UNITED THERAPEUTICS CORP
`
`FORM 10-K
`
`(Annual Report)
`
`Filed 02/25/16 for the Period Ending 12/31/15
`
`
`Address
`
`
`1040 SPRING ST
`SILVER SPRING, MD 20910
`3016089292
`Telephone
`0001082554
`CIK
`Symbol UTHR
`SIC Code
`2834 - Pharmaceutical Preparations
`Industry
`Biotechnology & Drugs
`Sector Healthcare
`Fiscal Year
`12/31
`
`http://www.edgar-online.com
`© Copyright 2016, EDGAR Online, Inc. All Rights Reserved.
`Distribution and use of this document restricted under EDGAR Online, Inc. Terms of Use.
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 1 of 158
`
`

`

`Use these links to rapidly review the document 
`TABLE OF CONTENTS 
`ITEM 8. FINANCIAL STATEMENTS AND SUPPLEMENTARY DATA 
`
`Table of Contents
`
`  
`
`(Mark One) 
`
` 
`
`UNITED STATES 
`SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION 
`WASHINGTON, D.C. 20549
`
`FORM 10-K
`
`ý
`
`  ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT
`OF 1934.
`
`For the fiscal year ended December 31, 2015
`
`OR
`
`o
`
`  TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT
`OF 1934.
`
`For the transition period from                        to                        
`
`Commission file number 0-26301
`United Therapeutics Corporation 
`
`(Exact Name of Registrant as Specified in Its Charter)
`
`Delaware 
`(State or Other Jurisdiction of 
`Incorporation or Organization)
`
`1040 Spring Street, Silver Spring, MD 
`(Address of Principal Executive Offices)
`
` 
`
` 
`
`52-1984749 
`(I.R.S. Employer 
`Identification No.)
`
`20910 
`(Zip Code)
`
`(301) 608-9292 
`Registrant's Telephone Number, Including Area Code
`
`          Securities registered pursuant to Section 12(b) of the Act:
`
`Title of each class
`Common Stock, par value $.01 per share 
`and associated preferred stock purchase rights
`
` 
`
` 
`
`Name of each exchange on which registered
`NASDAQ Global Select Market
`
`          Securities registered pursuant to Section 12(g) of the Act:
`
`None 
`(Title of Class)
`
`          Indicate by check mark if the registrant is a well-known seasoned issuer, as defined in Rule 405 of the Securities Act.    Yes  ý
`    No   o
`
`          Indicate by check mark if the registrant is not required to file reports pursuant to Section 13 or Section 15(d) of the Act.    Yes  o
`    No  ý
`
`          Indicate by check mark whether the registrant (1) has filed all reports required to be filed by Section 13 or 15(d) of the Securities Exchange Act of 1934 during the preceding 12 months (or for such shorter
`period that the registrant was required to file such reports), and (2) has been subject to such filing requirements for the past 90 days.    Yes  ý
`    No  o
`
`          Indicate by check mark whether the registrant has submitted electronically and posted on its corporate Website, if any, every Interactive Data File required to be submitted and posted pursuant to Rule 405 of
`Regulation S-T (§232.405 of this chapter) during the preceding 12 months (or for such shorter period that the registrant was required to submit and post such files).    Yes  ý
`    No  o
`
`          Indicate by check mark if disclosure of delinquent filers pursuant to Item 405 of Regulation S-K (§229.405 of this chapter) is not contained herein, and will not be contained, to the best of registrant's
`knowledge, in definitive proxy or information statements incorporated by reference in Part III of this Form 10-K or any amendment to this Form 10-K.     o
`
`          Indicate by check mark whether the registrant is a large accelerated filer, an accelerated filer, a non-accelerated filer, or a smaller reporting company. See definitions of "large accelerated filer," "accelerated
`filer," and "smaller reporting company" in Rule 12b-2 of the Exchange Act. (Check one):
`
`Large accelerated filer  ý
`
` 
`
`Accelerated filer  o
`
` 
`
`Non-accelerated filer  o
`
`(Do not check if a smaller 
`reporting company)
`
` 
`
`Smaller reporting company  o
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 2 of 158
`
`

`

`          Indicate by check mark whether the registrant is a shell company (as defined in Rule 12b-2 of the Act).    Yes  o
`    No   ý
`
`          The aggregate market value of the Common Stock held by non-affiliates of the registrant, based on the closing price on June 30, 2015, as reported by the NASDAQ Global Select Market was approximately
`$6,657,883,891.
