(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Euro
`
`(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
`
`28. Juli 2005 (28.07.2005) (10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`
`WO 2005/067944 A1
`
`(51) Internationale Patentklassifikation7: A61K 31/728,
`A61P 17/00, 27/02
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP2005/000215
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`12. Januar 2005 (12.01.2005)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veroifentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritat:
`10 2004 002 001.9
`14. Januar 2004 (14.01.2004)
`
`DE
`
`(71) Anmelder und
`(72) Erfinder: REINMULLER, Johannes [DE/DE]; Schone
`Aussicht 46, 65193 Wiesbaden (DE). DIRTING, Kay
`[DE/DE]; Parkstrasse 36, 65189 Wiesbaden (DE).
`
`(74) Anwalt: WEICKMANN & WEICKMANN; Postfach
`860 820, 81635 Miinchen (DE).
`
`CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES,
`FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE,
`KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD,
`
`MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, N1, NO, NZ, OM, PG,
`PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM,
`TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM,
`ZW.
`
`(84) Bestimrnungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fiir
`jede verfiigbare regionale Schutzrechtsart): ARIPO (BW,
`GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG,
`ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
`TJ, TM), europ’aisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK,
`EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, MC, NL,
`PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI,
`CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`Veroffentlicht:
`mit internationalem Recherchenbericht
`
`var Ablauf der fiir Anderungen der Ansprt'iche geltenden
`Frist; Verc’iflentlichung wird wiederholt, falls Anderungen
`eintreflen
`
`(81) Bestimrnungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fiir
`jede verfiigbare nationale Schutzrechtsan): AE, AG, AL,
`AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH,
`
`Zur Erkla'rung der Zweibuchstaben— Codes und der anderen Ab—
`kt’irzungen wird auf die Erkla‘rungen ( ”Guidance Notes on C0—
`des and Abbreviations ”) am Anfangjeder reguldren Ausgabe der
`PCT—Gazette verwiesen.
`
`(54) Title: AGENT FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES
`
`(54) Bezeichnung: MITTEL ZUR BEHANDLUNG VON ENTZUNDLICHEN ERKRANKUNGEN
`
`(57) Abstract: The invention relates to the use of hyaluronic acid for treating inflammatory diseases, in particular skin diseases or
`diseases of the mucous membranes.
`
`(57) Zusamrnenfassung: Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hyaluronsaure zur Behandlung entziindlicher
`Erkrankungen, insbesondere Haut— oder Schleimhauterkrankungen.
`Teo X ane s . A .
`
`Exhibit
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`
`Mittel zur Behandlung von entziindlichen Erkrankungen
`
`Beschreibung
`
`Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hyaluronséure zur
`
`Behandlung
`
`entzflndlicher Erkrankungen,
`
`insbesondere Haut-
`
`oder
`
`Schleimhauterkrankungen.
`
`Eine groBe Anzahl von Hauterkrankungen, insbesondere die des atopischen
`
`Formenkreises,
`
`sind urséchlich nicht erklért. Gemeinsam sind diesen
`
`Erkrankungen Entzflndungsreaktionen der Lederhaut
`
`(Dermis) und der
`
`dermo-epithelialen Ubergangszone. Es
`
`ist bekannt, dass bei diesen
`
`Erkrankungen
`
`erhebliche
`
`Verschiebungen
`
`des
`
`normalen
`
`Hyaluronséuregehaltes in Dermis und Epidermis auftreten. Die Behandlung
`
`solcher Erkrankungen besteht derzeit in verschiedenen MaBnahmen, z.B.
`
`Verabreichung von
`
`fetthaltigen Salben, Cremes oder Lotionen mit
`
`unterschiedlichem Wirkstoffzusatz. Am effektivsten werden
`
`solche
`
`entzflndlichen Erkrankungen jedoch mit corticoidhaltigen Zubereitungen zur
`
`éuBerlichen
`
`(topischen) Anwendung
`
`behandelt. Dabei werden
`
`die
`
`hinreichend bekannten Iokalen und systemischen Nebenwirkungen der
`
`Corticoide (Abkbmmlinge des kérpereigenen Steroidhormons Cortisol) in
`
`Kauf
`
`genommen.
`
`Bei
`
`chronischer Anwendung
`
`der
`
`topischen
`
`Corticoidzubereitungen kommt es in der Regel zu Spétfolgen, wie z.B.
`
`Hautatrophie.
`
`Ein anderer Behandlungsweg besteht in der Anwendung von Mitteln, die an
`
`Zellen
`
`des
`
`Immunsystems
`
`angreifen
`
`und
`
`die Biosynthese
`
`von
`
`lmmunmodulatoren
`
`hemmen, wie
`
`z.B. Cyclosporin, Tacrolismus und
`
`Pimecrolismus. Substanzen mit derartigen Wirkungen werden auch als
`
`Immunsuppressiva
`
`bezeichnet, weil
`
`sie
`
`die
`
`Immunantwort
`
`eines
`
`Bioorganismus
`
`unterdrflcken. Damit
`
`ist
`
`ihre Anwendung
`
`erheblich
`
`eingeschrénkt, da ein intaktes Immunsystem wesentlich fflr einen dauerhaft
`
`zufriedenstellenden Gesundheitszustand ist. Die Anwendung kommt somit
`
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`
`nur bei schweren Krankheitserscheinungen und bei k6rperlich ausgereif‘ten
`
`lndividuen infrage. Véllig ungeklért sind Langzeitrisiken und die Risiken
`
`einer Langzeitanwendung, wie z.B. Cancerogenitét.
