(12) DEMANDE INTERNATIONALE PUBLIEE EN VERTU DU TRAITE DE COOPERATION EN MATIERE DE
`BREVETS (PCT)
`
`(19) Organisation Mondiale de la Propriété
`Intellectuelle
`Bureau international
`
`1 juillet 2010 (01.07.2010) (10) Numéro de publication internationale
`
`(43) Date de la publication internationale
`WO 2010/072958 A2
`
`
`(51)
`
`(21)
`
`(22)
`
`(25)
`
`(26)
`
`(30)
`
`(71)
`
`(72)
`(75)
`
`Classification internationale des brevets :
`classe'e
`
`Non
`
`(81)
`
`Numéro de la demande internationale :
`PCT/FR2009/052634
`
`Date de dépfit international :
`21 décembre 2009 (21.12.2009)
`
`Langue de dépfit :
`
`Langue de publication :
`
`Données relatives a la priorité :
`61/193,793
`23 décembre 2008 (23.12.2008)
`
`francais
`
`francais
`
`US
`
`:
`tous les Etats désignés sauf US)
`(pour
`Déposant
`GALDERMA S.A. [CH/CH]; Zugerstrasse 8, CH-6330
`Cham (CH).
`
`Inventeurs; et
`Inventeurs/Déposants (pour US sealement) : NADAU-
`FOURCADE, Karine [FIUFR]; Residence Le << Central
`Park >>, Bat A., 59, avenue du Logis de Bonneau, F-06270
`Villeneuve Loubet (FR). BARTHEZ, Nathalie [FIUFR];
`La Valériane, 91, avenue des Oliviers, F-06700 Saint
`Laurent du Var (FR). MAZEAU, Laétitia [FIUFR]; Le
`Lagon, 3, rue de Reynes, F-06800 Cagnes sur Mer (FR).
`
`Etats désignés (sauf indication contraire, pour tout titre
`de protection nationale a’isponible) : AE, AG, AL, AM,
`AO, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ,
`CA, CH, CL, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO,
`DZ, EC, EE, EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT,
`HN, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP,
`KR, KZ, LA, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD,
`ME, MG, MK, MN, MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI,
`NO, NZ, OM, PE, PG, PH, PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD,
`SE, SG, SK, SL, SM, ST, SV, SY, TJ, TM, TN, TR, TT,
`TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, ZA, ZM, ZW.
`
`(84)
`
`Etats désignés (sauf indication contraire, pour tout titre
`de protection régionale a’isponible) : ARIPO (BW, GH,
`GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM,
`ZW), eurasien (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ,
`TM), europe’en (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE,
`ES, FI, FR, GB, GR, HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV,
`MC, MK, MT, NL, NO, PL, PT, RO, SE, SI, SK, SM,
`TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW,
`ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`Publiée :
`
`sans rapport de recherche internationale, sera republie'e
`des réception de ce rapport (regle 48.2. g))
`
`(74)
`
`Mandataire : ANDRAL, Christophe; L'Oreal, River
`Plaza - DIPI, 25-29 Quai Aulagnier, F-92665 Asnieres-
`sur-Seine (FR).
`
`(54) Title : TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A WATER-SENSITIVE ACTIVE PRINCIPLE
`
`(54) Titre : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE TOPIQUE COMPRENANT UN PRINCIPE ACTIF SENSIBLE A L'EAU
`
`(57) Abstract : The invention relates tO a topical pharmaceutical composition containing, as a pharmaceutical active agent, a
`water-sensitive compound in a solubilised form in a physiologically acceptable medium, to a method for preparing same, and to
`the use thereof in dermatology.
`
`(57) Abrégé : L'invention se rapporte a une composition pharmaceutique tOpique comprenant en tant qu'actif pharmaceutique un
`compose sensible a l'eau, sous une forme solubilise'e, dans un milieu physiologiquement acceptable, a son proce’de’ de preparation,
`a son utilisation en dermatologie.
`
`AMN1 005
`
`
`
`W02010/072958A2|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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`1
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`AMN1005
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`WO 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`COMPOSITION PHARMACEUTIQUE TOPIQUE COMPRENANT UN PRINCIPE ACTIF
`
`SENSIBLE A L’EAU
`
`L’invention se rapporte a une composition pharmaceutique topique comprenant en tant
`
`qu’actif pharmaceutique un compose sensible a l’eau, sous une forme solubilisee, dans un
`
`milieu physiologiquement acceptable, a son procédé de preparation, et a son utilisation en
`
`dermatologie.
