Herz ID URBAN 8r VocsL 2005
`
`Neue Therapieoptionen in der Behandlung der
`pulmonalarteriellen Hypertonie
`
`Hossein Ardeschir Ghofrani, Robert Voswinckel, Frank Reichenberger, Fried rich Grim minger,
`Werner Seeger1
`
`Zusammenfassung
`Trotzaller Fortschritte in derTherapie der pulmonalarteriellen
`Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser
`schwerwiegenden Erkrankung. Mit der Einfiihrung effektiver
`und nonparenteraler Medikamente {2.3. orale Endothelin—Re—
`zeptor—Antagonisten [E RA], in halative Prostanoide) ha ben sich
`jedoch die Lebensqualitat, die korperliche Belastbarkeit und
`die Prognose der Patienten in den Ietzten Jahren erheblich ver—
`bessern lassen. Die Anwendbarkeit dieser Medikamente ist
`
`aber durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen undloder
`aufwendigen Applikationsformen eingeschrankt.0b selektive
`ERA aufgrund ihrer Spezifitat fi.ir den A—Rezeptor Vorteile ge—
`geniiber dem nichtselektiven ERA Bosentan im Hinblick auf
`Nebenwirkungen. aber auch in Bezug auf die Effektivitat ha-
`ben,wird erst nach Auswertung der derzeit laufenden zulas—
`sungsrelevanten Studien mitAmbrisentan und Sitaxsentan zu
`eruieren sein. Inhaliertes Treprostinil kcinnte aufgrund seiner
`hohen Selektivitat fur die pulmonale Zirkulation sowie auf—
`
`grund der langeren Wirkung einen Vorteil gegenflber dem be—
`reits zugelassenen inhalierten Iloprost haben. Bisher stehen
`jedoch noch Ergebnisse einer kontrollierten randomisierten
`Studie aus, die die Wirksamkeit dieser Therapie in der chroni—
`schen Anwendung dokumentieren. Der selektive Phospho—
`diesterase—5—[PDE5—llnhibitor Sildenafil ist irn Vergleich zu den
`vorgenannten Substanzen bereits am nachsten zur klinischen
`Zulassung. Sildenafil ervvies sich bei verschiedenen Formen
`der pulmonalen Hypertonie als starker pulmonal selektiver
`Vasodilatator. Die Ergebnisse der Phase-Ill-Studie zur Anwen-
`dung von Sildenafil bei pulmonalarterieller Hypertonie besta-
`tigen die hervorragende Wirksamkeit dieses Medikaments bei
`exzellenterVertraglichkeit. Kombinationstherapien stellen bei
`allen noch zu enivartenden Fortschritten in der Entwicklung
`einzelner Substanzen die aussichtsreichste zukiinftige Thera—
`pieoption dar. Kontrollierte Studierl zur Uberprufung dieser
`Option, unter Berflcksichtigung verschiedener Medikamen—
`tenkombinationen. befinden sich bereits in Planung.
`
`Schlfisselwfirter: Pulmonale Hypertonie - VasodilatativeTherapie - Stickstoffmonoxid - Prostacyclin - Endothelinant-
`agonist - Phosphodiesteraseinhibitoren - Kombinationstherapien
`
`Her: 2005:3029 6-30:
`1301 10.1oor/500059-005-2695-4
`
`Emerging Therapies for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
`Abstract
`
`Besides all progress in the therapy of pulmonary arterial hy—
`pertension over the past years, there is still no cure for this
`devastating disease. By introducing effective and nonparen—
`teral medications [e.g.,ora| endothelin receptor antagonists
`[ERAs], inhaled prostanoids},qualityof life,exercisetolerance
`and prognosis of patients have substantially improved. How,
`ever, applicability of these therapies can be hampered by se-
`rious side effects andior the necessity for elaborate applica—
`tion techniques.Whether selective ERAs — due to their speci-
`ficity for the A-type receptor - have potential benefits over
`the nonselective ERA bosentan remains to be answered by
`
`
`
`‘ Medizinische Klinil: und Poliklinik II.University Giessen Lung Center
`{UGLCL Justus-Liebig-Universitét GieiSen.