`
`           The number of shares outstanding of the issuer's common stock, par value $0.01 per share, as of February 12, 2016, was 45,352,746.
`
`DOCUMENTS INCORPORATED BY REFERENCE
`
`          Portions of the registrant's definitive proxy statement for the registrant's 2016 annual meeting of shareholders scheduled to be held on June 21, 2016, are incorporated by reference in Part III of this Form 10-
`K.
`
`   
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 3 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`PART I
`Item 1.
`Item 1A.
`Item 1B.
`Item 2.
`Item 3.
`Item 4.
`PART II
`Item 5.
`
`TABLE OF CONTENTS 
`
` 
` 
`  Business
`  Risk Factors
`  Unresolved Staff Comments
`  Properties
`  Legal Proceedings
`  Mine Safety Disclosures
`
`  Market for Registrant's Common Equity, Related Stockholder Matters and Issuer Purchases of Equity
`Securities
`  Selected Financial Data
`  Management's Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations
`  Quantitative and Qualitative Disclosures About Market Risk
`  Financial Statements and Supplementary Data
`  Changes In and Disagreements With Accountants on Accounting and Financial Disclosure
`  Controls and Procedures
`  Other Information
`
`  Directors, Executive Officers and Corporate Governance
`  Executive Compensation
`  Security Ownership of Certain Beneficial Owners and Management and Related Stockholder Matters
`  Certain Relationships and Related Transactions, and Director Independence
`  Principal Accounting Fees and Services
`
`Item 6.
`Item 7.
`Item 7A.
`Item 8.
`Item 9.
`Item 9A.
`Item 9B.
`PART III
`Item 10.
`Item 11.
`Item 12.
`Item 13.
`Item 14.
`PART IV
`Item 15.
`  Exhibits, Financial Statement Schedules
`SIGNATURES
`
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
`
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
`
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
`
`  
`3 
`37 
`55 
`55 
`56 
`56 
`  
`
`57 
` 
`58 
` 
`59 
` 
`83 
` 
`  F-1 
` 
`84 
` 
`84 
` 
`85 
` 
`  
` 
`86 
` 
`87 
` 
`87 
` 
`87 
` 
`88 
` 
`  
` 
`89 
` 
`90 
`
`2
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 4 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`ITEM 1.    BUSINESS 
`
`PART I 
`
`        United Therapeutics Corporation is a biotechnology company focused on the development and commercialization of innovative products to address the unmet
`medical needs of patients with chronic and life-threatening diseases.
`
`        Our key therapeutic products and product candidates include:
`
`•
`
`•
`
`•
`
`Prostacyclin Analogues.   Prostacyclin analogues are stable synthetic forms of prostacyclin, an important molecule produced by the body that has
`powerful effects on blood vessel health and function. Our lead product is Remodulin® (treprostinil) Injection (Remodulin), which is administered
`subcutaneously (under the skin) or intravenously (in the vein) for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) to diminish symptoms
`associated with exercise. The United States Food and Drug Administration (FDA) approved Remodulin for subcutaneous and intravenous
`administration in 2002 and 2004, respectively. Outside the United States, Remodulin is approved in 39 countries, most of which have approved both
`routes of administration. We are developing new technologies to make Remodulin delivery more convenient, such as implantable pump systems for
`intravenous Remodulin and pre-filled, semi-disposable pumps for subcutaneous Remodulin. In 2009, the FDA approved Tyvaso® (treprostinil)
`Inhalation Solution (Tyvaso), an inhaled prostacyclin therapy for the treatment of PAH. In December 2013, the FDA approved Orenitram®
`(treprostinil) Extended-Release Tablets (Orenitram), an oral prostacyclin analogue for the treatment of PAH, which commenced sales during the
`second quarter of 2014. Our wholly-owned subsidiary, Lung Biotechnology PBC, is developing another oral prostacyclin analogue for the treatment
`of PAH called esuberaprost. 
