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`l
`
`Fabrrm Jr. A et ,1/
`
`Rev. brn5. hematol. hemoter. 2003:25(3):177·188
`
`Revisao I Review
`
`Terapia quelante oral com deferiprona em pacientes com
`sobrecarga de ferro
`Oral iron chelator therapy with deferiprone in patients with overloaded iron
`
`Antonio Fabron Jr',
`Fernando Tricta1
`
`Apesar da introdw;tio da quelat;tJo parenteral de ferro com desfe·
`roxamina htJ ma is de trinta a nos, 50% dos pacientes com ta/assemia
`major morrem antes dos 35 anos de idade, predominantemente por
`insufici/Jncia cardfaca secundtJria a sobrecarga de ferro. Embora a
`desferrioxamina, passa reduzir ou estabilizar o acUmulo de ferro no
`corpa, um grande nUmero de pacientes ntJo recebe terapia adequada
`com esre quelante devido principalmente a intolertJncia a um regime
`que requer administractio parenteral pro/ongada, cinco a sete dias
`porsemana. Para e5Sespacientes, a deferiprona, um que/anteoralmen(cid:173)
`te ativo, surge com uma a/ternativa de tratamento para o controle da
`sobrecarga de ferro. Um grande namero de estudos cllnicos demons(cid:173)
`traram a seguranr:a e efic;:Jcia da deferiprona. Estima-se que ma is de
`6 mil pacientes com sobrecarga de ferrojti tenham sido tratados com
`este quelante, com a/guns pacientes tomando a droga par mais de
`dez a nos. A quantidade de ferro excretada induzida pela deferiprona
`e direlamente influenciada pela dose da droga e pefo grau de sobre(cid:173)
`carga de ferro do paciente. Recentemente, demonstrou-se que desfer(cid:173)
`rioxamina e deferiprona exibem capacidades que/antes diversas e que,
`usados simultaneamente ou numa terapia sequenciaf, promovem uma
`excret;!io de ferro adicional ou sint!rgica com rtipida redut;tio na car(cid:173)
`ga de ferro do corpo. Pela primeira vez d possfvef considerar esquemas
`de quelar:ao individualizados baseados nas necessidades individuais
`de cad a paciente. Rev. bras. hematof. hemo/er. 2003; 25(3):177-188.
`
`Palavras-chave: Deferiprona; desferrioxamina; /alassemia; quelat;tio.
`
`lntrodui;:ao
`
`A tcr;ipla qucl:ml<: de ferro .'.' indispcns;il·cl
`para a sobrcdd;1 Jc p:1cicnlcs com hcmosidcrosc
`
`st·cund:iri:i a 1r.msfusi.ics de hcm;\das. 1·' AIC rcccn(cid:173)
`ll'lllcllH:, ~omcntc um q11clantc de ferro, :1 dcsfcr-
`
`rioxa111ina (DFO}, csla\';J disponin:l para o trnta(cid:173)
`nwnto dinico dcstcs p•icicnles. A did1<.:ia c scgu(cid:173)
`ram;:;1 do uso d:1 DFO, bcm como S\l;t cfidcia cm
`aumcmar :i sobrc\·ida cm pacicntcs com :iclimulo
`de ferro. tem sid() hem documcnt:id:1 dur:mlc as
`1Htim:1s Juas d.'.'c:idas:'" Enlrct:into, mui!os pad-
`
`'Ml!dico Doutor da Oi5ciplina de Hcmatologia c Hemowrapia da Facu/dade de Modicina de Marllia·SP- Br mil.
`'Dire/or Medico. Aporcx Re£earch Inc. - Toronto - Canadif.
`
`Correspandiincia para: Fernando Tricia
`Apolex Re5earch Inc.
`750 Signet Drive
`Wo5/on. ON
`Canada - M9l 1T9
`Fona/FAX: (416) 407·0332 - £-mail: ftricta@apotex.com
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`177
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`m
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`Taro Pharmaceuticals, Ltd.