`
`the analysis of pivotal trials recently carried out with ambris-
`entan and sitaxsentan. Inhaled treprostinil can potentially
`have benefits Over the already approved inhaled iloprost, re-
`lated to its higher pulmonary selectivity as well as to the lon-
`ger biological half-life. However,this has yet to be proven in
`long-term randomized controlled trials. In comparison to the
`previously mentioned substances, the selective phosphodi-
`esterase—5 [PDE5] inhibitor sildenafil approached approval
`closest as new therapy for pulmonary arterial hypertension.
`Oral sildenafil has proven its efficacy as a selective pulmo—
`naryvasodilator in various forms of pulmonary hypertension.
`The results of the pivotal phase III trial have confirmed the
`
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`Her: 30 - 2005 - NL4 ti} Urban &Voge|
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`UNITED THERAPEUTICS, EX. 2103
`WATSON LABORATORIES v. UNITED TH ERAPEUTICS, |PR2017-01621
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`Ghofrani HA, et a I. Pulmona Ie Hypertonie — neue Aspekte der Therapie
`
`strong efficacy and excellent tolerability of this substance.
`Combination therapies, despite all progress seen for single
`agents, can be regarded as the most promising therapeutic
`
`approach forthe future. However, controlled randomized tri-
`als that are currently under consideration have to confirm
`this notion.
`
`KeyWords: Pulmonary hypertension -Vasodilative therapy- Nitric oxide- Prostacyclin - Endothelin antagonist -
`Phosphodiesterase inhibitors - Combination therapies
`
`Einleitung
`Im Beitrag von I-loeper in diesem Heft wurde bereits
`ausfflhrlich auf die leitliniengereehte Therapie der pul~
`monalarteriellen Hypertonie (PAH) eingegangen. Leit—
`liniengerecht bedeutet in diesem Fall die Bezugnahme
`auf zugelassene Medikamente oder Substanzen, die
`aufgrund einer eindeutigen Publikationslage Eingang
`in die evidenzbasierten Therapieempfehlungen gefun—
`den haben. Inhalt dieses Beitrags wird die Darstellung
`neuer, z.T. noch in Entwicklung befindlicher Therapie-
`ansatze sein, die in naher Zukunft Eingang in die Thera-
`pieleitlinien finden konnen oder die bereits aufgrund
`eines eindeutigen Wirksamkeitsnachweises im sog.
`"off-label use“ zum Einsatz kommen. lm Einzelnen
`
`werden wir auf die Therapie mit inhalierten Prostano-
`iden, selektiven Endothelin—A—Rezeplor—Antagonisten
`(Sitaxsentan und Ambrisentan) sowie Phosphodieste—
`rase-S-(PDE5-)Hemmern (hier insbesondere Sildena-
`fil) eingehen. Des Weiteren werden Kombinationsthe-
`rapien als moglicher zukiinftiger Therapiestandard dis-
`kutiert.
`
`Vasoaktive Therapie
`Angriffspunkte einer vasoaktiven Therapie sind die pov
`tentiell reversiblen Komponenten der GeftiBobstruk-
`tion. Prinzipiell bestehen zwei Mogiichkeiten, durch
`pharmakologische Intervention den GeffiBquerschnitt
`zu erweitern:
`
`0 Aufhebungeines dauerhaft erhohten Vasotonus dureh
`Relaxation der glatten GefaBmuskulatur (unmittelba-
`rer Effekt von Vasodilatatoren);
`OBeeinflussung des strukturellen GefiiBumbaus (vas—
`kulares Remodeling) dureh Nutzung von antiin—
`flarnmatorischen und antiproliferativen Wirkstoffen.
`Eine Vielzahl vasodilatativer Agenzien ist in der Be-
`handlung der chronisehen pulmonalen Hypertonie kli—
`niseh getestet werden. Bezijglich der Anwendung von
`Calciumantagonisten, Prostanoiden und nichtselekti-
`ven Endothelinantagonisten sei nochmals auf den Arti-
`kel von Hoeperin diesem Heft hingewiesen. Obwohl in
`
`dem genannten Artikel aueh schon auf inhaliertes Ilop»
`rost (Ventavis®) eingegangen wurde. sei diese Thera—
`pieform hier noch einmal kurz erwahnt. da sie zur Er~
`lauterung der neuen Therapie mit inhaliertem Trepros—
`tinil den theoretischen und klinischen Hintergrund
`liefert.