`
`Phosphodiesterase Type 5 (PDE-5) Inhibitor.   PDE-5 inhibitors act to inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cyclic GMP) in
`cells. Cyclic GMP is activated by nitric oxide (NO), a naturally occurring substance in the body that mediates the relaxation of vascular smooth
`muscle. Our PDE-5 inhibitor is Adcirca® (tadalafil) tablets (Adcirca), a once-daily oral therapy for the treatment of PAH. We acquired exclusive
`U.S. commercialization rights to Adcirca from Eli Lilly and Company (Lilly) in 2008. In 2009, the FDA approved Adcirca for the treatment of
`PAH. 
`
`Monoclonal Antibody (MAb).   MAbs are antibodies that bind to cancerous tumors and destroy the cancer cells through a mechanism called
`antibody-dependent cell mediated cytotoxicity. In March 2015, the FDA approved Unituxin® (dinutuximab) Injection (Unituxin), in combination
`with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2), and 13-cis-retinoic acid (RA), for the treatment of
`pediatric patients with high-risk neuroblastoma who achieve at least a partial response to prior first-line multiagent, multimodality therapy. We
`commenced U.S. sales of Unituxin in the third quarter of 2015. We received European Commission approval during the third quarter of 2015, and
`plan to commence commercial sales in individual European countries following pricing and reimbursement approvals on a country-by-country
`basis.
`
`        During the fourth quarter of 2015, we sold the rights to our glycobiology antiviral platform under terms that entitle us to milestone and royalty payments from
`the buyer in the event the program is successful. Additionally, during the fourth quarter of 2015, we terminated our license agreement with Pluristem Ltd.
`(Pluristem) relating to the development of a cell-based product for the treatment of PAH using Pluristem's PLacental eXpanded (PLX) cells.
`
`        We generate revenues from sales of Remodulin, Tyvaso, Adcirca, Orenitram and Unituxin (which we refer to as our commercial products). We commenced
`sales of Orenitram and Unituxin during the second quarter of 2014 and third quarter of 2015, respectively. We expect that sales of our existing
`
`3
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 5 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`commercial products will continue to be our primary sources of revenues for the next several years. Our sales and marketing staff supports the availability of our
`commercial products in the countries in which they are approved. These efforts are supplemented by contracted distributors.
`
`        Finally, we are engaged in early-stage research and development into a number of organ transplantation-related technologies.
`
`        United Therapeutics was incorporated in Delaware in June 1996. Our principal executive offices are located at 1040 Spring Street, Silver Spring, Maryland
`20910 and at 55 T.W. Alexander Drive, Research Triangle Park, North Carolina 27709.
`
`        Unless the context requires otherwise or unless otherwise noted, all references in this Annual Report on Form 10-K to "United Therapeutics" and to the
`"company", "we", "us" or "our" are to United Therapeutics Corporation and its subsidiaries.
`
`Our Products
`
`        Our product portfolio includes the following:
`
`Product
`  Mode of Delivery
`Remodulin   Continuous
`subcutaneous
`
`Indication
` 
`  PAH
`
`Current Status
` 
`  Commercial in the U.S., most of Europe*, Argentina,
`Brazil, Canada, Chile, China, Israel, Japan, Mexico,
`Peru, Saudi Arabia, South Korea, Taiwan and
`Venezuela
`
` 
`
` 
`
`Remodulin   Continuous
`intravenous
`
`  PAH
`
`  Commercial in the U.S., most of Europe*, Argentina,
`Canada, China, Israel, Japan, Mexico, Peru, Saudi
`Arabia, South Korea and Switzerland
`
`Tyvaso
`
` 
`
`Inhaled
`
`Adcirca
`
`  Oral
`
`Orenitram   Oral
`
`  PAH
`
`  PAH
`
`  PAH
`
`  Commercial in the U.S. and Israel
`
`  Commercial in the U.S.