`
`Es besteht daher ein Bedflrfnis, neue Mittel zur Behandlung von
`
`entzflndlichen Haut— oder Schleimhauterkrankungen zu entwickeln, bei
`
`denen die Nachteile des Standes der Technik mindestens teilweise
`
`vermieden werden k6nnen.
`
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`
`Uberraschendenlveise wurde
`
`gefunden,
`
`dass Hyalurons'a'ure,
`
`ein
`
`Glykosaminoglykan, sich fflr die Behandlung entzflndlicher Haut- oder
`
`Schleimhauterkrankungen,
`
`insbesondere
`
`von
`
`entziindlichen
`
`Hauterkrankungen des atopischen Formenkreises, hervorragend eignet.
`
`Ein Gegenstand der Erfindung ist somit die VenNendung von Hyaluronséure
`
`zur Herstellung eines Mittels
`
`fur die Vorbeugung oder Behandlung
`
`entzflndlicher Haut— oder Schleimhauterkrankungen.
`
`Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Vorbeugung
`
`oder Behandlung einer entzflndlichen Haut— oder Schleimhauterkrankung,
`
`wobei man einem zu behandelnden Subjekt, beispielsweise
`
`einem
`
`menschlichen Patienten oder auch einem Tier, ein Préparat verabreicht, das
`
`Hyaluronséure in einer zur Behandlung der Erkrankung ausreichenden
`
`Menge enthélt.
`
`Die Verabreichung von Hyaluronséure kann grundsétzlich auf beliebige Art
`und Weise erfolgen, sofern diese zur Behandlung derjeweiligen Erkrahkung
`
`geeignet ist.
`
`|n vielen Féllen erfolgt eine Iokale Verabreichung im Bereich
`
`der erkrankten Hautstelle,
`
`z.B.
`
`einer Lésion. Bevorzugt
`
`erfolgt die
`
`Verabreichung intradermal, z.B. durch Injektion, oder durch topische
`
`Anwendung auf die erkrankte Hautstelle.
`
`Zur Behandlung entzflndlicher Hauterkrankungen ist Hyaluronséure sowohl
`
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`
`in unvernetzter als auch in vernetzter Form oder Mischungen davon
`
`geeignet. Unvernetzte Hyaluronséure wird vorzugsweise ausgewéhlt aus (i)
`
`Iangkettiger Hyaluronsaure mit einen durchschnittlichen Molekulargewicht
`
`(Gewichtsmittel) von mindestens 200 kD und (ii) kurzkettiger Hyaiuronséure
`
`mit einen durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) bis zu 50 kD
`
`oder Mischungen davon.
`
`Vernetzte Hyaluronséiure kann z.B. kovalent oder nicht—kovalent vernetzt
`
`sein. Die Herstellung der vernetzten Hyaluronséiure kann an sich auf
`
`bekannte Weise erfoigen. Die kovalente Vernetzung erfolgt dabei
`
`im
`
`Allgemeinen durch Vernetzung mit bifunktionellen reaktiven Agentien, wie
`
`z.B. Glutaraldehyd oder Carbodiimid, iiber bifunktionelle Aminoséuren, z.B.
`
`Lysin, Protamine oder Albumine. Es kénnen z.B. aber auch Vernetzungen
`
`iiber eine Amid-, Ester— oder Etherbindung hergestelit werden. Weitere
`
`geeignete Reagenzien zur kovaienten Vernetzung von Hyaluronséure sind
`
`Ethylenglykol-
`
`oder
`
`1,4-Butandiol-diglycidether,
`
`Divinylsulfon,
`
`Photoquervernetzungsreagenzien,
`
`wie
`
`Ethyleosin,
`
`Hydrazide,
`
`wie
`
`Bishydrazid-,
`
`Trishydrazid-
`
`und
`
`polyvalente Hydrazidverbindungen.
`
`Weiterhin
`
`kénnen
`
`auch
`
`intra-
`
`oder/und
`
`intermolekular
`
`veresterte
`
`Hyaluronsaurederivate eingesetzt werden. Besonders bevorzugt
`
`ist eine
`
`nicht-kovalente
`
`Querverneizung
`
`unter
`
`Verwendung
`
`mehn/vertiger
`
`Metaliionen, wie etwa Eisen, Kupfer, Zink, Calcium, Magnesium, Barium und
`
`anderen chelatierenden Metallionen.
`
`Hyaluronséure ist
`
`im vernetzten Zustand handelsiiblich erhéiitlich (z.B.
`
`Hylaform®, eine vernetzte Hyaluronsaure der Fa. Biomatrix, NJ, USA; zur
`
`Herstellung vgl. auch US—A—4 713 448, US-A-4 605 691, APC® der Fa. Fidia,
`
`lncert® der Fa. Anika Therapeutics,
`
`Intergel® der Fa. LifeCore oder
`
`Restylane® der Fa. Q-Med).
`
`Bei der Anwendung ist von Bedeutung das Molekulargewicht sowie bei
`
`vernetzten
`
`Hyaiuronséureprodukten
`
`der
`
`Vernetzungsgrad,
`
`der
`
`beispielsweise im Bereich von 0,1 % bis 10 % liegt, ohne darauf begrenzt zu
`
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`
`sein. Genereil
`
`ist festzustellen, dass bei
`
`léngkettiger Hyaluronséure ein
`
`geringerer Vernetzungsgrad ausreicht, um eine gelartige Matrix zu erhalten,
`
`wéhrend bei kurzkettiger Hyaluronséure ein héherer Vernetzungsgrad
`
`erforderlich ist, um vergleichbare Eigenschaften zu erhalten.