`
`[nhalatives Iloprost
`Die Inhalation aerosolierter Prostanoide umgeht wir—
`kungsvoll einen GroBteil der Nachteile der Infusions-
`therapie: Durch die alveoléire Deposition des Wirkstoffs
`wird eine pulmonal und intrapulmonal selektive Wir-
`kung erzielt. Die Therapie cler pulmonalen Hypertonie
`mit wiederholten Inhalationen des lang wirksamen
`Prostacyclinanalogons Iloprost hat in einer multizentri-
`schen, randomisierten, plazebokontrollierten Studie ih—
`re Effektivitéit bei gleiehzeitig guter Sicherheit bewiesen
`[1]. In der mit Iloprost behandelten Gruppe zeigte sich
`sowohl eine signifikante Verbesserung der 6-min-Geh-
`strecke (als MaBstab der Belastbarkeit) als auch der
`NYHA—Klasse (New York Heart Association) im Ver—
`gleich zur plazebobehandelten Gruppe. Dieser zulas-
`sungsrelevanten Studie waren bereits mehrere, nicht
`kontrollierte Studien an Patienten mit verschiedenen
`
`Formen der pulmonalen Hypertonie vorausgegangen
`[241]. Im Wesentlichen konnte die Phase-III-Sludie
`hierbei die friiheren positiven Erfahrungen best‘zitigen.
`Naehteile dieser Therapie sind jedoch neben der auf—
`wendigen Aerosoltechnologie die relativ kurze Wirk—
`dauer der einzelnen Gabe (6090 min) mit der Notwen-
`digkeit haufiger Inhalationen (sechs- bis neunmal t'ag-
`lieh) und die therapeutisehe Pause w'zihrend der Nacht.
`
`[nha | iertes Treprostin iI
`Treprostinil ist ein lang wirksames Prostacyclinanalo-
`gon, welches aufgrund seiner langen Plasmahalbwerts—
`zeit 11nd ehemischen Stabilit'zit
`in Losung potentielle
`Vorteile gegenfiber Epoprostenol bietet und somit zu-
`nachst als Substitut fiir die Infusionsbehandlung ent-
`wickelt wurde. Zur Vermeidung katheterassoziierter
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`WATSON LABORATORIES v. UNITED TH ERAPEUTICS, |PR2017-01621
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`Ghofra ni HA. et al. Pulmonale Hypertonie — neue Aspekte derTherapie
`
`Komplikationen wird die Treprostinilinfusion subkutan
`fiber eine (der Insulindauertherapie entnommene) Spe—
`zialkanfile infundiert. Die zulassungsrelevante Studie
`zu diesem Therapieprinzip hat eine Wirksamkeit bei
`der Behandlung von Patienlen mil PAH erbracht [5].
`Nachteil dieser Behandlungsform ist jedoch, dass es bei
`bis zu 80% der Patienten zu Schmerzen an der lnjekti-
`onsstelle kommt, welche eine dauerhafte Therapie er-
`schweren. Erste Untersuehungen ans GieBen haben
`den Wirksamkeitsnachweis von inhalierrem Treprosti—
`nil zur effektiven Senkung des pulmonalen Geffifiwi-
`derstands (PVR) erbracht [6]. [n dieser ersten Untersu—
`Chung wurde bei 17 Patienten mit schwerer pra'kapil—
`lfirer pulmonaler Hypertonie inhaliertes Treprostinil
`(15 pgflnhalation) verabreicht. Dies fijhrte zu einer
`starken pulmonal selektiven Druck- und Widerstands-
`senkung mit einer Gesamtwirkdauer von > 180 min. 1m
`direkten Vergleich mit inhaliertem lloprost zeigte inha—
`liertes Treprostinil eine stérkere pulmonale Selektivi-
`[51, so dass eine Dosissteigerung auf bis zu 90 pg (abso-
`lute inhalierte Dosis pro Inhalationsmanover), ohne
`Auftreten von unerwl'lnschten Wirkungen, moglich ist
`[6]. Aufgrund dieser einzigartigen Eigenschaften (aus-
`gepréigte pulmonale Selektivitéit und lange Wirkdauer
`nach eimelner Inhalation) ist es moglich, die Anzahl
`notwendiger Inhalationen auf bis zu vier pro Tag 211 re—
`duzieren; die Inhalationsdauer [fisst sich bei geeigneter
`Gerfiteauswahl auf < 1 min senken. Erste Daten zeigen
`zudem, dass eine Anwendung in nur ein bis zwei Atem-
`zfigen technisch realisierbar sein wird. Eine multizentri—
`sche, plazebokontrollierle Studie soll nun die Wirksam-
`keit dieser neuen Therapie auch in der Langzeitanwen-
`dung untersuehen.