`
`  Commercial in the U.S.
`
`Unituxin
`
` 
`
`Intravenous
`
`  High-risk
`neuroblastoma
`
`  Commercial in the U.S.; also approved in Europe
`
`  Continuous
`Remodulin
`Implantable
`intravenous via
`System
`implantable
`pump
`
`  PAH
`
`  Submitted to FDA for approval
`
`4
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
`Our Territory
`Worldwide
`
`Worldwide
`
`Worldwide
`
`United States
`
`Worldwide
`
`Worldwide
`
`United States, United
`Kingdom, Canada,
`France, Germany, Italy
`and Japan
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 6 of 158
`
`

`

`Mode of Delivery
`
` 
`  PAH
`
`Indication
`
`Current Status
` 
`  Phase III
`
` 
`
` 
`
`Our Territory
`Worldwide
`
`  PAH
`
`  Phase III
`
` 
`  Oral
`
`  Oral
`
`Table of Contents
`
`Product
`Orenitram
`Combination
`Therapy
`
`Esuberaprost
`in
`Combination
`with Tyvaso
`
`Ex-Vivo
`Lung
`Perfusion
`
`  Pre-transplant service
`providing extended
`preservation and assessment
`of donor lungs
`
`  End-stage lung disease   Phase II/III
`
`Tyvaso
`
` 
`
`Inhaled
`
`  Phase II
`
`  Pulmonary
`hypertension
`associated with
`idiopathic pulmonary
`fibrosis
`
`Gene
`Therapy
`
`Remodulin
`
` 
`
`Intravenous
`
`  PAH
`
`  Phase I/II
`
`  Subcutaneous via pre-filled,
`semi-disposable pump
`
`  PAH
`
`  Preclinical
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
` 
`
`North America, Europe,
`Mexico, South America,
`Egypt, India, South Africa
`and Australia
`
`United States
`
`Worldwide
`
`United States
`
`Worldwide
`
`*
`
`We have obtained approval for subcutaneous and intravenous Remodulin in 24 member countries of the European Economic Area (EEA),
`as well as other non-EEA countries in Europe, and have received pricing approval in most of these countries.
`
`Products to Treat Cardiopulmonary Diseases
`
`Pulmonary Arterial Hypertension
`
`        PAH is a life-threatening disease that affects the blood vessels in the lungs and is characterized by increased pressure in the pulmonary arteries, which are the
`blood vessels leading from the heart to the lungs. The elevated pressure in the pulmonary arteries strains the right side of the heart as it pumps blood to the lungs.
`This eventually leads to right heart failure and, ultimately, death. PAH is characterized by structural changes in blood vessel walls, aggregation of platelets and
`alteration of smooth muscle cell function. We believe that PAH affects about 500,000 individuals worldwide. We have seen increases in the number of people
`diagnosed with the disease, but due to the rarity of the disease and the complexity of diagnosing it, only a small fraction of patients with PAH are being treated.
`
`5
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 7 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`        Currently, FDA-approved therapies for PAH focus on three distinct molecular pathways that have been implicated in the disease process: the prostacyclin
`pathway, the NO pathway, and the endothelin (ET) pathway. The classes of drugs that target these three pathways are:
`
`•
`
`•
`
`•
`
`Prostacyclin Analogues and IP Prostacyclin Receptor Agonists.   Patients with PAH have been shown to have reduced levels of prostacyclin, a
`naturally occurring substance that relaxes the pulmonary blood vessels, prevents platelet aggregation and inhibits the proliferation of smooth muscle
`cells in the pulmonary vessels. Therefore, drugs that mimic the action of prostacyclin, known as prostacyclin analogues, are established PAH
`treatments. Another class of therapy, called IP prostacyclin receptor agonists, has recently been developed recently to address PAH through the
`prostacyclin pathway. As compared with prostacyclin analogues, which broadly mimic the effect of prostacyclin, IP prostacyclin receptor agonists
`bind selectively to the IP receptor, one of several prostacyclin receptors. 