`
`Das
`
`erfindungsgeméfse Hyaluronséurepréparat kann
`
`sowohl
`
`in der
`
`Humanmedizin als auch in der Veterinérmedizin, beispiel'sweise zur
`
`Behandlung von Haustieren oder Nutztieren eingesetzt werden.
`
`Die erfindungsgeméfsen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten
`
`die Hyaluronséiure vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%,
`
`bezogen
`
`auf
`
`die
`
`gesamte
`
`pharmazeutische
`
`Zusammensetzung,
`
`insbesondere in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% und besonders
`
`bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 1 Gew.-%.
`
`Als
`
`pharmazeutische
`
`Hilfsstoffe
`
`k6nnen
`
`die
`
`erfindungsgeméflen
`
`pharmazeutischen Zusammensetzungen z.B. Mittel zur pH-Wert-Einstellung,
`
`Stabilisierungsmittel,
`
`Antioxidantien,
`
`Lésungsvermittler,
`
`penetrationsférdernde Mittel, Konservierungsmittel oder/und Gelbildner
`enthalten, wie
`sie
`in derartigen Zusammensetzungen fiblichenNeise
`
`vewvendet werden. Sie werden in den in derartigen Zubereitungen Ublichen
`
`Mengen venNendet.
`
`Die erfindungsgeméflen pharmazeutischen Zusammensetzungen kénnen
`
`gegebenenfalls neben dem Wirkstoff Hyaluronséure auch noch weitere
`
`pharmazeutische Wirkstoffe, die mit der Hyaluronséure im Rahmen der
`
`Applikation vertrégiich sind, enthalten, z.B. Wirkstoffe zur Therapie von
`
`Hauterkrankungen
`
`(Dermatosen),
`
`Antimykotika,
`
`Antibiotika
`
`(z.B.
`
`Gentamycin, Vancomycin, Penicilline oder Cephalosporine), Sulfonamide,
`
`Desinfektionsmittel, Hormone (z.B. Corticoide) und Hormonabkémmlinge
`
`(z.B. Cortisol),
`
`Iokale Anésthetika (z.B. vom Typ des Lidocains oder
`
`Novocains), vasoaktive Substanzen zur GeféBkonstriktion (Vermeidung von
`
`Blutungen), Adrenalin, Enzyme (wie z.B. Hyaluronidase),
`
`interleukine,
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`
`Wachstumsfaktoren (z.B. EGF, PDGF oder/und IGF), Vitamine (z.B. Vitamin
`
`D), Hautpflegemittel und/oder durchblutungsférdernde (hyperémisierende)
`
`Mittel. Die weiteren Wirkstoffe
`
`kénnen
`
`gegebenenfalls mit
`
`der
`
`Hyaluronséure assoziiert sein, z.B. durch kovalente oder nicht-kovalente
`
`Wechselwirkungen.
`
`Von Bedeutung sind auch Zusatzstoffe, wie z.B. zwei- oder dreiwertige
`
`Metallionen, die durch Chelatbildung quervernetzend und stabilisierend
`
`wirken kénnen, die
`
`andererseits
`
`auch den Abbau der wirksamen
`
`Hyaluronséure beschleunigen k6nnen.
`
`Im Gewebe erfolgt der Abbau von Hyaluronséure natiirlichenNeise durch
`
`eine
`
`Vielzahl
`
`unterschiedlicher
`
`Hyaluronidasen
`
`oder
`
`durch
`
`Sauerstoffradikale. Daher sind weiterhin von Bedeutung Zusatzstoffe, die
`
`hemmend auf Hyaluronidasen einwirken (Heparin, Indomethazin oder/und
`
`Salizylate) und solche, die den oxidativen Abbau der Hyaluronséure im
`
`Gewebe als so genannte Radikaifénger verhindern (Vitamine A, E oder/und
`
`C).
`
`Eine besonders bevorzugte Ausfijhrungsform der erfindungsgeméflen
`
`Zubereitung sind Mischungen aus langkettiger Hyaluronséure (2 200 kD) mit
`
`kurzkettiger
`
`Hyaluronséure
`
`(z.B.
`
`Hexamere
`
`der
`
`repetitiven
`
`Disaccharideinheiten oder gréBere Einheiten bis 50 kD) oder auch
`
`Mischungen der vorgenannten mit quervernetzter Hyaiuronséure. Dabei
`
`entstehen
`
`viskése
`
`injizierbare Zubereitungen,
`
`die
`
`bevorzugt mit
`
`injektionskaniilen (2.8. 30 gauge) intradermal oder an die Grenze des
`
`dermo-epidermalen Ubergangs durch Injektion fléchenhaft eingebracht
`
`werden. Auch das Setzen einzelner Quaddeln ist erfindungsgeméB
`
`geeignet. Den
`
`injizierbaren Hyaluronséure-Zubereitungen kénnen zur
`
`Minimierung
`
`der
`
`Schmerzhaftigkeit
`
`des
`
`Einstichs
`
`die
`
`bekannten
`
`Lokalanésthetika zugesetzt werden.