`
`Dans le domaine de la dermatologie et de la formulation de compositions pharmaceutiques,
`
`l'homme du metier est amene a realiser des compositions qui doivent etre stables
`
`physiquement et chimiquement. Elles doivent egalement permettre de liberer l'actif et de
`
`favoriser sa penetration a travers les couches cutanees afin d'en ameliorer son efficacite.
`
`De nombreux actifs présentent la difficulte d’etre tres faiblement solubles dans les solvants
`
`cosmétiques ou pharmaceutiques couramment utilises, notamment l’eau, et/ou sensible a un
`
`environnement aqueux, oxydant. Cette sensibilite a l'eau peut conduire a une instabilite
`
`chimique de l'actif et/ou a une cristallisation de l'actif initialement solubilisé. Cette sensibilite a
`
`l'eau limite donc leur formulation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques
`
`appliquees par voie topique.
`
`Pour obtenir une stabilite physique et chimique d’une composition comprenant un actif
`
`sensible a l’eau, l’homme de l’art sera tente d’utiliser des compositions anhydres ou a tres
`
`fortes teneurs en phase grasse. Cela confere ainsi un aspect gras et parfois collant a la
`
`composition, d’ou une mauvaise acceptabilité cosmétique. L’homme du métier sait egalement
`
`que la non observance du traitement prescrit pour des raisons invoquées precedemment est
`
`l’une des causes principales d’echec, notamment pour le traitement du psoriasis,
`
`l’article
`
`« patients with psoriasis and their compliance with medication » (Richards & all, J Am Acad
`
`Dermatol Oct 99, p581-583) indique que pres de 40% des patients avec une maladie
`
`chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement.
`
`II a eté démontre que
`
`l’adhesion du patient a son traitement est directement liee aux caracteristiques du véhicule
`
`de la composition appliquee. L’article «Patients with psoriasis prefer solution and foam
`
`vehicles: a quantitative assessment of vehicle preference » (Housman & all; CUTIS, dec
`
`2002 vol 70, p 327 a 332) indique que les patients psoriatiques prefereront une solution, une
`
`mousse, ou une emulsion legere, plutot qu’un onguent, ou qu’une creme epaisse et grasse .
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`En effet, a la lecture de l’art anterieur, les compositions existantes, permettant de formuler
`
`sous forme solubilisée un actif sensible a l’eau, contiennent souvent un fort pourcentage de
`
`d’huile et souvent de vaseline pour favoriser l’occlusivité et la penetration de l’actif. Elles
`
`présentent donc l’inconvénient d’etre tres grasses et collantes, ne favorisant pas ainsi
`
`le
`
`confort et la facilité d’application. Les autres types de compositions couramment rencontrées
`
`dans l’art anterieur contiennent un fort pourcentage de glycol propenetrant afin de favoriser
`
`la penetration de l’actif mais sont souvent collantes et peuvent provoquer des problemes
`
`d’intolérance. (« The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance”
`
`Piacquadio & all, Journal of American Academy of dermatology, August 1998).
`
`Afin de pallier a ce probleme d’inconfort et de facilité d’application, l’homme de l’art recherche
`
`donc a formuler l’actif au sein d’un véhicule cosmétiquement acceptable en plus d’une
`
`efficacité pharmaceutique. Ce qui est généralement le cas des emulsions, contenant une
`
`phase aqueuse. Le probleme principal a résoudre est donc de stabiliser l’actif sensible a l’eau
`
`et la composition malgré une presence d’eau au sein de la composition.
`
`Les phenomenes de degradation chimique et/ou de cristallisation de l'actif en presence d'eau
`
`ont pour consequence une diminution ou une perte d'efficacité et une incertitude quant a la
`
`dose d'actif mise en oeuvre lors de son utilisation, ce qui va a l'encontre de l'objectif
`
`recherche. En outre, cette degradation de l'actif et/ou sa cristallisation peuvent modifier la
`
`stabilité globale des compositions ainsi que leur aspect.
`
`Par actif sensible a la presence d’eau selon l’invention, on entend donc un actif instable
`
`chimiquement et/ou physiquement. Par instabilite chimique, on entend notamment une
`
`degradation du principe
`
`actif. Par
`
`instabilite physique,
`
`on entend notamment une
`
`cristallisation ou precipitation de l’actif, ou encore une modification de sa couleur au sein de
`
`la composition.
`
`Une composition stable physiquement selon l’invention est, par consequent, une composition
`
`ne présentant aucune modification d’aspect macroscopique
`
`(separation de phase,
`
`changement de couleur d’aspect, etc..) ni microscopique (recristallisation des actifs) apres
`
`stockage aux temperatures de 25°C, 4°C et 40°C, pendant 2, 4, 8, 12 semaines.