`
`PDE-5 Inhibitors and Guanylate Cyclase (sGC) Stimulators.   Patients with PAH have also been shown to have reduced levels of the enzyme
`responsible for producing NO, a naturally occurring substance in the body that causes relaxation of the pulmonary blood vessels. NO produces this
`effect by increasing intracellular levels of cyclic GMP. Therefore, another established therapeutic approach has been to inhibit the degradation of
`cyclic GMP using drugs known as PDE-5 inhibitors. In addition, sGC is an enzyme found in the endothelial cells and the receptor for NO. When
`NO binds to sGC, the enzyme enhances production of cyclic GMP. As a result, sGC stimulators are also approved to treat PAH. 
`
`Endothelin Receptor Antagonists.   PAH patients have also been shown to have elevated levels of endothelin-1, a naturally occurring substance in
`the body that causes constriction of, and structural changes to, the pulmonary blood vessels. Therefore, another established therapeutic approach has
`been to block the action of endothelin with drugs that are known as endothelin receptor antagonists (ETRAs).
`
`        Because any or all of the three pathways may be therapeutic targets in a patient, these classes of drugs are used alone or in combination to treat patients with
`PAH. We currently market drugs in two of these classes. Remodulin, Tyvaso and Orenitram are prostacyclin analogues, and Adcirca is a PDE-5 inhibitor.
`
`Remodulin
`
`        One of our lead products for treating PAH is Remodulin, the active pharmaceutical ingredient of which is a prostacyclin analogue known as treprostinil. We
`sell Remodulin to specialty pharmaceutical distributors in the United States and to pharmaceutical distributors internationally. We recognized approximately
`$572.8 million, $553.7 million and $491.2 million in Remodulin net product sales, representing 39 percent, 43 percent and 44 percent of our total revenues for the
`years ended December 31, 2015, 2014 and 2013, respectively. The FDA approved Remodulin as a continuous subcutaneous infusion therapy in 2002, and as a
`continuous intravenous infusion therapy in 2004. Remodulin is indicated to treat patients with PAH (World Health Organization (WHO) Group 1), which includes
`multiple etiologies such as idiopathic and heritable PAH, as well as PAH associated with connective tissue diseases, to diminish symptoms associated with
`exercise. Studies establishing effectiveness included patients with New York Heart Association (NYHA) Functional Class II-IV (moderate to severe) symptoms. In
`2006, the FDA expanded its approval to include transition of patients to Remodulin from Flolan®, the first FDA-approved prostacyclin therapy for PAH. In 2007,
`the results of a prospective, open-label study demonstrated that stable patients with PAH can be safely transitioned from Flolan to intravenous Remodulin using a
`rapid switch protocol.
`
`        Outside of the United States, Remodulin is approved for the treatment of PAH in 39 countries by continuous subcutaneous administration and in 35 countries
`by continuous intravenous administration.
`
`6
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 8 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`Applications for approval of both subcutaneous and intravenous Remodulin are under review in other countries. We continue to work toward commercializing
`Remodulin in new territories.
`
`        We believe Remodulin has many qualities that make it an appealing alternative to competitive therapies. Remodulin is stable at room temperature, so it does
`not need to be cooled during infusion and patients do not need to use cooling packs or refrigeration to keep it stable. Treprostinil is highly soluble, which enables us
`to produce Remodulin in concentrated solutions. This allows therapeutic concentrations of Remodulin to be delivered at very low flow rates via miniaturized
`infusion pumps for both subcutaneous and intravenous infusion. Remodulin can be continuously infused for up to 48 hours intravenously or 72 hours
`subcutaneously before refilling the external infusion pump, and is packaged as an aqueous solution so patients do not have to reconstitute the drug before refilling
`their pumps.