`
`Siraxsenmn. Der selektive ETA—Rezeptor—Antagonist
`Sitaxsentan (Thelin®) hat eine vielfach hohere Bin—
`dungsaffinitiit fiir den ETA- 315 den ETB-Rezeptor. Pra-
`klinische Daten haben bereits auf eine mogliche Wirk-
`samkeit zur Behandlung der PAH hingewiesen. Publi—
`zierte klinische
`Phase—II—Daten
`zeigen, dass bei
`vergleichbarer Wirksamkeit mit Bosentan die lnzidenz
`von Lebertoxizitéit in der mit 100 mg Sitaxsentan (ein-
`mal téigliche Tabletteneinnahme) behandelten Gruppe
`bei {1% und in der mit 3110 mg behandelten bei 10% lag
`[7]. Bei der derzeit noch in Auswertung befindlichen zu—
`Iassungsrelevanten Phase—III—Studie kamen sowohl 50
`mg als auch 100 mg Sitaxsentan im Vergleich zu Plazebo
`oder Bosentan (125 mg zweirnal téiglich) zum Einsatz.
`Die zurzeit nur per Pressemitteilung veroffentlichten
`Daten signalisieren, dass erneut die lOO-mg-Dosis von
`Sitaxsentan bei vergleichbarer Wirksamkeit (Verbesse—
`rung der Gehstrecke im 6—min—Gehtest um 31,4 m [Si—
`taxsentan] vs. 29,5 rn [BosentanD im Trend weniger Le-
`bertoxizitéit aufwies als Bosentan (3% vs. 11%). Wann
`und fur welches Palientenkollektiv es 211 einer Zulas—
`
`sung dieser Medikation kommen wird, ist derzeit nicht
`bekannt. Filr Sitaxsentan ist eine Interaktion mit War-
`
`farin vorbesehrieben, die eine Dosisanpassung des ora-
`Ien Antikoagulans erfordert.
`Ambrisemm. Ebenso wie Sitaxsentan handelt es sich
`
`bei Ambrisentan um einen selektiven ETA—Anlagonis—
`ten [8]. Eine Phase—II—Studie zu dieser Substanz ist be—
`reits abgesehlossen, jedoch liegen die Ergebnisse zurzeit
`nicht in publizierter Forrn vor. Die zulassungsrelevante
`Phase—III—Studie rekrutiert derzeit noch Patienlen und
`wird voraussichtlich Ende 21105 zum Abschluss kom—
`men.
`
`Selektive Endothelin-A-Rezeptor—Antagonisten
`Die Aktivierung von Endothelin—A—(ETAJRezeptoren
`ffihrt zur Vasokonstriktion und Geféinroliferation in
`
`der Lunge, w'zihrend der ETB—Rezeptor zirkulierendes
`Endothelin bindet (und eliminiert) und zu einer Steige-
`rung der endogenen Prostacyclin- und Stickstoffmon-
`oxid—(NO—)Produktion fiihrt. AuBerdem wird angenom—
`men, class die flir Bosentan besehriebene Lebertoxizitéit
`
`vornehmlich mit der ETB-hemmenden Wirkung irn Zu-
`sammenhang steht. Vor dem Hintergrund dieser ver-
`mutlieh nachteiligen Teilkomponente des nichtselekti-
`ven Endothe]in-Rezeptor-Antagonisten (ERA) sind
`
`seleklive ETA-Anlagonislen in die klinische Erprobung
`gekommen. Hierzu liegen aktuell Erfahrungen ffir zwei
`Substanzen vor, die irn Einzelnen aufgefijhrt sind.