`Exhibit 1063
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`Rev. braI. hematol. hamoter. 2003;25(3):177-188
`
`Fabron Jr. A et al
`
`l'nll's niio toll'rnm :is infusOcs por \'i:i subc111:ml'a
`ou cmlo1·cnosa de DFO, por 8 a 12 hor:is, pdo
`ml'nos cinco dias por semana:-" AlCm dlsso, cm
`rnuitos padcntcs, a DFO pro1·oca irrit:u;iio no lo(cid:173)
`cal das infustil's, causa anorm:1lid:1dcs 6ssl.'as c rc(cid:173)
`tardo no crcsciml'nto, al.:m dl' cfcilos nl.'urot6xicos
`dsuais I.' ;mditi1·os:·q A into!<.'rfmda ii tcrapia
`qudamc C considcr:ida :i prindpal caus:i de mortl.'
`l.'111 pacicnccs com acUnwlo de ferro. particu]anncn(cid:173)
`ll.' cm padcnll's com 1:1lassl'mia maior.1""'° \Jm:l
`intl'nsa procur:i por regimes q11d:mll.'s mcnos
`agrcssi\'os 11 "" c por quchmtcs orais \'em scndo
`dl.'SClll'okida n:1s (1him;1s dCcadas." Ccntcnas de
`qucbntcs fornm dcscn\'okidos, mas somcnll' a
`dcfcriprorni dcmonstrou rcsultados acd1:l\'cis parn
`scu uso 11:1 pcilica clfnica.
`A defcriprona (1,2 dimcthyl-3-hydroxypyrid-
`4-onc, L1) C um qud:mte sintCtico, dl'SCB\'Oh-ido
`no King's Colll'gc de Londrcs cm 1984. Estima-se
`quc mais de 6 mil p:1cienll'S com sohrecarga de
`ferro, a m:1ioria ddcs com ta!assemia, Jii 1cnlrnm
`recehido !r:ttarnl'ntO com defcripron:1, com a!guns
`p:1dentcs tmnando a droga por del. ;mos ou
`rnais. 1 ~ 1 <-" Este artigo ofcrccc uma rc1·is;10 dos rc(cid:173)
`Cl'ntcs cswdos dfnicos condul.idos com a dcfc(cid:173)
`riprona c :1s no1·as pcrspccti\'·.ts de scu uso na pr.1-
`lica d[nica.
`
`Farmacocinetica
`
`A dcfcriprona C um :1gcntc qud:inte do ferro
`atil·o or.1lmcn1e, quc quc!:1 prefcrendalmentc o
`cation ferro lri1·alcntc (Fe"), formando um comp!c(cid:173)
`xo dcfcriprona/fcrro 1111m:1 proporciio mol:lf de 3:1
`(3 defcriprona: 1 ferro), o qua[ C cxcrelado junto
`com a droga liwl'. E~tudos cm ani1m1is moslrar:1111
`quc 92% a 99% da dose de deferiprona adminislr:1-
`da por \'ia ornl C r:ipidmnemo.: absordda pl'lo tr:1lo
`gastroinlestimil.-~' EssL·s achados for.ml confim1:1dos
`cm p;icil'ntcs com ta!asscmi;1 major onde o pico
`plasm:llko da droga foi alc:111~~1do cntrc 45 e 60
`minutos :1p6s a inges1iio l' quc ma is de 90% da dose
`C climin:u.ht como droga li\·re l'llJ dnco <1 seis hor;is
`:1p6s a su:t administr:ir;iio."··~1
`,\ ingcsti"10 conco(cid:173)
`mil:mll' de :1limcntos rcduz :i \'docidadc de ahsor(cid:173)
`(~io rn:is n;-10 a quantidadc de droga absoJYida."'.11
`Em padentcs com .'<obrec;irga de ferro, aproxima(cid:173)
`d:imcntc 85% da dose dl' dcfcriprona ingerida C
`mc1aboli~~ida cm um con1ugado glucoronfdl'o in:1-
`ti1·0, quc L• cxcrl'l:ido n:t urina iumamente com os
`complexos dl'fcripronaJo.:rrn.''''' E~tudos clinicos
`
`mostr.1111 quc :1 cxcr<.·r;iio fecal de ferro corrL·spondl'
`cm mL~ia :i 2(Y)(, do total climinado, 1·arlando de
`zero a 60% l'lll algun.s pacio.:n1cs."-"
`
`Efic<icia
`
`A cfidida d;1 dcfcriprona tl'lll sido a1·:11iada
`em padentcs com hcmosidcrosc secund:iria, prin(cid:173)
`cipalnwnle n:iquelcs com talasscmia m:ijor, pcla
`sua cap:1Cidadc cm promovcr a excrcr;;m d<.• ferro,
`pclo sc11 l'fcilo nos nil·cis de fcrritina sCrica. e no
`:iclimulo de ferro no fi)\ado e no cor:u;·;to.