`
`        In 2008, the FDA approved Teva Pharmaceuticals USA, Inc.'s (Teva) version of generic epoprostenol (the active ingredient in Flolan) for the treatment of
`PAH via intravenous delivery. Also in 2008, the FDA approved another intravenous but non-generic (temperature stable) version of epoprostenol, which is
`currently marketed by Actelion Pharmaceuticals Ltd (Actelion) under the name Veletri®. Actelion also markets Tracleer® and Opsumit®, both ETRAs, as well as
`an inhaled prostacyclin called Ventavis® and the IP prostacyclin receptor agonist known as Uptravi®. Flolan and generic epoprostenol are not stable at room
`temperature, but Veletri may be stable at room temperature depending on its concentration. Flolan, generic epoprostenol, and Veletri have shorter half-lives than
`Remodulin, require mixing and daily pump refills, and are not administered with miniaturized infusion pumps. None of these competitive products may be
`administered via subcutaneous infusion.
`
`        We settled patent litigation with two generic drug companies that filed abbreviated new drug applications (ANDAs) with the FDA to market a generic version
`of Remodulin in the United States. The first such settlement permits Sandoz Inc. (Sandoz) to launch its generic version of Remodulin in the United States in June
`2018 (or earlier in certain circumstances). The second permits Teva to launch its generic version of Remodulin in the United States in December 2018 (or earlier in
`certain circumstances). For further detail, see the section below entitled Patents and Other Proprietary Rights, Strategic Licenses and Market Exclusivity—
`Remodulin, Tyvaso and Orenitram Proprietary Rights—Generic Competition .
`
`        There are serious adverse events associated with Remodulin. When infused subcutaneously, Remodulin causes varying degrees of infusion site pain and
`reaction (redness and swelling) in most patients. Patients who cannot tolerate the infusion site pain related to the use of subcutaneous Remodulin may instead use
`intravenous Remodulin. Intravenous Remodulin is delivered continuously through a surgically implanted central venous catheter, similar to Flolan, Veletri and
`generic epoprostenol. Patients who receive therapy through implanted venous catheters have a risk of developing blood stream infections and a serious systemic
`infection known as sepsis. Other common side effects associated with both subcutaneous and intravenous Remodulin include headache, diarrhea, nausea, jaw pain,
`vasodilation and edema.
`
`International Regulatory Review of Subcutaneous and Intravenous Remodulin
`
`        Remodulin is approved in 39 countries outside the United States. In 35 of these countries, it is approved for both subcutaneous and intravenous use. In the
`other four countries, Remodulin is approved for subcutaneous use only.
`
`        We used the mutual recognition process, described more fully below in Governmental Regulation—Marketing Pharmaceutical Products Outside the United
`States , to obtain approval of subcutaneous Remodulin in most countries in the European Union (EU) in 2005. Our reference member state for the mutual
`recognition process was the French regulatory agency, L'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM). In 2011, we received
`regulatory approval for intravenous
`
`7
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 9 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`Remodulin by ANSM, which allows us to market intravenous Remodulin in the EEA countries where subcutaneous Remodulin has already been approved and
`where we have obtained pricing approval and approval of our risk management plan (RMP).
`
`        In Europe, an RMP is routinely required as part of the regulatory approval process for new medicines and also for significant variations involving a change to
`the route of administration, formulation or indication. For intravenous Remodulin, we have implemented an RMP focused on minimizing the known risks of central
`venous catheter-related blood stream infections associated with intravenous administration. To date, our RMP for intravenous Remodulin has been approved in
`22 EEA countries, with pricing approval in 16 of these.