`
`Phosphodiesteraseinhitoren
`Die gemeinsame Endstrecke in der Wirkungssequenz
`der endogenen vasodilatativen Mediatoren (2.3. NO,
`Prostanoide 11nd atriales natriuretisehes Peptid [ANP])
`ist die intrazellulfire Freisetzung zyklischer Nukleotide
`(zyklisches Adenosinmonophosphat
`[CAMP], zykli-
`sches Guanosinmonophosphat [cGMP]). Diese sog. Se—
`cond Messenger werden in erster Linie dureh eine Akti—
`vierung von Adenylal- und Guanylatcyclase gebildet
`[9]. Der Abbau zyklischer Nukleotide durch Phospho-
`diesterasen (PDE) limitiert die Wirkintensitfit und
`—dauer der vasodilatativen Agonisten [9, 10]. PDE zei—
`gen z.T. organ- bzw. zellspezifische Verteilungsmuster
`[10, 11]. So ist die PDES sowohl im Corpus cavernosum
`des Marines als auch in der Lunge schon unter physiolo—
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`Ghofrani HA, et al. Pulmonale Hypertonie — neue Aspekte der Therapie
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`lloprost
`]
`
`L
`
`Sildenaiil 12.5 mg
`]
`
`l
`
`Iloprost
`N0]
`
`
`F.
`o
`E
`3 40
`3
`‘5 -20
`33 —30
`CC
`
`Sildenafil 1215 mg
`
`lloprost
`
`=
`
`0 3060900 306090120
`Time [min]
`
`a 40
`—50
`
`c
`
`
`0 30 60 900 306090120150180
`Time lminl
`
`H
`0
`E
`$ —10
`E
`-20
`«5
`§ -30
`CC
`
`5 40
`—50
`
`a
`
`Iloprost
`N il
`0
`|
`12‘
`$ -10 l
`E
`«5 -20
`e? -30
`CE
`a 40
`—50
`
`b
`
`Sildenafil 50.0 mg
`l
`
`d
`
`lloprost
`”Ol
`0
`E
`8 -1o
`8
`‘5 -20
`33 60
`I
`H
`a 4D
`
`—50
`0 3060900 306090120
`0 30 60 900 306090120150180
`Time [min]
`Time [min]
`
`Sildenafil 50. 0 mg
`
`lloprost
`
`gischen Bedingungen hoch expri-
`miert
`[Ill]. Dariiber hinaus sind
`PDE gerade bei verschiedenen pro-
`Iiferativen und konstriktiven Ge-
`
`fiberexprimierl.
`ffiBerkrankungen
`PD E—Inhibitoren konnen, abhfingig
`von ihrem Selektivitéitsprofil, in den
`Abbau von CAMP Oder cGMP oder
`
`beiden Systemen gleichzeilig ein-
`greifen.
`Therapeutische Ansfitze erge-
`ben sich vor dem Hintergrund die—
`ser pathophysiologischen Uberle—
`gungen somit in zweierlei Hinsicht:
`l. konnen PDE-Inhibitoren den ba-
`
`salen Abbau von zyklischen Nukleo-
`tiden hemmen und somit per se
`vasodilatative Effekte erzielen, und
`2. konnen PDE-Inhibitoren die
`Wirksamkeit von Vasodilatatoren
`wie N0 lmd Prostanoiden verl'zin-
`
`gem.
`
`Sildmnfil. Sildenafil ist ein selekti-
`ver PDES-Inhibitor und zur Thera-
`
`pie der erektilen Dysfunktion zuge—
`Iassen.
`In dieser Indikation zeigte
`clas Medikament bisher ein ausge-
`sprochen gutes Sicherheitsprofil,
`insbesondere ohne Nachweis rele-
`
`Abbildungen 1a bis 1d. Wirkung von inhaliertem Stickstofimonoxid (N0) und lloprost sowie
`oralem Sildenafil aufden pulmonalvaskularen Widerstand (NR; modifiziert nach [14]].
`Die prozerltuale Reduktion des PVR unter NO-lnhalation, lloprostinhalation und nach oralem
`Sildenafil ist hier dargestellt. a, b] Untersuchung einzelner Anwendungen der Medikamente.
`ed] Zus'atzliche Darstellungder kombinierten Gaben von Sildenafil —c] 12.5 mg, d) 50 mg—mit
`inhaliertern lloprost(llomedin°].