`
`Eine weitere besonders bevorzugte Ausfflhrungsform sind Mischungen aus
`
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`quervernetzter Hyaluronséure und nicht quervernetzter Hyaluronséure.
`
`—6-
`
`Anstelle
`
`der
`
`Injektionstechnik
`
`mit
`
`Kanijlen
`
`Iassen
`
`sich
`
`die
`
`erfindungsgeméflen
`
`Zubereitungen
`
`éuBerst wirksam auch
`
`durch
`
`Druckinjektion
`
`anwenden. Dieses Verfahren
`
`zeichnet
`
`sich
`
`durch
`
`weitgehende Schmerzfreiheit aus.
`
`Weitere erfindungsgeméfse Zubereitungen des Wirkstoffs sind wéssrige
`
`Lésungen oder Emulsionen zur intravenésen Applikation oder zur Instillation
`
`in K6rperh6hlen oder Hohlorgane.
`
`Da durch den Entzflndungsprozess der gesamten Haut im Falle einer der
`
`vorgenannten Erkrankungen die Barrierefunktion des dermo-epithelialen
`
`Ubergangs und der tieferen Epidermisschichten gestért
`
`ist, kénnen die
`
`erfindungsgeméflen Zubereitungen auch topisch, d.h. oberfléchlich auf die
`
`Haut
`
`in Form von Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Sprays, Tinkturen,
`
`Shampoos,
`
`Okklusivfolien
`
`aufgebracht werden.
`
`Eine
`
`besondere
`
`Zubereitungsform im Sinne der Erfindung ist eine trockene Hyaluronséure-
`
`Zubereitung in Form eines Puders, welches insbesondere zur Behandlung
`
`néssender Ekzeme VenNendung findet. Auch das Einbringen der Wirkstoffe
`
`in mikroverkapselter Form bzw. in Form von Liposomen ist Gegenstand der
`
`Erfindung. Eine Vielzahl solcher topischer Zubereitungen sind bekannt aus
`
`dem Bereich der Kosmetik, wobei diese Substanzen ausschlieBlich auf
`
`gesunde und intakte Haut aufgebracht werden.
`
`Uberraschend hat
`
`sich herausgestellt, dass
`
`bei
`
`erfindungsgeméBer
`
`Anwendung solcher topischer Zubereitungen auf entzflndliche Haut nicht
`
`etwa eine Exazerbation sondern eine Rfickbildung der entzflndlichen
`
`Erscheinungen eintritt. Soweit Schleimhéute der Atemwege behandelt
`
`werden mflssen,
`
`k6nnen
`
`auch Aerosole
`
`als
`
`Inhalaltionslésungen
`
`erfindungsgeméfs eingesetzt werden.
`
`Die Herstellung der erfindungsgeméfien Zusammensetzungen kann auf eine
`
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`
`fiir die Herstellung derartiger Zusammensetzungen an sich fibliche,
`
`allgemein bekannte Weise erfolgen. Dabei
`
`ist die Reihenfolge der
`
`Vermischung der einzelnen Bestandteiie in der Regel nicht kritisch.
`
`Die Art, Dosis und Héufigkeit der Verabreichung der erfindungsgemaBen
`
`Zusammensetzung
`
`sowie
`
`die
`
`Beschaffenheit
`
`(z.B.
`
`Viskositat,
`
`Vernetzungsgrad, Wirkstoffgehalt etc.) richten sich insbesondere nach der
`
`Art und Schwere der Erkrankung sowie nach dem Alter des Patienten und
`
`dem Ort und der Art der Applikation, z.B. dem Zustand und der
`
`Empfindlichkeit der entziindeten Stelle. Werden die erfindungsgemaflen
`
`Zusammensetzungen
`
`in
`
`Form topisch
`
`applizierbarer Zubereitungen
`
`verabreicht, so entspricht die Verabreichung in der Regel den ftir derartige
`
`Zusammensetzungen fiblichen Bedingungen.
`
`Die Art der Behandlung und die Haufigkeit der Applikation richtet sich
`
`insbesondere
`
`auch
`
`nach
`
`dem individuellen Ansprechen
`
`der
`
`zu
`
`behandeinden Personen. Vorzugsweise erfolgt eine Applikation von Gelen
`
`oder Lésungen in Abstanden von mehreren Tagen bis zu ein oder zwei
`
`Monaten, insbesondere ca. ein bis zwei Wochen.
`
`Die Erfindung beinhaltet auch Mischungen der Hyaluronsaure mit anderen
`
`Glykosaminoglykanen in vernetzter oder/und nicht vernetzter Form. Zu
`
`méglichen Kombinationen und Quervernetzungsméglichkeiten wird Bezug
`
`genommen auf EP-B-O 619 737, DE-A-102 99 66 und WO 03/041723.
`
`Mischungen aus Hyaluronséure und Heparin sind bevorzugt. Weiterhin
`
`bevorzugt sind Mischungen aus Hyaluronsaure und positiv geladenen
`
`Glykosaminoglykanen, wie Chitosamin.
`
`Besonders erfolgreich k6nnen mit den erfindungsgemaflen Zubereitungen
`
`folgende Hauterkrankungen behandelt werden: atopische Dermatitis bzw.