`
`Excrer;ao de ferro
`Estudos dinicos demonstraram a efic:icia da
`dcfcriprona cm induzir a excrc<;ilo de fcrro cm
`pademcs com hcmo5iderosc."· 1"«·•· :\ quantid:ide
`de ferro climinada C l'!ll ger:il dirctarnenlc innucn(cid:173)
`ciada pd:i dose de dcfcripron:i e pdo grau de
`:1cUmulo de ferro do pacienle.1' ""1' E.studos mcla·
`h61icos do ba!anr;o de ferro mos\r:lfam que 25 mg
`de dcferiprona, lrCs \'ezcs ao dia, pmrno\·em <.'XCfC(cid:173)
`<;;10 de ferro scrnclhmllc i1 cxcrco;:iio promol'ida por
`40 mg dl' desfcrrioxamina."'"" "·"Esta dost' pro(cid:173)
`mo\'<.' rnna cxcrc;;iio de ferro quc neulr:tlil.a o ferro
`introdmddo pdas trnnsfusOes mi maiorb dos pa(cid:173)
`cientes cm wgimc lransfusiona! cr6nico. :\
`<.'XCfC\"iiO urin;lria de ferro cm rcsposta ao uso de
`dcfcriprona n;m C influcnci:ida pda adminislr:ir;iio
`concomitante de 1·i1:1mina C ou de a!imcnlos.1"-
`
`Ferritina serica
`No1·os pmccdimcntos como a rcssonfincia
`{i\IRI) l' a susccploml'lri:1 {SQUIO) magnClica \'Cm
`s<.·ndo dl'SCJ\\'ol\'idos para :1 a1·a!i:l\';·10 da concen(cid:173)
`lr:1r;iio do ferro nos di\·crsos lirg;ios. No entanto, a
`dosagem d:1 fcrritin;i sCric:1 continua a Sl'f o mCto(cid:173)
`do diagn6stico mais usado na pdtica dinica par:i
`:n·alia~-;·10 do acUnmlo d<.· ferro. OC\'ido ti 1·ariabili(cid:173)
`d:ide de Sl.'US rcsult:1dos, um:i dos:1gem linka da
`fcrrilina sCrka tem um 1·a!or di:1gnUstico !imil:ldo
`na :1\';1liar;iio d:i dlc:ida de um:i !l'r.1pia qudantl'.'"
`Entretanto. dos;igl'ns 51.'riadas d:i ferritina gcra!(cid:173)
`meml' renctcm :is allerar;tics d:i conccntrn~·;'10 de
`ferro no figado c fomccem uma Jndica~;-10 rebti1·a(cid:173)
`nwntc prcdsa da efidd:1 da tcr:1pia qud:111ll', in(cid:173)
`dic:mdo se o acUmulo dl· ferro est:\ 1.'Sl:i!ico, au(cid:173)
`llll'nl:mdo ou <limim1indo.¥>->i Em adi~·:""10, o nf\'d
`da fcrrilina sCrica cominua a scr con~idl'r:ido o
`fator prognlistico 111:1is irnportanlc cm padcntc.~
`com :JCdrnulo de ferro."''