`Figures 13 ton]. Comparison of pulmon aqlr vasodilatiue potency of oral silde nafil, inhaled nitric
`oxide [NO] and inhaled iloprost {adapted from [14]]. Comparative vasodilator testing was per-
`formed in 30 patients with precapillary pulmonary hypertension.The relative reduction {in 96]
`of WR subsequent to inhaled N0, inhaled iloprost. and oral sildenafil is presented. a, b] Inves—
`tigation of the effects of each single substance. c, d] Combinations of inhaled iloprost with 12.5
`mg [c] and 50 mg [d] oral sildenafil are displayed.
`
`vanter systemischer Blutdrucksen—
`kung [12]. Bei Patienten, die auf—
`grund einer kardiovaskulfiren Er-
`krankung mit Nitroprfiparaten lherapiert werden, sollte
`jedoch zur Vermeidung unerwfinschter schwerer Hypo—
`tonien von einer kombinierten Anwendung mit Silde—
`nafil abgesehen werden.
`Basierend auf experimentellen Vorkenntnissen lag
`es nahe, PDE—Inhibitoren zur Verlfingerung undioder
`Verstiirkung der Wirkung von Prostanoiden einzuset-
`zen. Zwei klinische Studien haben hierbei eindrucksvoll
`
`belegen konnen, class Sildenafil per se ein potenter pul—
`monaler Vasodilatator ist, der trotz systemischer Appli—
`kation eine liberraschende pulmonale Selektivitéit auf—
`weist [13, 14]. Des Weiteren konnte eine deutliche syn-
`ergistischeWirkungvonoralemSildenafilmitinhaliertem
`Iloprost dokumentiert werden. An 30 Patienten mit
`schwerer pulmonaler Hypenonie wurde hierbei ein Ver-
`gleich der Wirksamkeit mit dem bekanntermaBen pul-
`monal selektiven Vasodilatator inhaliertes NO durchge—
`
`fflhrt [l4]. Hierbei zeigte sich. class 50 mg males Silden-
`afi] eine signifikant stiirkere pulmonale Vasodilatation
`bewirkte als inhaliertes NO (PVR—Reduktion: ~ 25%
`[50 mg Sildenafil] vs. ~ 15 % [~ 20 ppm NO]; Abbildung
`1). 1m Hinblick auf mogliche kombinierte Anwendun-
`gen von PDE-Inhibitoren und Prostanoiden zeigten
`beide Substanzen in dieser Studie einen eindrucksvol—
`
`len Synergismus der Wirksamkeit (> 45% PVR—Reduk—
`tion), bei erhaltener pulmonal selektiver Wirkweise
`und somit sehr guter Vertriiglichkeit. Auch bei pulmo-
`naler Hypertonie als Begleiterkrankung einer interstiti-
`ellen Lungenerkrankung zeigte Sildenafil ein einzigarti-
`ges Wirkprofil. Obwohl Patienten mit Lungenfibrose
`und pulmonaler Hypertonie eine Prfidisposition zu
`Oxygenierungsstiirungen unter der Gabe von nichtse-
`lektiven Vasodilatatoren haben, zeigte Sildenafil bei
`diesen Patienten (trotz oraler Gabe) nicht nur eine Se—
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`Ghofra ni HA. et al. Pulmonale Hypertonie — neue Aspekte derTherapie
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`
`
`
`ChangeinmPAPl%l
`
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`
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`
`{mmHg} LL.WOWDU‘I Changeinp602
`
`50
`
`aura
`
`15
`
`10
`
`3‘
`
`lektivitat im Sinne einer bevorzug—
`ten Senkung des PVR, sondern auch
`im Sinne einer intrapulmonalen Se-
`lektivitat, welche sich in einer Ver-
`besserung des Gasaustauschs aus—
`drl'lckte [15] (Abbildung 2).
`In einer kiirzlich publizierten
`Untersuchung konnte durch Silde-
`nafil erstmalig eine Leistungssteige-
`rung bei hypoxieinduzierter pulmo—
`naler Hyperionie
`dokumentiert
`werden, welche nicht nur mit einer
`Drucksenkung im kleinen Kreislauf,
`sondem auch rnit einer verbesserten
`
`Oxygenierung einherging [16].