`
`Une composition stable chimiquement
`
`selon l’invention est, par consequent,
`
`une
`
`composition dans laquelle la teneur en principe actif reste stable apres trois mois a
`
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`temperature ambiante et a 40 °C. Une teneur stable en principe actif signifie selon l’invention
`
`que la teneur presente tres peu de variation par rapport a la teneur initiale, c'est-a-dire que la
`
`variation de teneur en principe actif au temps T ne doit pas etre inférieure a 90% et plus
`
`particulierement a 95% de la teneur initiale a T0.
`
`ll existe donc le besoin de disposer d’une composition permettant de répondre a un ou
`
`plusieurs des aspects suivants : disposer d’une bonne stabilité de la formule au froid et a la
`
`chaleur, en particulier quant au maintien de la taille des globules et a l’absence de
`
`dephasage, avoir une bonne resistance de l'actif vis-a-vis des phenomenes d’oxydation,
`
`permettre une bonne stabilité chimique de l'actif et une bonne disponibilité de celui-ci pour la
`
`peau.
`
`Il est également utile de pouvoir disposer d’une composition autorisant une forte
`
`fraction volumique dispersee.
`
`ll est par ailleurs utile que le mode de preparation de te||es
`
`compositions soit aisé et avantageux.
`
`L'homme du métier souhaite donc ameliorer ces parametres par la présente invention.
`
`D’autres parametres sont egalement a prendre en compte par l’homme de l’art pour le choix
`
`des ingredients d’une composition pharmaceutique. En effet, la composition pharmaceutique
`
`utilisable selon l’invention en tant que medicament, devra egalement etre formulée en accord
`
`avec la pathologie a traiter.
`
`A titre d’exemple non limitatif, une composition destinee a traiter l’acne, se devra d’etre
`
`d’aspect cosmétique non gras, a|ors qu’une composition destiné a traiter la dermatite
`
`atopique devra etre emolliente, hydratante, et pourra etre plus riche en corps gras, tout en
`
`évitant l’aspect gras non cosmétique.
`
`Le probleme que se propose de résoudre ici la presente invention, est donc de concevoir une
`
`composition pharmaceutique aqueuse de type emulsion huile dans eau, stable physiquement
`
`et chimiquement, comprenant au moins un principe actif sensible a l’eau, sous forme
`
`solubilisée. Ladite composition étant différente d’un onguent. La composition selon l’invention
`
`peut donc se presenter sous différentes formes d’émulsions : emulsion sprayable, lotion, lait,
`
`creme épaisse de texture variable plus ou moins riche selon la pathologie a traiter. Elle doit
`
`également presenter une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une
`
`application sur toutes les zones du corps pouvant etre touchees par la pathologie.
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`Dans la presente invention,
`
`la demanderesse a montre de facon surprenante, qu’il etait
`
`possible d’obtenir une composition de type emulsion huile dans eau, contenant un actif
`
`sensible a l’eau,
`
`solubilise dans
`
`la phase grasse interne,
`
`stable physiquement et
`
`chimiquement, la dite composition comprenant:
`
`- au moins un principe actif sensible a l’eau,
`
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l’actif,
`
`- au moins un polyol
`
`- au moins 5 % d’eau,
`
`caracterisee en ce qu’elle est topique et qu’elle comprend au moins un tensioactif de la
`
`famille des sucroesters ou esters de polyglycerol.
`
`Par forme solubilisee de l’actif, on entend une dispersion de l’actif a l’etat moleculaire dans
`
`un liquide, aucune cristallisation de l’actif n’etant visible a l’oeil nu ni meme au microscope
`
`optique en polarisation croisee.
`
`Dans un mode prefére selon l’invention, la composition comprend au moins un actif sensible
`
`a l’eau choisi parmi
`
`les derives de vitamines liposolubles comme ceux de la vitamine A
`
`(retinol), E ou C et plus particulierement ceux de la vitamine D, les lactones macrocyliques
`
`ou encore les derives phenoliques.
`
`Les derives de Vitamine D présentent une instabilite connue dans les milieux contenant de
`
`l’eau et plus particulierement aux pH acides. La plupart du temps, ces derives sont formules
`
`dans des preparations anhydres grasses.
`
`De meme, les derives phenoliques présentent une oxydation tres rapide en milieux aqueux
`
`meme en presence d’antioxydants. ll est donc difficile de les formuler en presence d’eau.