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`2510g1200J.,. 1g
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`Exhibit 1063
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`Fabron Jr. A el al
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`Rev. bras. h~maiol. hcmotcr. 2003;25(3):177-188
`
`Os cslmlos dinicos com tlefcriprona demons(cid:173)
`lr:un quc o S(.'\l uso diminui Ol1 (.'S\:1biliz:1 os nf\·cis
`de fcrritin:l sCrica cm padcnlcs cm regime trnns(cid:173)
`fusion:1l cr6nico (Figuw 1 }.'""'" Estudos compa(cid:173)
`r:1til'(1s mostr.1111 quc a defcriprona tern dk:kia
`semdhantc :1 da DFOY"' Simibrmcnte :10 quc sc
`obsctYa com DF0,40 a imcnsid:idc da rcsposta ti
`dcferiprona C dirct:uncme proporcion:il i1 dose
`ulilizada '-. i1 sobrecarga de ferro ao in[cio do tr.11:1-
`mcmo. 1':1cicntes com carg:1 inid:il de ferro m:iis
`a!t:1s t6m os maiorcs dedinios dur:intc o lr.lt:l!llL'n(cid:173)
`to corn ddcripron:1, cnquamo p:1dcntcs com so(cid:173)
`brcc:ug:1 mcnor aprcscnt:1m uma estabi!iz:1ciio ou
`discrl'lo aumemo nos nf\·cis de ferritin:1 $Crica. '6 '.,.
`,- Ced e colabor.1dorcs, estudando 532 p:1cicnlcs
`cm uso de dcfcriprona, ohscr"aram que padcntcs
`quc inici:1wm tr:1tamcnto com n[vcis de fcrritina
`sCrka >4.000mg/l rnostrarnm urna signfficanlc c
`pcrsistcme qucda na fcrritina sCric:1, :10 p:isso que
`p:1cicntcs que iniciaram tr.11a111ento com nivcis de
`fcrritina <2.{)0()mg/l nilo mostr:ir:nn significantcs
`ahcra\·G,,.s.'- Em :1di~-;lo, W1onkc c colabor.1dorcs,
`mostraram cm !lO\'C p:1cicntcs considcr:idos ina(cid:173)
`dequadamcnlc quelados m1 <lose de 7')mg/kg/di:1
`dL· defcripron:i, quc um pequcno aumcnlo d:t dose
`par:1 83-100 mg/kg/dia ou su:1 combina~<lo com
`DFO pr()duziu uma qucd:1 signific:inte no n[\·d de
`fcrritin:1 e n:1 conccnlrar;:io hcp;\tic:1 de ferro cm
`
`'"'
`
`poucos meses de 1r:n:1mcnto e scm no1·os cfcitos
`col:ucr:1is."
`
`Concentra~ao de ferro hepatico
`A dctcrminar;:m d:1 conccntm~-;-10 de ferro he·
`p:l\ico fCFI I) tem a 1·antagcm de mcdir a quantidath:
`de ferro no 6rgiio quc :1prcscnt:1 :1 m:1ior sobrccar·
`g:1 dcstc mincr:il, c a su:l con<.:cntr:l\';10 propordo(cid:173)
`n:1 uma cstimatil·a rclatil·:tmcnle preds;1 do ferro
`corp6rco total." A CF! I podc ser dctermin:1da pela
`dos;igcm bioquimica de fragmentos hep:\ticos oh(cid:173)
`lidos por hi6psi:1s ou por biosusccptomc1ri:1 mag(cid:173)
`nCtica <SQUID). Entrctanto, dcrido ii inconvcni(cid:173)
`t:ncia de bi6psi:1s hcp:'1tic:1s rcpctidas c :1 rcduzid:1
`disponibidid:idc do SQUID (s6 qualm aparc!hos,
`dois nos ElJA c dois n:1 Europ:l cs1f10 atu:1!mcntc
`ativos p:1r:1 uso dinico), pou<.:os cstudos rni!iza(cid:173)
`rnm detcnninacOcs scqiicnciais da CFI ! par:1 :wa(cid:173)
`Jiar o cfcito da lcr:1pi:1 quclantc com dcsfcrrioxa·
`min:1 ou com dcfcriprona. Em :1di<;ii.o, a CF!! :J\':tli(cid:173)
`ada cm fr:1gmen1os de bi6psia pode aprc.~cm;1r
`gr:mdc 1·ari:tbilidatk:, qu(.' pod!.: dilkultar a inlL'f(cid:173)
`prctacii.o do cfcito qucbntc cm alguns pacicnlcs.
