`Chinoline; antispastische / krampflésende Wirkstoffe;
`
`10
`
`Antithrombotica; Antitussiva; Anti-Ulcus-Wirkstoffe;
`
`Uricostatica (Antiurolithica); Antivenenum; antivirale
`
`Wirkstoffe, vorzugsweise Purine, Pyrimidinone; Anxiolytica,
`
`vorzugsweise Arylpiperazine, Benzodiazepin-Derivate,
`
`Carbamate; Benzodiazepin-Antagonisten; Bronchodilatatoren,
`
`15
`
`vorzugsweise Ephedrin-Derivate, quaterndre Ammonium-
`
`Verbindungen, Xanthin-Derivate; Calciumkanal-Blocker,
`
`vorzugsweise Arylalkylamine, Dihydropyridin-Derivate,
`
`Piperazin-Derivate; Calcium-Regulatoren; Cardiotonica;
`
`Chelat- bzw. Komplexbildner; Cholecystokinin-Antagonisten;
`
`20
`
`cholelitholytische Wirkstoffe; Choleretica; Cholinergica;
`
`Cholinesterase-Inhibitoren; Cholinesterase-Reaktivatoren;
`
`ZNS-Stimulantien; Dekongestionsmittel; prophylactische
`
`Mittel gegen Zahnkaries; Depigmentierungs-Mittel;
`
`Diuretica, vorzugsweise organische Quecksilberverbindungen,
`
`25
`
`Pteridine, Purine, Steroide, Sulfonamid-Derivate, Uracile;
`
`Dopaminrezeptor-Agonisten; Wirkstoffe gegen Ectoparasiten;
`
`Enzyme, vorzugweise Verdauungsenzyme, Penicillin-
`
`inaktivierende Enzme, proteolytische Enzyme; Enzym-
`
`induzierende Wirkstoffe; steroidale und nicht-steroidale
`
`30
`
`Estrogene; Magensekretion-Inhibitoren; Glucocorticoide;
`
`Gonaden-stimulierende Wirkstoffe; gonadotrope Hormone;
`
`Wachstumshormon-Inhibitoren; Wachstumshormon-Releasing-
`
`Faktor; Wachstums-Stimulantien; hamolytische Wirkstoffe;
`
`Heparin-Antagonisten; hepatoprotektive Mittel, Wirkstoffe
`
`35
`
`zur Behandlung von Leberkrankheiten;
`
`Immunomodulatoren;
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
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`
`Immunsupprimierende Wirkstoffe; Ionenaustauscher-Harze;
`Laktation-stimulierende Hormone; LH-RH-Agonisten;
`lipotrope
`Wirkstoffe; Mittel gegen Lupus erythematosus;
`Mineralocorticoide; Miotica; Monoaminoxidase-Inhibitoren;
`Mucolytica; Muskelrelaxantien; Narcotica-Antagonisten;
`neuroprotektive Wirksto£f£e; Nootropica; Ophthalmica;
`Ovarialhormone; Oxytozica; Pepsin~Inhibitoren; Peristaltik-
`Stimulantien; Progestogene; Prolactin-Inhibitoren;
`Prostaglandine und -analoge; Protease-Inhibitoren; Atmungs-
`Stimulantien; Sklerosierungsmittel; Sedativa / Hypnotica,
`vorzugsweise acyclische Ureide, Alkohole, Amide,
`Barbitursdure-Derivate, Benzodiazepin-Derivate, Bromide,
`Carbamate, Chloral-Derivate, Piperidindione, Chinazolon-
`Derivate; Thrombolytica;
`thyreotrope Hormone; Uricosurica;
`Vasodilatatoren (cerebral); Vasodilatatoren (coronar) ;
`Vasodilatatoren (peripher); vasoprotektive Mittel;
`
`Vitamine, Vitamin-Vorstufen, Vitamin-Extrakte, Vitamin-
`
`Derivate; Wundmittel.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Wirkstoffe mit besonders unangenehmen Geschmack sind
`
`25
`
`antibakterielle Mittel auf Basis der Pyridoncarboxylsaure,
`wobei 5-Amino-1-cyclopropyl1-6,8-Difluor-7-(cis-3,5-
`dimethy1~1-piperazinyl1) -1, 4-dihydro~4-oxoquinolon-3-
`carboxylsdure als besonders unangenehm angesehen wird,
`Enoxacin, Pipemdicsaéure, Ciprofloxacin, Ofloxacin und
`Pefloxacin, Antiepileptika wie Zonisamid,
`Makrolidantibiotika wie Erathromycin, Beta-
`Lactamantibiotika wie Penicilline oder Cephalosporine,
`psychotrope Wirkstoffe wie Chlorpromazin, Wirkstoffe wie
`
`30
`
`Sulpyrin, oder mittel gegen Geschwiire wie Cimetidin.