`
`        In March 2013, the China Food and Drug Administration approved intravenous and subcutaneous Remodulin for PAH in the People's Republic of China. In
`March 2014, Japan's Ministry of Health, Labor and Welfare approved Remodulin for the treatment of PAH by subcutaneous and intravenous administration.
`Remodulin is sold in Japan under the brand name Treprost®. In the second and third quarters of 2014, we commenced sales of Remodulin to our distributors in
`China and Japan, respectively.
`
`Remodulin Implantable System
`
`        In 2009, we entered into an agreement with Medtronic, Inc. (Medtronic) providing us exclusive rights in the United States, the United Kingdom, Canada,
`France, Germany, Italy and Japan to develop Medtronic's proprietary intravascular infusion catheter to be used with its SynchroMed® II implantable infusion pump
`and related infusion system components (together referred to as the Remodulin Implantable System) in order to deliver Remodulin to treat PAH. If the Remodulin
`Implantable System is successful, it could reduce many of the patient burdens and other complications associated with the use of external pumps to administer
`prostacyclin analogues. With our funding, Medtronic completed the DelIVery clinical trial, which studied the safety of the Remodulin Implantable System while
`administering Remodulin. The primary objective was to demonstrate a rate of catheter-related complications below 2.5 per 1,000 patient-days while using the
`Remodulin Implantable System to deliver Remodulin. In September 2013, Medtronic informed us that this primary objective was met (p<0.0001).
`
`        In order to launch the Remodulin Implantable System in the United States, Medtronic and we are pursuing parallel regulatory filings relating to the device and
`the drug, respectively. In December 2014, Medtronic submitted a premarket approval application (PMA) seeking FDA approval for the catheter and labeling
`changes for the SynchroMed II pump. Medtronic is entirely responsible for responding to any FDA requests for additional information concerning the use of the
`Remodulin Implantable System with Remodulin. In March 2015, the FDA requested that Medtronic amend its PMA to reflect an amendment to the SynchroMed II
`PMA separately submitted by Medtronic's neuromodulation business unit. Medtronic submitted an amendment to its PMA, which was accepted for review by FDA
`in January 2016, with FDA action expected in 2016.
`
`        In January 2015, we submitted a supplemental NDA with new labeling requesting FDA approval to allow the use of Remodulin with the Remodulin
`Implantable System. The FDA issued a refuse-to-file letter in March 2015, which meant that we would need to address FDA comments and resubmit our filing. The
`FDA also indicated that our submission would be treated as a new NDA. We resubmitted our filing as a new NDA in December 2015, and we expect a ten-month
`review period (October 2016).
`
`        In April 2015, the FDA filed a consent decree requiring Medtronic to stop manufacturing, designing and distributing SynchroMed II implantable infusion
`pump systems, except in limited circumstances, citing violations of the quality system regulation for medical devices. The consent decree will remain in effect until
`the FDA has determined that Medtronic has met all the provisions listed in the consent decree. It is unclear how this consent decree will impact our program to
`develop and
`
`8
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 10 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`commercialize the Remodulin Implantable System, and we anticipate further insight into the potential impact on our program in 2016 when the FDA responds to
`Medtronic's PMA filing.
`
`Subcutaneous Remodulin Administered via Pre-Filled, Semi-Disposable Pump
`
`        In December 2014, we entered into an exclusive agreement with DEKA Research & Development Corp. (DEKA) to develop a pre-filled, semi-disposable
`pump system for subcutaneous delivery of Remodulin. Under the terms of the agreement, we are funding all of the development costs related to the semi-
`disposable pump system and will pay product fees and a single-digit royalty to DEKA based on commercial sales of the system and the Remodulin sold for use
`with the system. Currently, we are undertaking engineering, design and development work to optimize the DEKA pump to deliver Remodulin in pre-filled
`reservoirs, and intend to conduct human factor studies in healthy volunteers before submitting an application to the FDA to approve the pre-filled DEKA pump. We
`do not anticipate that the FDA will require us to conduct clinical trials in patients. Our goal is to be in a position to receive FDA approval for this delivery system
`by the end of 2018.