`Mittlerweile ist die zulassungsre-
`levante Phase—III—Studie zur Behand—
`
`lung der PAH mit Sildenafil zum Ab—
`schluss gekornrnen. Die Ergebnisse
`wurden 2004 auf der Konferenz der
`
`ACCP (American College of Chest
`Physicians) in Seattle, WA, USA,
`vorgestelll. Hierbei zeigte sich Sil-
`denafil in allen drei getesteten Dosen
`von 20 mg, 40 mg und 80 mg (jeweils
`dreimal t'ziglich verabreicht) hochsig—
`nifikam wirksamer in Bezug auf das
`Erreichen des primaren Endpunkts
`(Verbesserung der 6-min-Gehstre-
`cke; bis zu 50 m in der 80—mg—Grup—
`pe) als Plazebo. Auch sekundare Pa-
`rameter, wie die Verbesserung der
`pulmonalen Hamodynamik sowie
`Parameter der Lebensqualitiit, waren
`signifikant verbessert. Zwischenzeit—
`lich ist die Zulassung des Medika-
`ments bei den US—amerikanischen
`
`und europaischen Behorden bean—
`tragt.
`
`Kombinationstherapien
`In der klinischen Realit‘zit von Pati—
`
`enlen mil schwerer chronischer pul-
`monaler Hypertonie ergibt sich lei-
`der haufig die Situation, dass es trotz
`ch ronischer Therapie mit Prostano—
`iden Oder Endothelinantagonisten
`zu einer progredienten Verschlech-
`terung des klinischen Zustands der
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`Herz 30‘ zoos - Nr_4 © Urban SrVogel
`
`Abbildung 2. Hamodynamische und Gasausta uschveranderungen bei Patienten mit Lungenfi-
`brose uncl schwerer pulmonaler Hypertonie (modifiziert nach [15]).
`Relative Veranderungen der Messpara meter nach Inhalation mit Stic kstoffm onoxid [N0 {inh.)],
`intravenfisem Prostacyclirl [PGI (i.v.}] u rId ora Iem Sildenafil [Sil [ora|)] sind hier dargestellt. C0:
`Herzzeitvolumen; mPAP: mittlerer pulmonalarterieller Druck; mSAP: mittlerer systemisch—ar—
`teriel Ier Druck; p302: arterieller Sauerstoffpartialdruck; PVR: pulmonalvaskularer Widerstarld;
`WRJSVR: Relation von pulmonal— zu systemisch—vaskularem Widerstand.
`Figure 2. Hemodynamic and gas excha nge response to inhaled nitric oxide [NO (inh.)], infused
`prostacyclin [PGI {i.v.)],and oral sildenafil [Sil (oral)] in patients with lung fibrosis and pulmona—
`ry hypertension (adapted from [15]].
`Deviations from pre-intervention baseline are displayed for inhaled NO, infused prostacyclin,
`and oral sildenafil. C0: cardiac output; mPAP: mean pulmonary arterial pressure; mSAP: mean
`systemic a rterial pressure; p301: partial pressure of arterial oxygen [changes given in mm Hg};
`PVR: pulmonary vascular resistance index; PVRISVR ratio: ratio of pulmonary to systemic vas-
`cular resista nce.