`
`Die vorstehende Liste von Wirkstoffen, die mit der
`erfindungsgemafgien Darreichungsform verabreicht werden
`konnen, ist nicht abschlie&end. Die vorliegende Erfindung
`umfagt auch solche Zubereitungen, welche eine Kombination
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`12
`
`von zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten. Eine solche
`Zubereitung kann in. mehrfacher Hinsicht vorteilhaft sein,
`da sich beliebige,
`therapeutisch sinnvolle Wirkstoffe in
`die erfindungsgem4f&e Zubereitung einarbeiten lassen.
`Dadurch kénnen mehrere gleichzeitig auftretende Symptome
`oder Zustande durch eine fixe Wirkstoffkombination in einem
`
`einzigen Medikament behandelt werden.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`Um eine Wirkstoffaufnahme tiber die Mundschleimhaut zu
`
`untersttitzen, ist gem&éfS einer bevorzugten Ausfiihrungsform
`der Zusatz von Agenzien vorgesehen, welche die
`Wirkstoffaufnahme beschleunigen (Permeationsenhancer). Als
`Permeationsenhancer kommen insbesondere in Betracht:
`
`Propandiol, Dexpanthenol, Ols&ure; der/die
`Permeationsenhancer kénnen beispielsweise aus folgender
`Gruppe ausgewaéhlt sein: Gesdttigte oder ungesadttigte
`
`Fettsauren, Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder
`verzweigtkettige Fettalkohole, Dimethylsulfoxid,
`Propylenglykol, Decanol, Dodecanol, 2-Octyldodecanol,
`Glycerin, Isopropylidenglycerol, Transcutol
`(= Diethy-
`lenglycol-monoethylether), DEET (= N,N-Diethyl-m-Toluol-
`amid), Solketal, Ethanol oder andere Alkohole, Menthol und
`andere Atherische Ole oder Bestandteile Atherischer Ole,
`Laurinsdurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol und
`Dexpanthenol; die vorstehende Aufzahiung ist nicht
`abschliefend.
`
`Auch Kombinationen von zwei oder mehreren
`
`Enhancersubstanzen lassen sich vorteilhaft einsetzen.
`
`30
`
`Die Wirkstoffaufnahme 1lagt sich ferner mittels
`
`durchblutungsférdernder Stoffe verbessern, welche den
`erfindungsgemafen Zubereitungen zugesetzt werden kénnen.
`Hierzu zaéhlen insbesondere Menthol, Eukalyptol, Ginkgo-
`Extrakt, Geranium-01, Campher, Krauseminzdl,
`Wacholderbeerenél und Rosmarin. Diese
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`13
`
`durchblutungsférdernenden Stoffe kénnen einzeln oder in
`Kombination, oder auch in Kombination mit einem oder
`
`mehreren der vorgenannten Permeationsenhancer~-Stoffe
`
`eingesetzt werden.
`
`GemS& einer besonderen Ausfiihrungsform sind die
`
`erfindungsgema&en film- oder oblatenférmigen
`Arzneizubereitungen zerfallsfahig. Sie kénnen
`innerhalb
`beispielsweise als schnell zerfallende, d. h.
`eines Zeitraums von 1 Sekunde bis 3 Minuten, oder langsam
`
`innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 15
`zerfallende, d. h.
`Minuten, Darreichungsform ausgelegt sein. Aber auch
`Darreichungsformen, die lutschbar sind, sind Gegenstand der
`
`vorliegenden Erfindung.
`
`10
`
`15
`
`Systeme, die mucoadhdsiv sind, aber nicht oder sehr langsam
`zerfallen bzw. erodieren, miissen nach erfolgter
`
`Wirkstofffreisetzung entfernt werden, wobei die
`
`Verweildauer des Systems bis zu mehrere Stunden betragen
`
`20
`
`kann.