`
`Les lactones macrocycliques présentent, elles aussi, une instabilite connue dans les milieux
`
`aqueux, ce qui rend difficile leur formulation dans une emulsion huile dans eau.
`
`Ces principes actifs présentent tous l’inconvenient d’etre instables dans les milieux aqueux,
`
`et/ou sensibles aux pH acides et donc difficilement formulables dans une composition
`
`contenant de l’eau. Meme solubilises dans la phase huileuse d’une emulsion huile dans eau
`
`classique, ces principes actifs peuvent migrer vers la phase aqueuse, destabilisant ainsi la
`
`composition chimiquement et/ou physiquement.
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`La composition selon l’invention comprend donc au moins un principe actif sensible a |’eau
`
`choisi parmi |es derives de vitamine D, |es lactones macrocycliques ou un derive phenolique.
`
`A titre de derives de vitamine D utilisables selon |’invention, on peut citer |es composes
`
`choisis parmi
`
`le calcitriol,
`
`le calcipotriol et
`
`le {4-[6—Ethyl-4'-(1-ethyl-1-hydroxy—propyl)—2'-
`
`propyl-biphenyl-3-yloxymethyl]—2—hydroxymethyl-phenyl}-methanol.
`
`De
`
`preference,
`
`on
`
`utilisera le calcitriol.
`
`La composition selon l'invention comprend entre 0,00001 et 01% d’au moins un derive de la
`
`vitamine D en poids par rapport au poids total de la composition, de preference de 0.0001 a
`
`0.1%. De maniere preferentielle,
`
`la composition selon |'invention contient de 0.0001% a
`
`0.05% de calcitriol, de preference de 0.003% a 0.06%.
`
`A titre de lactones macrocycliques utilisables selon |’invention, on peut citer |es composes
`
`choisis parmi |es avermectines, tel |'ivermectine,
`
`|'invermectine, l'avermectine, l'abamectine,
`
`la doramectine,
`
`|'eprinomectine et la selamectine,
`
`l’aversectine B, AB ou C,
`
`|’emamectine
`
`B1a,
`
`l’émamectine B1b et Ieurs derives, ou la Iatidectine. Le compose de la famille des
`
`avermectines est de preference |'ivermectine.
`
`Dans les compositions selon |'invention,
`
`le compose de la famille des avermectines est
`
`present a une concentration comprise entre 0,001 et 10 % en poids, par rapport au poids
`
`total de la composition le comprenant, de preference entre 0,01 et 5 % en poids. En
`
`particulier la composition comprend 0,75%, 1%, 1,5% ou 2% d’ivermectine.
`
`Par derive phenolique, on peut citer a titre non limitatif l’hydroquinone, le 4-hydroxyanisol, le
`
`rucinol,
`
`le monoethyl ether d'hydroquinone et
`
`le monobenzylether d’hydroquinone. De
`
`preference, on utilise l’hydroquinone ou le rucinol.
`
`Avantageusement,
`
`la quantité de derive phenoliques est de 0,00001 a 10% en poids par
`
`rapport au poids total de la composition, de preference de 0,0001 a 6% en poids et plus
`
`particulierement de 0,01 a 5% en poids.
`
`La composition selon |’invention peut egalement comprendre une combinaison d’actif. Le
`
`second actif peut etre soit egalement sensible a |’eau ou a un pH acide, et sera dans ce cas,
`
`egalement stabilise dans la phase grasse. Le second actif peut aussi etre un actif compatible
`
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`avec l’eau eru a un pH acide et sera introduit dans la phase aqueuse a l’état solubilise ou
`
`disperse.
`
`A titre d’exemple non limitatif de composition selon l’invention comprenant une combinaison
`
`d’actif,
`
`on peut citer une combinaison d’un derive de vitamine D stabilise dans la phase
`
`grasse et d’un cortico'I'de stabilise dans la phase aqueuse. Dans un mode prefére selon
`
`l’invention le derive de Vitamine D est le calcitriol tel que définit précédemment. Le cortico'I'de
`
`préférentiellement utilise est le propionate de Clobetasol, utilise entre 0.001 et 0.1%, de
`
`preference entre 0.01 et 0.05 %, en poids par rapport au poids total de la composition.
`
`On peut citer egalement une combinaison d’un derive phénolique stabilise dans la phase
`
`10
`
`grasse et d’un rétinoide soit egalement stabilise dans la phase grasse, soit disperse dans la
`
`phase aqueuse. Le rétinoide disperse dans la phase aqueuse pouvant etre I’adapalene et le
`
`derive phénolique stabilise dans la phase aqueuse pouvant etre l’hydroquinone ou le rucinol.