`
`ekzematése Hauterkrankungen, wie seborrhoisches Ekzem und mikrobielles
`
`Ekzem, Pruritus, Prurigo, Urtikaria, Lichen ruber, Psoriasis, wie Psoriasis
`
`vulgaris, Vitiligo, Rosacea, periorale Dermatitis, Akne vulgaris oder Akne
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`
`congiobata sowie chronische und akute Ulcerationen der Haut. Des
`
`Weiteren ist die Zusammensetzung zur unterstiitzenden Behandlung bei
`
`Mykosen, insbesondere in Kombination mit einem Antimykotikum geeignet.
`
`Uberraschendewveise
`
`lassen
`
`sich
`
`mit
`
`den
`
`erfindungsgeméflen
`
`Zubereitungen auch virale Hauterkrankungen, die zu Warzenbildung fiihren,
`
`giinstig beeinflussen, wie z.B. Verruca vulgaris, Condylome, wie z.B.
`
`Condylomata accuminata, oder andere durch Viren der Papiliomgruppe
`
`ausgelésten krankhaften Hauterscheinungen. Hyaluronséure wird dabei
`
`bevorzugt an die Basis solcher Lésionen am dermo-epidermalen Ubergang
`
`injiziert. Bekannt war die Wirkung von Hyaluronséure auf Herpesviren (siehe
`
`Patentanmeldung WO 03/041723).
`
`Eine weitere Erkrankungsgruppe der Schleimhéute sind so genannte
`
`Aphten. Dabei bilden sich schmerzhafte Bléschen auf den Schleimhéuten.
`
`Die Ursache
`
`fiir Aphtenbildung
`
`ist
`
`bisher
`
`nicht
`
`bekannt. Die
`
`erfindungsgeméise Anwendung von Hyaluronséure bei Aphten fiihrt zu
`
`sofortiger Riickbiidung der Schmerzhaftigkeit und zu einer nachfolgenden
`
`Abheilung der Aphten.
`
`Auch
`
`die Anwendungen der Hyaluronséure
`
`zur Vorbeugung oder
`
`Behandlung
`
`von
`
`Erkrankungen
`
`von
`
`Schleimhéuten
`
`oder
`
`von
`
`Kérperéffnungen, die mit solchen ausgekleidet sind, wird ausdriicklich als
`
`Gegenstand der Erfindung angesehen. Hierbei k6nnen geeignete gelartige
`
`Zubereitungen in entsprechende Hohlréume instilliert werden oder die
`
`Schieimhautlésionen
`
`k6nnen
`
`durch
`
`geeignete Techniken
`
`submucés
`
`unterlegt werden. Behandlungserfolge sind z.B. zu erreichen bei polypésen
`
`Schleimhauterkrankungen, wie Nasenpoiyposis, oder bei entziindlichen
`
`Darmerkrankungen. Die submucése Verabreichung des Wirkstoffs kann in
`
`diesem Fail auch endoskopisch erfolgen.
`
`Die Anwendung der erfindungsgeméfien Zubereitung erstreckt sich nicht nur
`
`auf das Einbringen in Dermis und Epidermis.
`
`In besonderen Féllen kann
`
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`
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`WO 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`-9-
`
`auch die Applikation der erfindungsgeméBen Zubereitung unter die Dermis
`
`erforderlich sein und ist somit eine Anwendung im Sinne der Erfindung.
`
`Auch das Einbringen des Wirkstoffs in abgeschlossene K6rperh6h|en, wie
`
`z.B. Brust- und Bauchhéhle, ist erfindungsgeméfl.
`
`Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
`
`ist die Verwendung einer
`
`Zubereitung, die eine Mischung aus vernetzter und nicht vernetzter
`
`Hyaluronséure
`
`'enthélt,
`
`’ffir
`
`kosmetische
`
`oder
`
`pharmazeutische
`
`Anwendungen,
`
`insbesondere
`
`zur
`
`Behandlung
`
`von
`
`Haut— oder
`
`Weichteildefekten, sowie Falten der Haut.
`
`Von der Anwendung vernetzter Hyaluronséure zur Unterlegung von
`
`Hautfalten und éhnlichen Defekten sind als Nebenwirkungen entzflndliche
`
`Reaktionen bekannt, die sich in Form von Rétungen, Schwellungen,
`
`Brennen,
`
`Jucken und mit Ausbildung kleiner
`
`intradermaler Knétchen
`
`darstellen. Diese Nebenwirkungen
`
`lassen
`
`sich
`
`erfindungsgeméB
`
`unterbinden,
`
`indem den Zubereitungen aus ausschlieBlich vernetzter
`
`Hyaluronséure nicht vernetzte Hyaluronséure beigemischt wird. Als gflnstig
`
`haben sich dabei Beimischungen aus niedermolekularen Fraktionen bis ca.
`
`500 kD ewviesen. Der protektive Effekt kann aber auch mit nicht vernetzter
`
`Hyaluronséure oberhalb der genannten Molekfllgréfle erzielt werden, wobei
`
`auch Fraktionen bis 5 Mio D eingesetzt werden kénnen. Daher sind
`
`Mischungen aus vernetzter und nicht vernetzter Hyaluronséure zum Einsatz
`
`in der kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Falten,
`
`Weichteildefekten und zur augmentativen Behandlung von Weichteilen (z.B.
`
`Lippen) ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Bezijglich weiterer bevorzugter
`
`Ausgestaltungen fflr diesen Gegenstand wird auf die Ausfflhrungen oben
`
`venlviesen.