`Essa 1·:1riahilid;1dc podc scr cxplic:ida por f:norcs
`tais como o tamomho inadcquado das amosiras ob(cid:173)
`tidas pclas bi6psias c pcl:i distribuir;:io hetcrogC·
`ne:1 do ferro no parl'nquim;1 hcp(ilico, particular·
`Jll(.'lllc na prcscnr;a de Sl'\'cr.1 fibrosc ou cirro·
`sc.';-11 l>fab rcccntcmcntc, 1·cm se ten·
`lando a1·aliar ;1 Ct-1 I com o uso dl' rcs(cid:173)
`sonrmci:1 magnC1ic~1 fl>IRI).
`Os cstudos quc al'aliar:m1 a CFJ I
`dur:mlc 1r:u:1mcnlo com a dcferiprona
`mostrnm n:suhados scmelhantes ;10s
`da fcrri1ina sCric:1, com sua diminui(cid:173)
`~·f10 ou cstabilizacf10 apes:1r do conli(cid:173)
`nuo :inln111lo do ferro tr:111sfusiona!
`1
`fT:1bcb ]).:"1''"''
`• Em 11111 dos cs\11·
`dos, cis ;nnorcs comparar:u11 :1 cfid·
`cia da dcfcriprona (.' da Dl'O n:i mu(cid:173)
`d:uwa da CFll, ;l\'aliad:1 :nr.1,·Cs de
`hi6psias hcp:lticas, cm pacicntcs com
`tal:isscmi;1 m:1jor.'" Os autorcs nmstr.1-
`ram que :1 dcfcriprona ca Dl'O for:un
`igu:il111cme cfica7,cs na diminuir;iio dos
`nfreis de ferro hcp:llico.
`
`Fig. - Nfveis de fcrritina scrica cm pacientcs em regime tranofusiona/ crr'mico
`tralados com defcriprona. C,1da /infra reprcsenta a mt!dia dos nfveis de
`ferritina ao infcio e ilO final do tra1,1mcn10 com dcfcriprona nos pacicntes
`participantcs em c;ida um dos es!Udos acima
`
`Ferro cardlaco
`llma \•ez quc :1 doc1wa cardfaca
`C rcspons:h'el pcb mo1iori:1 <las mor(cid:173)
`lcs de padcnks com t:1!;1ssemia ma·
`
`179 - - - - - - - - - - - - - - - -
`
`'""""' ""P••ou•iaoto pC5
`
`,,,
`
`25.'C~'200J '4 \~
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`Taro Pharmaceuticals, Ltd.
`Exhibit 1063
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`

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`Fabron Jr. A ct al
`
`jor (78%), a rcdm,::10 d;i ~~tr.ga ck ferro no corar.;ao C
`o componcntc m:1is essendal da terapia qudanle.''
`i\IClodos \":uiados da ressonfinci<1 magnCtica
`1Cm sklo usados p:ir:i :J\"ali:ir a carga de ferro no
`corar.;fio. Estes cstudos demonstram quc a dcfe(cid:173)
`rlprorr.1 C 1:10 cficaz ou superior :1 Dl'O na n.:mo(cid:173)
`r.;fio de ferro cardfaco, como moslram os cs1udos
`na tabcla 2. i\!:1.s._~io c colabor:idores comp:ir:imm
`:1 conccmr.1r.;:lo cardf:u..~1 de forro utilizando MRI
`cm 145 p:tdenlcs Lr:uado.~ com dcfcrlprona ou
`DFO.'" ApOs um :ltlo de cstudo, o uso de amhos
`os qudantcs prorno\"Cll um :mn1cnto scmclhantc
`na lntcnsidadc do sin:il da rcssonfmcia magnCti(cid:173)
`c:i, compath·cl com um:1 diminui~~-10 do ferro car(cid:173)
`di:1co. Estudos mais longo.~ e com tCcnicas con(cid:173)
`sidcrndas nmis prcdsas d:1 rcssonf1ncia rnagnClica
`mostrnm mrn1 maior eric:kia da dd"criprona 11:1 rc(cid:173)
`mor.;iio Jc fcrro cardfaco do quc o uso da Dl'O por
`\"ia subculfinca. Urn outro cstudo r.mdomi7~tdo, quc
`;n·aliou p:iclcntcs tratados com defcrlpron:1 ou
`Jcsfcrriox:imlna por um periodo mCdio de 22 me(cid:173)
`ses, moslrou un1a mc!horn signiflcati1·a no tempo
`de rclaxamcnto T2, compati\"cl cotn a rcdur;i'lo no
`ferro cardi:tco, cm p:1dcntcs trntados com dcfc(cid:173)
`riprona (T2 inicial = 23,9±6,4 ms: final m 32,·l±
`9,3 ms: p < 0.0005), mas i11:1her:1do nos p:1dcntcs
`tr.uados com DFO (inid:1l., 21,4±7,9: final= 21,7
`± 6,9 ms; p > 0.67).'9 Num:1 :J\"ali:1r;iio de um outro
`grupo de p:1cic111cs rcccbcndo dcfcriprona por um
`pcriodo mais longo <2,9±1,3 :inos), os mcsmos
`:mtores 1an1bCm ohscn·:1rnm uma signiricath·a mc(cid:173)
`lhor.1 no tempo de rd:1xa11K·nlo T2 no cor.1~-:":10 (T2
`inici:il" 26,6±8,4 ms; final= 30,5±6,7 ms: p <0.005).'"