`
`La phase grasse selon l’invention doit etre choisie de maniere a contenir au moins une phase
`
`15
`
`solvante ou huile solvante de l’actif.
`
`Par huile solvante de l’actif, on entend une huile dans Iaquelle l’actif est solubilise et stable
`
`chimiquement.
`
`Dans le cas 00 I’ actif de la composition selon l’invention est le calcitriol, l’huile solvante peut
`
`etre, par exemple,
`
`|es caprylic capric triglycerides,
`
`le diisopropyl adipate,
`
`l’octyldodecanol,
`
`l’huile minerale ou encore le PPG-15 stearyl ether.
`
`Dans le cas oU l’actif de la composition selon l’invention est l’ivermectine, l’huile solvante peut
`
`etre, par exemple,
`
`le diisopropyl adipate,
`
`le PPG- 15 stearyl ether,
`
`l’octyldodecanol,
`
`l’oleyl
`
`alcool, la triacetine, |es caprylic capric triglycerides, le phenoxyethanol, l’alcool benzylique .
`
`Dans le cas oU l’actif de la composition selon l’invention est l’hydroquinone ou le rucinol,
`
`l’huile solvante peut etre, par exemple, |es caprylic capric triglycerides, le diisopropyl adipate,
`
`le lauroglycol, le PPG-15 stearyl ether, l’huile de ricin.
`
`D’autres huiles ou corps gras peuvent etre ajoutés a la phase grasse solvante de la
`
`composition de maniere variee par l'homme du métier afin de preparer une composition ayant
`
`|es propriétes souhaitées, par exemple en consistance ou en texture.
`
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`
`Parmi ces huiles ou corps gras, on peut citer de maniere non exhaustive :
`
`- des huiles végétales, comme l’huile d’amande douce vendu par Sictia ou l’huile de sesame
`
`vendu par CPF, l’huile de palme, l’huile de soja, l’huile de sesame, l’huile de tournesol, l’huile
`
`d’olive.
`
`- des huiles minérales, comme |es huiles de paraffine de différentes viscosités comme le
`
`Marcol 152®, le Marcol 52® ou le Primol 352® vendu par Esso ;
`
`- des triglycerides comme |es triglycerides caprylique / capric vendus sous le nom Mygliol
`
`812® par Sasol,
`
`10
`
`15
`
`- des esters, comme I’Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par Gattefosse, le
`
`C12—C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par Goldschmit ou
`
`l’lsononanoate d’lsononyle vendu sous le nom de DUB ININ par Stéarinerie Dubois,
`
`le
`
`cetearyl isononanoate vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis,
`
`le diisopropyl
`
`adipate ou crodamol DA vendu par la société CRODA,
`
`le palmitate d’isopropyle (crodamol
`
`IPP) ou le myristate d’isopropyle (crodamol IPM) vendus par la société CRODA
`
`- des alcools alkoxylés, comme le POE(15) stéaryl ether (stéareth-15),
`
`le PPG-15 stéaryl
`
`ether benzoate, PPG-5-ceteth-20 ou le POE(20) isohexadecyl ether (isoceteth-20).
`
`- des éthers et derives, comme le PPG-15 stearyl ether vendu sous le nom d’Arlamol E® par
`
`Croda.
`
`-
`
`|es alcools de Guerbet comme l’octyldodécanol vendu sous le nom d’Eutanol G® par
`
`20
`
`Cognis
`
`- des huiles animales ou |eurs substituts d’origine végétale lorsqu’ils existent, on peut citer la
`
`lanoline,
`
`le
`
`squalene,
`
`l’huile de poisson,
`
`l’huile de vison avec comme derive
`
`le
`
`perhydrosqualene vendu sous le nom de Sophiderm® par la société Sophim ou bien sous le
`
`nom de Cosbiol ® par la société Laserson,
`
`- |es polyisobutenes hydrogenés comme le PARLEAM® vendu par la société ROSSOW
`
`- des huiles de silicone, comme
`
`la Cyclomethicone vendu sous le nom de ST-
`
`Cyclomethicone 5NF® par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7 9120
`
`silicon fluid® de viscosité de 20 cst a 12500 cst vendue par Dow Corning, ou encore des
`
`composes siliconés lipophiles tels que |es élastomeres polyorganosiloxane tel l’Elastomer 10
`
`commercialise par Dow Corning.
`
`- et |eurs mélanges.
`
`25
`
`30
`
`La composition selon l’invention peut également contenir des corps gras de haut point de
`
`8
`
`

`

`WO 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`fusion solides a temperature ambiante ou encore des gélifiants lipophiles appelés aussi
`
`épaississants lipophiles.