`
`Zur
`
`erfindungsgeméflen Anwendung
`
`zéhlt
`
`auch
`
`der Einsatz
`
`der
`
`Hyaluronséure an der Bindehaut des Auges und an der Hornhaut, wobei
`
`bisher lediglich die Anwendung nicht vernetzter Hyaluronséure nach Laser—
`
`Ablation der Hornhaut bekannt
`
`ist. Es hat sich gezeigt, dass auch die
`
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`
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`WO 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`-10-
`
`vernetzte Hyaiuronséure und Mischungen aus vernetzter und
`
`nicht
`
`vernetzter Hyaluronséure
`
`bei Manipulationen, Verletzungen
`
`und
`
`Entziindungen der Hornhaut eingesetzt werden konnen. Auch bei formenden
`
`Behandlungen an der Hornhaut des Auges wird der Einsatz der
`
`Hyaluronséure zwischen Hornhaut und formender Schale im Sinne einer
`
`Verbesserung der Sehkraft als erfindungsgeméis beschrieben. Bei der
`
`Einpflanzung von Kunststofflinsen in das Auge zur Beseitigung des grauen
`
`Stars (Katarakt) wird zur Zeit nicht vernetzte Hyaluronsaure zur Lubrikation
`
`auf die Oberflache der Kunststofflinse aufgebracht. Das Aufbringen der
`
`erfindungsgemaflen Zubereitung,
`
`insbesondere einer Mischung aus nicht
`
`vernetzter und vernetzter Hyaluronsaure, gegebenenfalls in Kombination mit
`
`einem weiteren Glykosaminoglykan, wie Heparin,
`
`ist dadurch vorteilhafter,
`
`indem die postoperative Entziindungsreaktion langfristig unterdriickt wird
`
`und damit dem Auftreten des so genannten Nachstars vorgebeugt wird. An
`
`der Bindehaut des Auges werden erfindungsgemél's alle entziindlichen
`
`Verénderungen, also Bindehautentziindung bzw. Conjunctivitis, giinstig
`
`beeinflusst. Beziiglich weiterer bevorzugter Ausgestaltungen fiir diesen
`
`Gegenstand wird auf die Ausfiihrungen oben venNiesen.
`
`Anwendungsbeispiele
`
`Beispiel 1
`
`Eine 30jahrige Patientin mit atopischer Dermatitis wurde erfindungsgemais
`
`behandelt, indem 0,1 mi einer Iangkettigen Hyaluronsaure (Hyal System, Fa.
`
`Merz, Frankfurt/M) intradermal unter atopische Lasionen im Bereich der
`
`Ellenbeuge flachenhaft durch Injektion eingebracht wurde. Bereits 3 Tage
`
`nach der Behandlung war der zuvor quéiende Juckreiz abgeklungen. Die
`
`urspriinglichen entziindlichen Erscheinungen waren deutlich riicklaufig.
`
`Beispiel 2
`
`Bei einem 14jéhrigen wurde eine Viruswarze am Zeigefinger rechts mit 0,1
`
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`
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`W0 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`_ 11 -
`
`ml
`
`quervernetzter Hyaluronséure
`
`(Juvederm 18,
`
`Fa.
`
`LEA Derm,
`
`Hallbergmoos)
`
`intralésional
`
`infiltriert. Nach 4 Wochen bestand in der
`
`behandelten Region intakte Haut ohne Warzenbefall.
`
`5
`
`Beispiel 3
`
`Einem ZOjéhrigen Mann mit Akne vulgaris im Gesicht wurden die befallenen
`
`Hautareale mit Hylaform 0,75 ml tief intradermal injiziert. Nach 4 Wochen
`
`waren die akuten entzflndlichen Verénderungen der Haut abgeklungen. Ein
`
`1o
`
`erneutes Auftreten der Erkrankung konnte fflr 6 Monate unterdrflckt werden.
`
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`WO 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`-12-
`
`Ansprflche
`
`Verwendung von Hyaluronséure zur Herstellung eines Mittels fijr die
`
`Vorbeugung
`
`oder
`
`Behandlung
`
`entzflndlicher
`
`Haut-
`
`oder
`
`Schleimhauterkrankungen.
`
`Verwendung nach Anspruch 1,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass ein Mittel zur lokalen Verabreichung hergestellt wird.
`
`VenNendung nach Anspruch 1 oder 2,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass ein Mittel zur intradermalen Verabreichung, zur Verabreichung an
`
`der Grenze des dermo-epithelialen Ubergangs oder zur topischen
`
`Verabreichung hergestellt wird.
`
`Verwendung nach einem der Ansprfiche 1 bis 3,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass die Hyaluronséure in unvernetzter Form vorliegt.
`
`Verwendung nach Anspruch 4,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass die Hyaluronséure aus
`
`(i)
`
`langkettiger
`
`Hyaluronséure
`
`mit
`
`einen
`
`durchschnittlichen
`
`Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von mindestens 200 kD und
`
`(ii) kurzkettiger
`
`Hyaluronséure
`
`mit
`
`einen
`
`durchschnittlichen
`
`Molekulargewicht
`
`(Gewichtsmittel) bis zu 50 kD oder Mischungen
`
`davon
`
`ausgewéhlt wird.
`
`1O
`
`15
`
`20
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`30
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`WO 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`-13-
`
`VenNendung nach einem der Anspriiche 1 bis 3,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass die Hyaluronsaure in vernetzter Form vorliegt.
`
`VenNendung nach Anspruch 6,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass der Vernetzungsgrad im Bereich von 0,1 % bis 10 % iiegt.