`
`Der Zerfallsvorgang sollte innerhalb von 15 min im
`wesentlichen beendet sein, sofern die auf der Schleimhaut
`
`25
`
`haftende Arzneiform wahrend dieser Zeit von einem wassrigen
`Medium, z. B. einer KérperfElissigkeit, umgeben war. Gemaf&&
`bevorzugten Ausftihrungsformen der Erfindung sind die
`Arzneiformen so gestaltet, dag sie innerhalb von 3 min und
`besonders bevorzugt innerhalb von 60 s nach Einbringen in
`ein wassriges Medium zerfallen.
`
`30
`
`Die angegebenen Zerfallszeiten beruhen auf der
`
`Zerfallszeitenmessung nach Pharm. Eur. 2.9.1
`"Zerfallszeiten von Tabletten und Kapseln."
`Die angegebenen Zerfallszeiten kénnen durch die Verwendung
`von matrixbildenden Polymeren, welche unterschiedliche
`
`35
`
`Yerfalls- bzw. Léslichkeitscharakteristiken haben,
`
`in den
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`14
`
`genannten Bereichen eingestellt werden. Beispielsweise
`zerfallt eine Arzneizubereitung auf der Basis von
`
`Polyvinylalkohol erheblich schneller als eine HPMC-
`
`Arzneizubereitung. Durch Mischen entsprechender
`Polymerbestandteile lat sich also die Zerfallszeit
`
`justieren. Dariiber hinaus sind Sprengmittel bekannt, welche
`
`Wasser in die Matrix "ziehen" und diese von innen her
`
`aufsprengen. Folglich kénnen auch solche Sprengmittel
`
`zgwecks Finstellung der Zerfallszeit zugesetzt werden.
`
`10
`
`Die Matrix der erfindungsgemafen schnell zerfallenden
`
`Darreichungsformen enthdlt als Grundsubstanzen ein
`
`wasserlésliches Polymer, oder Mischungen solcher Polymere.
`
`Dabei werden bevorzugt synthetische oder teilsynthetische
`
`15
`
`Polymere oder Biopolymere natiirlichen Ursprungs verwendet,
`
`die filmbildend und wasserléslich sind. Besonders geeignet
`
`sind Polymere, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewaéhit
`
`sind, welche Cellulosederivate, Polyvinylalkohol
`(z. B.
`Mowiol®), Polyacrylate und Polyvinylpyrrolidon umfa&t.
`
`20
`
`Unter den Cellulosederivaten werden
`
`Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylicellulose,
`
`Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel),
`
`Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcelliulose und
`
`25
`
`Methylcellulose besonders bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt
`
`sind wasserlésliche Polysaccharide, die pflanzlichen oder
`
`mikrobiellen Ursprungs sind,
`
`insbesondere Pullulan,
`
`Xanthan, Alginate, Dextrane und Pektine. Ferner sind auch
`
`Proteine, vorzugsweise Gelatine oder andere gelbildende
`
`30
`
`Proteine, geeignet. Ferner sind Starke und Starkederivate;
`
`Gelatine (verschiedene Typen); Polyvinylpyrrolidon; Gummi
`
`arabicum: Pullulan; Acrylate; Polyethylenoxid,
`
`insbesondere
`
`die Typen Polyox 10, Polyox 80, Polyox 205, Polyox 301,
`
`Polyox 750 (Fa. Union Carbide); Copolymere aus Methylvinyl-
`
`35
`
`Ether und Maleinsdéure-Anhydrid (Gantrez-Copolymere,
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`15
`
`insbesondere die Typen ES, MS, S; Fa.
`
`ISP Global
`
`Technologies GmbH) geeignet.
`
`Fir den Aufbau einer den Wirkstoff langsam freisetzenden
`
`Matrix kommen vorzugsweise Polymere zum Einsatz, welche
`ausgewdhlt sind aus der Gruppe, die Cellulose~-Ether,
`bevorzugt Ethylcellulose, sowie Polyvinylalkohol, Polyure-
`
`than, Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate und Derivate
`und Copolymerisate der vorgenannten Polymere umfafgt.
`
`10
`
`13
`
`Die niedrige Léslichkeit oder Unléslichkeit des
`
`Polymerfilms in w&frigem Milieu, oder auch dessen
`wasserresistente Ausgestaltung, hat zur Folge, daf& die
`
`Wirkstoffabgabe nur langsam auf dem Diffusionswege erfolgt,
`mit - bei geeigneter Formulierung - niedrigem
`
`Diffusionskoeffizienten. Dies bewirkt eine langsame
`
`Wirkstoffabgabe.