`
`Par corps gras de haut point de fusion on entend des composes choisis parmi |es cires, |es
`
`alcools gras, |es huiles hydrogenees, |es esters d’acides gras.
`
`Par cire, on entend d’une maniere générale un compose lipophile, solide a temperature
`
`ambiante (25 °C), a changement d’état solide / liquide reversible, ayant un point de fusion
`
`superieur ou egal a 30 °C pouvant allerjusqu’a 200 °C et notammentjusqu’a 120 °C. Comme
`
`cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba, |es cires microcristallines, la cire d’abeille,
`
`commercialisée sous le nom de Cerabeil blanche par Barlocher, ou encore la cire de
`
`candellila.
`
`Comme alcools gras utilisables, on peut citer l’alcool oleique, l’alcool cétylique, l’alcool
`
`cetearylique ou encore l’alcool stéarylique.
`
`Par huile hydrogénée, on entend |es huiles obtenues par hydrogenation catalytique
`
`d'huiles animales ou vegetales ayant des chaines grasses, lineaires ou ramifiées, en 08-032.
`
`Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de jojoba hydrogénée,
`
`l'huile de jojoba
`
`isomerisee telle que l'huile de jojoba partiellement hydrogenee isomerisee trans fabriquee ou
`
`commercialisée par la société Desert Whale sous la reference commerciale ISO-JOJOBA-
`
`50®, l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, commercialisée notamment
`
`sous le nom de Cutina HR® par Cognis, l'huile de coprah hydrogenee et l'huile de |ano|ine
`
`hydrogénée,
`
`Comme esters d’acides gras utilisables, on peut citer la |ano|ine, vendue notamment
`
`sous le nom de Medilan® par Croda, |es glycerides hydrogenes de coco, vendus sous le nom
`
`d’Akosoft 36® par Karlshamns, ou encore le monostearate de diethylene glycol ou de
`
`propylene glycol, vendus respectivement sous le nom d’Hydrine ou de Monosteol par
`
`Gattefosse ou encore le Glyceryl behenate vendu sous le nom de compritol 888® par
`
`Gattefosse.
`
`De preference, la phase grasse comprend au moins une huile solvante de l’actif choisi parmi
`
`|es triglycerides caprylique/caprique,
`
`|es huiles minerales ou vegetales et
`
`|es esters.
`
`Préférentiellement,
`
`|es huiles
`
`selon l’invention sont
`
`le Miglyol 812 (caprylic capric
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`9
`
`

`

`WO 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`triglycerides), le crodamol DA, et l’huile de paraffine associées a des huiles silicones comme
`
`la dimethicone ou des alcools gras.
`
`Ainsi,
`
`la phase grasse de l'émulsion selon l'invention peut étre présente a une teneur
`
`comprise entre 1 et 95 % en poids par rapport au poids total de la composition, de preference
`
`entre 5 et 85%, plus préférentiellement entre 15 et 50% en poids par rapport au poids total
`
`de la composition
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`Les stabilités chimique et physique de la composition selon l’invention sont obtenues
`
`notamment par le choix des tensioactifs. Ainsi,
`
`la composition selon l’invention comprend
`
`egalement au moins un tensio-actif principal choisi dans la catégorie des esters de sucrose
`
`ou des esters de polyglycerol.
`
`Les esters de sucrose sont des tensioactifs non ioniques comprenant un groupe hydrophile
`
`constitué par la partie sucrose et un groupe lipophile constitué par un acide gras. Le sucrose
`
`ayant généralement un total de 8 groupes hydroxyle, il est donc possible d’obtenir des esters
`
`de sucrose allant d’un « mono » ester de sucrose a un « octa » ester de sucrose.
`
`A titre d’exemple non limitatif, d’esters de sucrose, on peut citer le sucrose stearate,
`
`le
`
`sucrose laurate, ou le sucrose palmitate vendus sous le nom commercial de SURFHOPE par
`
`la société MlTSUBlSHl-KAGAKU, qui sont les esters de sucrose préférés utilises dans la
`
`composition selon l’invention.
`
`Dans un autre mode selon l’invention les tensioactifs utilisables sont
`
`les esters de
`
`polyglycerol.
`
`ll s’agit d’esters d’acides gras polyglycerinés obtenus par condensation de
`
`glycerine. On peut citer par exemple le decaglycerol monomyristate et decaglycerol
`
`monolaurate vendus sous le nom de S—FACE L-1001® et S—FACE M-1001® par la société
`
`SAKAMATO.