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`WATSON LABORATORIES v. UNITED TH ERAPEUTICS, lPR2017-01621
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`Ghofra ni HA, et al. Pulmonale Hypertonie — neue Aspekte derTherapie
`
`Patienten kommt. Bisher wurden Patienten in einer sol—
`
`ehen Konstellation einer atrialen Septostomie als liber—
`brtickende Mafinahme oder direkt einer Lungentrans-
`plantation zugef'tihrt (mit allen Einschrankungen, be-
`dingt durch lange Wartezeiten auf Spenderorgane 11nd
`hisher unbefriedigende Langzeitergebnisse nach Trans—
`plantation). Wie erwahnt, zeigt Sildenafil auch in der
`Kombination niit z.B. inhalierteni Iloprost ein ausge-
`sprochen gutes Wirkprofil bei dosisabhéingig erhaltener
`pulmonaler Selektivit‘zit [l4]. Eigene Erfahrungen be—
`ziiglich der kombinierten Langzeitanwendung von Sil-
`denafil mit inhaliertem Iloprost im Rahmen klinischer
`Heilversuche erbrachten hierbei sehr ermutigende Er—
`gebnisse im Sinne einer Rekompensation von Patien-
`ten, die trotz laufender Inhalationstherapie mit Iloprost
`zu dekompensieren drohten [1?]. Eine weitere Untersu-
`Chung zur kombinierten Anwendung von Sildenafil 11nd
`Bosentan zeigte ebenfalls einen Synergismus beider
`Therapien in Bezug auf eine Verbesserung der korper-
`lichen Belastbarkeit [18]. GroBere, plazebokontrollier-
`te Studien sind notwendig, um abschlieBend die Fragen
`zu klaren, 1. ob die Initiierung einer medikamentosen
`Therapie der pulmonalen Hypertonie mit mehreren
`Substanzen (z.B. PDE-Inhibitoren + Prostanoide oder
`PDE—Inhibitoren + ERA oder Prostanoide + ERA) ei—
`ner einzelnen Therapie fiberlegen ist, 2. 0b sich Patien—
`ten, die sich unter einer Monotherapie verschlechtern,
`durch Hinzunahnie einer weiteren aktiven Substanz
`
`verbessem lassen, und 3. welche Medikamentenkombi-
`
`nation im Hinblick auf Effektivitiit und Verbesserung
`der Prognose am wirksamsten ist. Die Optimierung der
`funktionellen Belastbarkeit bei Patienten mit chroni-
`
`schen pulmonalen Hypertonien sollte jeweils im Zen-
`trum der therapeutischen Anstrengungen stehen, da
`diese von prognostischer Relevanz ist [19, 20]. Mogli—
`cherweise werden in Zukunft Kombinationen aus drei
`
`oder gar mehr Medikamenten zum Standardregime in
`der Behandlung der pulmonalen Hypertonie gehoren,
`urn dieses Ziel zu realisieren.
`
`Behandlung von Frii hformen der pulmonalen
`Hypertonie
`Derzeit gibt es keine generelle Empfehlung zur Thera-
`pie von Friihformen der pulmonalen Hypertonie mit
`Vascdilatanzien. Die Rationale fiir den friihzeitigen
`Einsatz solcher Substanaen ergibt sich aus der Vorstel—
`lung, sekundiire chronische (irreversible) Umbaupro-
`zesse der LungengefaBe zu verhindern, die sich irn Ge-
`folge dauerhafter Vasokonstriktion (prinzipiell noch
`
`reversibel) ausbilden konnen. Die bisherige Zuriickhal-
`tung beziiglich einer
`friihzeitigen medikamentosen
`Therapie ist sicherlich zum einen durch die hohen Kos—
`ten der etablierten Medikamente in Verbindung mit
`dem hohen apparativen Aufwand und 7.11m anderen mit
`den teils erheblichen therapieassoziierten Nebenwir—
`kungen zu erkliiren. AuBerdem zeigte sich in Bezug auf
`einen therapeutischen Nutzen f't'lr infundierte Prostano-
`ide, dass nur Patienten mit einem weit fortgeschrittenen
`Stadium der Erkrankung einen signifikanten Uberle—
`bensvorteil aufwiesen, wahrend diejenigen mit milde—
`ren Formen sogar tendenziell nachteilige Langzeiter-
`gebnisse durch die Therapie aufwiesen [2] ].
`Aufgrund des sehr guten Sicherheitsprofils, der ho—
`hen Wirksamkeit und der verh'ziltnism‘ziBig niedrigen
`Therapiekosten konnte zukfinftig dem oralen Sildenafil
`in der frfihzeitigen Therapie latenter oder milder pul-
`monaler Hypertonien eine wichtige Rolle zukommen,
`zumal auch in der zulassungsrelevanten Phase—IlI—Stu—
`die mit dieser Substanz ein hoher Anteil von Patienten
`
`mit funktioneller NYHA-Klasse Il erfolgreich behan-
`delt werden konnte. Ebenso konnte dies fiir inhalierte
`
`Prostanoide bei weiterer Vereinfachung der Inhalati—
`onstechnologie zutreffen. Studien zu diesen Fragen ste—
`hen jedoch noch aus.
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`Dr. Hossein Ardeschir Ghofrani
`Medizinische Klinik II
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`35392 Giefien
`Telefon (+49I641} 99—42351. Fax 112359
`E-Mail: ardeschirghofrani@innere.med.uni-giessen.de
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