`
`Um die Léslichkeit bzw. die Freisetzungsgeschwindigkeit der
`
`20
`
`langsam freisetzenden Schicht(en) zu verringern, kann die
`
`Polymerschicht einer Temperung unterworfen werden. So kann
`beispielsweise ein hochhydrolysierter Polyvinylalkohol als
`Basispolymer ftir die nicht lésliche,
`langsam freisetzende
`Schicht eingesetzt werden, wenn dieser durch Temperung
`
`25
`
`unldéslich gemacht wird.
`
`Die Wirkstoffabgabe erfolgt bei den erfindungsgemaf&en
`
`Zubereitungen auf dem Wege der Permeation durch die orale
`
`Mucosa. Voraussetzung hierflir ist, daf& die flachige
`
`30
`
`Zubereitung wahrend der Applikationsdauer, d. h. médglichst
`
`bis zur erfolgten Auflésung bzw. Zerfall der Zubereitung,
`in engem Kontakt mit der Mucosa steht. Durch die Auswahl
`
`geeigneter Hilfsstoffe 14®t sich ein verbesserter Kontakt
`
`der erfindungsgeméfen Arzneizubereitung mit der
`Mundschleimhaut herbeiftihren. Deshalb enthdlt die
`
`35
`
`Arzneizubereitung gemégm& einer bevorzugten Ausfthrungsform
`der Erfindung einen haftungsvermittelnden Hilfsstoff oder
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
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`
`ein Hilfsstoffgemisch, welches der Zubereitung bio- oder
`mucoadhd’sive Eigenschaften verleiht. Von bestimmten
`pharmazeutisch gebréuchlichen, oral applizierbaren
`Hilfsstoffen ist bekannt, da& sie schleimhauthaftende
`Eigenschaften aufweisen. Beispiele fiir solche mucoadhasiven
`Substanzen sind Polyacrylsdaure, Carboxymethylcellulose,
`Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Traganth,
`Alginsaéure, Gelatine und Gummi arabicum. Dartiber hinaus ist
`von verschiedenen nicht mucoadhésiven Stoffen bekannt, dai
`
`10
`
`sie in bestimmten Mischungsverhdaltnissen ebenfalls
`
`mucoadhdésive Eigenschaften ausbilden. Ein Beispiel ftir ein
`solches Gemisch ist Glycerinmonooleat/Wasser im Verhaltnis
`
`84:16 (Engstrém et al., Pharm. Tech. Eur. 7
`
`[1995], Nr. 2,
`
`S. 14-17).
`
`15
`
`Bei der Verwendung bio- oder mucoadhasiver Hilfsstoffe ist
`
`ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau der Darreichungsform
`
`der erfindungsgemafen Zubereitung zu bevorzugen. Dadurch,
`
`da& nur die der Mundschleimhaut zugewandte bzw. mit dieser
`
`20
`
`in Kontakt befindliche Schicht oder Schichten mucoadhdsiv
`
`25
`
`ausgeriistet ist bzw. sind, nicht aber die distal oder auffen
`gelegene Schicht oder Schichten, kann vermieden werden,
`daf&
`die Zubereitung wahrend der Anwendungsdauer verschiedene
`Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheblichen
`MiRempfindungen bei der Anwendung fiihren wiirde. Bevorzugte
`Ausfiihrungsformen sind deshalb zwei- oder mehrschichtig
`aufgebaut, wobei eine der beiden Schichten, bzw. bei
`mehrschichtigem Aufbau eine der Schichten, bio- oder
`
`mucoadh&sive Eigenschaften besitzt. Dieser Aufbau ist
`
`30
`
`bevorzugt bei nicht oder sehr langsam zerfallenden bzw.
`
`erodierenden Systemen.
`
`Bei Ausfiihrungsformen, welche neben mucoadhasiven auch
`
`nicht mucoadhdsive Schichten enthalten, werden die
`
`letztgenannten vorzugsweise so ausgestaltet, da& sie eine
`im Vergleich zur bio- oder mucoadhasiven Schicht geringere
`
`35
`
`

`

`WO 03/070227
`
`PCT/EP03/01052
`
`17
`
`Permeabilitadt fiir den Wirkstoff besitzt bzw. besitzen.
`
`Hierdurch kann vermieden werden, da& Wirkstoff— in den
`
`Speichel der Mundhéhle freigesetzt wird, was zu
`
`Wirkstoffverlusten fithren wiirde.
`
`Die genannten Arzneizubereitungen sind vergleichsweise
`dichte Gebilde un