`
`Les tensioactifs selon l’invention sont utilises entre 0.01 et 30 % en poids par rapport au
`
`poids total de la composition, préférentiellement entre 0.1 et 15%, et plus preferentiellement
`
`30
`
`entre 0.5.et 7 %.
`
`La composition selon l’invention etant une emulsion huile dans eau, elle comporte une phase
`
`aqueuse contenant au moins 5 % d’eau par rapport au poids total de la composition, de
`
`preference entre 5 et 90%.
`
`10
`
`10
`
`

`

`WO 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`10
`
`Dans un mode prefére selon l’invention, la phase aqueuse contient également un polyol
`
`(au
`
`mininum un triol) de preference selectionné parmi le groupe des alcools trihydriques (comme
`
`le glycerol), tetrahydriques (comme la diglycerine), hexahydriques (comme le sorbitol).
`
`Ainsi la quantité de polyol selon l’invention est comprise entre 1 et 40% en poids par rapport
`
`au poids total de la composition.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Dans un mode préféré, la composition selon l’invention contient de la glycérine a une teneur
`
`comprise entre 1 et 20% et une proportion d’eau comprise entre 5% et 90%.
`
`Dans un mode de realisation particulierement prefere,
`
`la composition selon l’invention
`
`comprend également un ou plusieurs gelifiants de phase hydrophiles. A titre d’exemple non
`
`limitatif de gelifiants pouvant entrer dans |es compositions selon l’invention, on peut citer,
`
`l’Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1® ou
`
`Pemulen TR-2® par la société Noveon,
`
`|es carbomers vendus sous le nom d’Ultrez 20®,
`
`d’Ultrez 10®, de Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD2020NF®, de carbopol 981 ou encore
`
`carbopol 980 par la Societé Noveon,
`
`|es polysaccharides avec a titre d’exemples non
`
`limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantural180® vendu par la société Kelco,
`
`la
`
`gellan gum vendu sous le nom de Kelcogel® par la société Kelco,
`
`la gomme guar,
`
`la
`
`cellulose et ses derives tel que la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de
`
`sodium vendue sous
`
`le nom d’Avicel CL-611® par
`
`la
`
`société FMC Biopolymer,
`
`l’hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de Methocel E4M
`
`premium par la société Dow Chemical ou l’hydroxyéthylcellulose , en particulier,
`
`le produit
`
`vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon,
`
`la famille des aluminium
`
`magnesium silicates tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt
`
`,la famille des
`
`polymeres acryliques couples a des chaines hydrophobes tel que le PEG-150/decyI/SMDI
`
`copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44® (polycondensat comprenant au moins comme
`
`elements, un polyethyleneglycol a 150 ou 180 moles d’oxyde d’ethylene, de l’alcool décylique
`
`et du methylene bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), a 35% en poids dans un melange de
`
`propyleneglycol (39%) et d’eau (26%)), la famille des amidons modifies tels que l’amidon de
`
`pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et
`
`les
`
`gelifiants
`
`de
`
`la
`
`famille des
`
`polyacrylamides
`
`tels
`
`que
`
`le melange Sodium
`
`acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom
`
`Sepineo P 600 ® (ou de Simulgel 600 PHA®) par
`
`la société Seppic,
`
`le melange
`
`11
`
`11
`
`

`

`WO 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`11
`
`polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le
`
`nom de Sepigel 305 par la société Seppic,
`
`la famille des carraghénanes en particulier
`
`réparties sous quatre grandes familles : K, A, B, on tel que les Viscarin® et les Gelcarin®
`
`commercialisés par la société IMCD
`
`A titre de gélifiant prefere, on peut citer |es carbomers comme |es carbopol 980® ou 981®,
`
`|es polyacrylamides comme le Sepineo P 600® ou Simulgel 600 PHA®,
`
`|es polysaccharides
`
`comme la gomme de xanthane.
`
`Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut étre utilise aux concentrations préférentielles a||ant
`
`de 0,001 a 15 % et, plus préférentiellement, a||ant de 0,01 a 5 %.
`
`La composition selon l’invention peut egalement comprendre des additifs usuellement utilises
`
`dans le domaine pharmaceutique et cosmétique permettant de conférer a la dite preparation
`
`des propriétés spécifiques. L’homme de l’art adaptera le choix de ces additifs en fonction de
`
`l’effet attendu.