`
`Verwendung nach einem der Ansprijche 1 bis 7,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass die Hyaluronséure als Mischung von unvernetzter und vernetzter
`
`Hyaluronséure vorliegt.
`
`Verwendung nach einem der Anspriiche 1 bis 8,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass das Mittel weiterhin einen Hemmstoff des Hyaluronséureabbaus
`
`enthélt.
`
`10.
`
`Verwendung nach Anspruch 6,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass der Hemmstoff des Hyaluronséureabbaus ausgewéhlt wird aus
`
`Heparin,
`
`indomethazin, Salicylaten, Radikalféingern, wie Vitamin A, C
`
`oder E, und Mischungen davon.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`11.
`
`Verwendung nach einem der Anspriiche 1 bis 10,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass die Hyaluronséiure als injizierbare Zubereitung, Salbe, Creme,
`
`Lotion, Gel, Spray, Tinktur, Shampoo, Okklusivfolie, Puder oder
`
`inhalierbare Zubereitung vorliegt.
`
`3O
`
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`
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`
`

`

`WO 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`-14-
`
`12.
`
`VenNendung nach einem der Anspriiche 1 bis 11,
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass das Mittel weiterhin ein anderes Glykosaminoglykan in vernetzter
`
`oder unvernetzter Form enthalt.
`
`13.
`
`Vewvendung nach einem der Anspriiche 1 bis 12,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`10
`
`15
`
`dass die entziindliche Haut— oder Schleimhauterkrankung ausgewéhlt
`
`wird aus atopischer Dermatitis, Ekzemen, wie seborrhoischen und
`
`mikrobiellen Ekzemen, Pruritus, Prurigo, Urtikaria, Lichen ruber,
`
`Psoriasis, wie Psoriasis vulgaris, Vitiligo, viralen Hauterkrankungen, die
`
`zur Warzenbildung fiihren, wie Verruca vulgaris oder Condylomata
`
`accuminata, Rosacea, perioraler Dermatitis, Akne, wie Akne vulgaris
`
`oder Akne
`
`conglobata,
`
`polypésen Schleimhauterkrankungen, wie
`
`Nasenpolyposis, und entziindliche Darmerkrankungen, chronischen
`
`oder akuten Ulcerationen der Haut, Aphten und Mykosen.
`
`14.
`
`VenNendung nach einem der Anspriiche 1 bis 13 in der Humanmedizin.
`
`20
`
`15.
`
`VenNendung
`
`nach
`
`einem der Anspriiche
`
`1
`
`bis
`
`13
`
`in
`
`der
`
`Veterinarmedizin.
`
`16.
`
`Verfahren zur Vorbeugung oder Behandiung einer entziindlichen Haut-
`
`oder Schleimhauterkrankung;
`
`25
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass man einem zu behandeinden Subjekt ein Praparat verabreicht, das
`
`Hyaluronsaure in einer zur Behandiung der Erkrankung ausreichenden
`
`Menge enthalt.
`
`30
`
`17.
`
`VenNendung von vernetzter Hyaluronsaure zur Herstellung eines Mittels
`
`fiir die Vorbeugung oder Behandiung von entziindlichen Erkrankungen
`
`des Auges.
`
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`
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`
`

`

`WO 2005/067944
`
`PCT/EP2005/000215
`
`-15-
`
`18.
`
`19.
`
`Verwendung nach Anspruch 17 zur Vorbeugung oder Behandlung von
`
`entzfindlichen Erkrankungen der Bindehaut oder Hornhaut.
`
`Verwendung nach Anspruch 17 oder
`
`18 zur Vorbeugung oder
`
`Behandlung von Nachstar oder Bindehautentzflndung.
`
`20.
`
`Vewvendung nach einem der AnsprUche 17 bis 19,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass die Hyaluronséure als Mischung von unvernetzter und vernetzter
`
`Hyaluronséure vorliegt.
`
`21.
`
`VenNendung nach einem der Ansprflche 17 bis 20,
`
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass das Mittel weiterhin ein anderes Glykosaminoglykan in vernetzter
`
`oder unvernetzter Form enthélt.
`
`22.
`
`Verwendung einer Mischung aus vernetzter und nicht vernetzter
`
`Hyaluronséure
`
`zur
`
`Herstellung
`
`eines
`
`kosmetischen
`
`oder
`
`pharmazeutischen Mittels
`
`zur Behandlung
`
`von
`
`Haut-
`
`oder
`
`Weichteildefekten und Hautfalten.
`
`23.
`
`VenNendung nach Anspruch 22,
`dadurch gekennzeichnet,
`
`dass das Mittel weiterhin ein anderes Glykosaminoglykan in vernetzter
`
`oder unvernetzter Form enthélt.
`
`1O
`
`15
`
`20
`
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`
`Page 16
`
`Page 16
`
`

`

`INTE-ATIONAL SEARCH REPORT
`
`PCT/EP2005/000215
`
`A. CLASSIFICATION OF S BJECT MATTER
`IPC 7
`A61K31 728
`A61P17/00
`
`A61P27/02
`
`According to International Patent Classification (IPC) orto both national classification and IPC
`B. FIELDS SEARCHED
`
`Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)
`IPC 7
`A61K A61P
`
`Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
`
`Electronic data base consulted during the international search (name of data base and, where practical, search terms used)
`
`EPO-Internal, WPI Data, PAJ, EMBASE
`
`C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
`
`Category °
`
`Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
`
`Relevant to claim No.