`
`Tyvaso
`
`        We commenced commercial sales of Tyvaso in the United States in 2009. We sell Tyvaso to the same specialty pharmaceutical distributors in the United
`States that distribute Remodulin. For the years ended December 31, 2015, 2014 and 2013, we recognized approximately $470.1 million, $463.1 million and
`$438.8 million in Tyvaso net product sales, representing 32 percent, 36 percent and 39 percent, respectively, of our total revenues.
`
`        Tyvaso, which contains the active ingredient treprostinil, is administered four times a day by inhaling up to nine breaths during each treatment session, which
`takes approximately three minutes. Tyvaso is required to be administered using our proprietary Tyvaso Inhalation System, which consists of an ultra-sonic
`nebulizer that provides a dose of Tyvaso on a breath-by-breath basis. A single ampule containing Tyvaso is emptied into the Tyvaso Inhalation System once per
`day, so the Tyvaso Inhalation System only needs to be cleaned once daily.
`
`        Tyvaso was generally well tolerated in our trials. The most common adverse events were transient cough, headache, nausea, dizziness and flushing. We
`completed an open-label study in the United States to investigate the clinical effects of switching patients from Ventavis to Tyvaso. Patients in this study saved an
`average of approximately 1.4 hours per day when administering Tyvaso compared to Ventavis.
`
`        Ventavis is the only other FDA-approved inhaled prostacyclin analogue and is marketed by Actelion in the United States and by Bayer Schering Pharma AG
`(Bayer) in Europe. The active ingredient in Ventavis is iloprost. Patients need to inhale Ventavis six to nine times per day via a nebulizer. According to its package
`insert, each Ventavis inhalation consists of four to ten minutes of continuous inhalation via the nebulizer. Ventavis can cause a decrease in systemic (body-wide)
`blood pressure if the drug is administered at too high a dose.
`
`        We are developing further enhancements intended to make the Tyvaso Inhalation System easier to use. In addition, we are studying Tyvaso in combination
`with esuberaprost, as discussed below. Finally, we are currently planning a phase II study of Tyvaso in patients with pulmonary hypertension associated with
`idiopathic pulmonary fibrosis.
`
`Regulatory Approval of Tyvaso
`
`        In 2009, the FDA approved Tyvaso for the treatment of PAH in WHO Group 1 patients to improve exercise capacity using the Tyvaso Inhalation System.
`Studies establishing effectiveness included predominately patients with NYHA Functional Class III symptoms. Tyvaso is approved in Israel, where we commenced
`commercial sales during the second quarter of 2015.
`
`9
`
`WATSON LABORATORIES, INC. , IPR2017-01622, Ex. 1157, p. 11 of 158
`
`

`

`Table of Contents
`
`        In June 2010, the FDA granted orphan drug designation for Tyvaso. Such a designation, coupled with FDA approval of the product for the orphan indication,
`confers an exclusivity period through July 2016, during which the FDA may not approve any application to market the same drug for the same indication, except in
`limited circumstances.
`
`        In April 2004, the European Medicines Agency (EMA) designated Tyvaso an orphan medicinal product for the treatment of both PAH and chronic
`thromboembolic pulmonary hypertension. EMA orphan drug designation confers a ten-year exclusivity period commencing with marketing approval. We filed a
`Marketing Authorization Application (MAA) in December 2008 for Tyvaso with the EMA using the centralized filing process, but withdrew our MAA from
`consideration by the EMA due to the EMA's major objection related to findings of non-compliance with good clinical practices at two clinical sites. The EMA
`stated that these findings would preclude a recommendation for approval of Tyvaso in the EU, although the EMA had no major objections at the time of withdrawal
`related to the safety or efficacy of Tyvaso. At present, we are evaluating the resubmission of Tyvaso for EMA approval as a standalone treatment of PAH, based on
`experience with the drug since approval by the FDA.
`
`Orenitram
`
`        Orenitram is an extended-release, or