`
`10
`
`15
`
`Parmi |es additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combines :
`
`- des antioxydants tel que la vitamine E et ses derives, comme le DL alpha Tocopherol ou
`
`l’acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses derives, comme I’Ascorbyl Palmitate
`
`de Roche,
`
`le Butylhydroxy toluene vendu sous le nom de Nipanox BHT par Clariant,
`
`le
`
`20
`
`metabisulfite de sodium
`
`- des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide
`
`- des agents apaisants et/ou anti-irritants tels que le PPG-12/SMDI copolymer vendu par la
`
`société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer—2 ou encore de
`
`l’acide glycyrrhetinique ou ses derives comme par exemple l’Enoxolone vendu par la société
`
`25
`
`30
`
`Cognis, ou l’acide hyaluronique.
`
`- des lécitines, du cholesterol
`
`- des conservateurs: On peut citer a titre d’exemples de conservateurs le chlorure de
`
`benzalkonium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses derives, l’alcool éthylique,
`
`le phénoxyéthanol,
`
`le sorbate de potassium,
`
`la diazolidinylurée,
`
`l'alcool benzylique,
`
`|es
`
`parabens, ou leurs mélanges le methyl parabene vendu sous le nom de Nipagin M par
`
`Clariant, le Propyl parabene vendu sous le nom de Nipasol par Clariant,
`
`- des acides ou bases tels que l’acide citrique,
`
`le sodium citrate,
`
`la triethanolamine,
`
`l’aminomethylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine,
`
`- des chélatants.
`
`12
`
`12
`
`

`

`WO 2010/072958
`
`PCT/FR2009/052634
`
`12
`
`Les additifs seront presents au sein de la composition selon l’invention dans des proportions
`
`allant de 0 a 20% en poids total de la composition.
`
`5
`
`La composition selon l’invention concerne donc une composition topique de type emulsion
`
`huile dans eau, comprenant:
`
`- au moins un principe actif sensible a l’eau,
`
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l’actif,
`
`- au moins un tensioactif de la famille des sucroesters ou esters de polyglycerol
`
`10
`
`- au moins un polyol,
`
`- au moins 5 % d’eau.
`
`La composition selon l’invention concerne donc une composition topique de type emulsion
`
`huile dans eau, comprenant:
`
`15
`
`- au moins un principe actif sensible a l’eau, choisi parmi les vitamines, les lactones
`
`macrocycliques, ou les derives phenoliques,
`
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l’actif,
`
`- au moins un tensioactif de la famille des sucroesters ou esters de polyglycerol
`
`- au moins un polyol,
`
`20
`
`- au moins 5 % d’eau.
`
`Selon un mode prefere, la composition selon l’invention concerne une composition topique de
`
`type emulsion huile dans eau, comprenant :
`
`- au moins un principe actif sensible a l’eau, choisi parmi les derives de vitamines D,
`
`25
`
`les lactones macrocycliques, les derives phenoliques
`
`- une phase grasse contenant au moins une phase lipophile solvante de l’actif,
`
`- au moins un tensioactif de la famille des sucroesters ou esters de polyglycerol
`
`- au moins un polyol,
`
`- au moins un gelifiant,
`
`30
`
`- au moins 5 % d’eau.
`
`Dans un mode particulierement prefere, la composition se presente sous forme d’emulsion et
`
`comprend :
`
`- entre 0,00001 et 0,1% d’au moins un derive de la vitamine D
`
`35
`
`-
`
`de 10 a 95% de phase grasse
`
`13
`
`13
`
`

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`WO 2010/072958
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`PCT/FR2009/052634
`
`13
`
`de 0.1 a 6% de sucroesters
`
`de 1 a 30% de polyol,
`
`de 0.05 a 3% de gélifiant hydrophile,
`
`au moins 5% d’eau,
`
`de 0 a 20% d’un ou plusieurs additifs
`
`Plus préférentiellement, Ia composition se presente sous forme d’emulsion hui|e dans eau et
`
`comprend :
`
`de 0.003% a 0.06% d’au moins un derive de la vitamine D, choisi parmi Ie
`
`calcitriol, |e calcipotriol et
`
`|e {4-[6-EthyI-4'-(1-ethy|-1-hydroxy—propy|)-2'-propy|-
`
`biphenyl-3-yloxymethyl]—2—hydroxymethyI-pheny|}-methanol, ,
`
`de 10 a 80% de phase grasse, choisi parmi |es triglycerides capric/caprylique et
`
`I’huile minérale, seu| ou en melange,
`
`de 0.1 a 6% d’au moins un sucroester choisi parmi |e sucrose stearate, |e sucrose
`
`laurate, |e sucrose palmitate,
`
`de 1 a 30% de glycerine,
`
`de 0.05 a 3% de gélifiant hydrophile, ch