`
`JOHANNES)
`
`X
`
`DE 102 09 966 A1 (REINMUELLER,
`22 May 2003 (2003—05—22)
`cited in the application
`column 5,
`lines 12—30
`claims 1,8,11—21
`
`US 5 679 655 A (GALLINA ET AL)
`21 October 1997 (1997-10—21)
`column 22; example 3
`column 25,
`lines 26-48
`claim 1
`
`
`
`m Further documents are listed in the continuation of box C.
`° Special categories of cited documents :
`
`'A' document defining the general state of the art which is not
`considered to be of particular relevance
`
`'E' earlier document but published on or afterthe international
`"“"9 date
`'L' document which may throw doubts on priority claim(s) or
`which IS crted to establish the publication date of another
`citation 0" other specral reason (as specified)
`.
`.
`'0' document referring to an oral disclosure. use, exhibition or
`other means
`'P' document published prior to the international filing date but
`later than the priority date claimed
`
`Patent family members are listed in annex.
`
`'T'
`
`later document published after the international filing date
`or priority date and not in conflict with the application but
`cited to understand the principle or theory underlying the
`invention
`
`'X' document of particular relevance‘ the claimed invention
`cannot be considered novel or cannot be considered to
`involve an inventive step when the document is taken alone
`'Y' document of particular relevance; the claimed invention
`cannot be considered to involve an inventive step when the
`document is combined with one or more other such docu—
`ments, such combination being obvious to a person skilled
`i" the art.
`'&' document member of the same patent family
`
`Date of the actual completion of the international search
`
`Date of mailing of the international search report
`
`9 May 2005
`
`Name and mailing address of the lSA
`European Patent Office, PB. 5818 Patentlaan 2
`ML — 2230 HV Flijswiik
`Tel. (+3140) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl,
`Fax: (+31—70) 340‘3016
`Form PCT/lSA/210 (second sheet) (January 2004)
`
`20/05/2005
`
`Authorized officer
`
`Young , A
`
`Page17
`
`Page 17
`
`

`

`INTEUATIONAL SEARCH REPORT
`
`C.(Contlnuatlon) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
`
`
`lnternatl ‘
`Applicatlon No
`
`
`
`PCT/EP2005/000215
`
`
`
`Category °
`
`Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
`
`Relevant to claim No.
`
`
`
`WO 00/44367 A (DERMAL RESEARCH
`LABORATORIES,
`INC; BROWN, HAROLD, G;
`COOPER, CAROL, A;)
`3 August 2000 (2000—08-03)
`page 47; example 12
`page 49; example 14
`page 51; example 16
`
`
`
`
`EP 0 715 852 A (DENKI KAGAKU KOGYO
`KABUSHIKI KAISHA)
`12 June 1996 (1996-06—12)
`page 2,
`lines 35-44
`claims 1,2
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`US 4 141 973 A (BALAZS ET AL)
`
`27 February 1979 (1979—02—27)
`
`column 15,
`lines 41—56
`claims 1—4
`
`"Artificial skin powder composition
`containing sodium hyaluronate and its
`preparation"
`DERwENT, 25 July 2000 (2000—07—25),
`XP002232150
`abstract
`
`
`
`
`US 5 830 882 A (FALK ET AL)
`3 November 1998 (1998—11—03)
`claim 1
`
`
`
`
`
`US 5 910 489 A (FALK ET AL)
`8 June 1999 (1999-06—08)
`claim 1
`
`
`
`
`
`Form PCT/lSA/Zio (continuation of second sheet) (January 2004)
`
`Page18
`
`Page 18
`
`

`

`INTE.ATIONAL SEARCH REPORT
`Intormatlon on patent family members
`
`
`lnternati
`Appllcatlon No
`
`
`PCT/EP2005/000215
`
`
`
`cited in search report
`
`date
`
`member(s)
`
`date
`
`DE 10209966
`
`A1
`
`22-05—2003
`
`WO
`
`
`
`03041723 A1
`22—05-2003
`
`
`11—08—2004
`1443944
`
`
`
`
`US 5679655
`A
`21-10-1997
`5550112 A
`27-08-1996
`AU
`5852494 A
`15-08-1994
`
`
`CA
`2152398 A1
`21-07-1994
`
`
`EP
`0676963 A1
`18-10-1995
`
`
`
`JP
`8505388 T
`11-06-1996
`NO
`9415623 A1
`21-07-1994
`US
`5583118 A
`10-12-1996
`
`
`US
`5624915 A
`29-04-1997
`US
`5583119 A
`10-12-1996
`
`
`
`US
`5529987 A
`25-06-1996
`US
`5583120 A
`10-12-1996
`
`20-05-1997 5631242 A
`
`
`
`‘2745700
`18-08-2000
`CA
`2361268 A1
`03-08-2000
`
`
`EP
`1165097 A2
`02-01-2002
`
`
`0044367
`03-08-2000
`
`
`
`
`8208488
`13-08-1996
`DE
`69527765 D1
`19—09-2002
`
`
`DE
`69527765 T2
`15-05-2003
`
`
`EP
`0715852 A1
`12-06-1996
`
`
`17-03-1998 5728391
`
`
`
`
`
` US 5830882
`
`03-11-1998
`1340994 C
`16-05-2000
`AP
`175 A
`03-04-1992
`AT
`131