`Mais rcccntcmentc, um cstudo dcmonslro11
`quc a a1·a!iar;fio ck• T2• (T2 cstrdal Cum rnC1odo
`promissor para o di:1gn6stico prccocc de sobre-
`
`carga de ferro no mioc:lrdio. Os :nnorcs :1va!iar.1m
`:1 conccntr:1r.;iio dc ferro do cora~·i"to L' a fun(iio car(cid:173)
`df:ica cm p:1dcntcs tr.it:ido,~ por pdo mcnos trCs
`anos com a dcferiprona ou DFO. A dcfcriprona foi
`niio ~omcnte mais cficaz ([\ll' :l DFO na n:mo~~lo
`de fcrro do cor.ir.;110 como tambCm na mclhor.i d:1
`funr;iio c:1rdiaca."' Pcnncl & Bland dL·monstr.1ram
`quc 0 T2" ll.'lll mclhor cfcito prcditil"o da di.~fun(iiO
`n:ntricular quc :t ferritina sCrica ou a conccntrn(cid:173)
`~·iio hcp:1tica de ferro.'"'
`Outra indicar;fio d:i maior cridci:l d:1 dcfc(cid:173)
`tiprona cm rda~~lo fi DFO na fL·dur.;i"io do ferro car(cid:173)
`diaco foi dcmonstrnd:1 num estudo rctrospectini
`que comparou a ocorrCncia de c:irdiopatias c :1
`sobre1·icb L'!ll p:1cicn1cs com talasscmi:i m:tjor tr.1-
`t;1dos com dcfcriprona ou DFO, por um pcriodo
`minima de quatro ;u10s cm um Unico ccillro de
`tratamcnto. Ao fin:1I do pcrfodo de cstudo, a inci(cid:173)
`dCncia dc cardiopatia.~ nos p:1dcn1cs trntados com
`dcfctipron:1 foi quatro 1·ezcs mcnos frcqlicnlc quc
`nos packmes tr.uados com DFO (p m 0.007). Os
`trCs pacicntcs quc morrcra111 dcvido a insuriciCn(cid:173)
`ci;1 c:1rdiaca dur.u\\e o periodo de cstudo hal"i:1111
`sido tr.1t:1dos somcnte com DFO."'
`0 mcc:1nismo do aparcnte mdhor cfci!o
`c:1rdiopro!elor da dcfcripron:i podc scr dcvido :1
`sua m:iior liporilicidade c menor peso molccu!:1r
`quc a DFO, o quc facilita .su:1 passagcm atr:J\"Cs d:1
`mcmbr:ma cc!ufar c urna quch1<;:~0 nr.tis efic:1~. do
`fcrro intr:icclular.&'
`,\pcsar dos d:1dos g!obais disponf1·cis dL·(cid:173)
`monstr.1rcm que a efic:'icia d:i dcfcriprona C com(cid:173)
`par.1vcl, sc niio superior, :1qud:1 da DFO n;t rcmo(cid:173)
`r;fio do ferro cardiaco, niio sc conhct·c :tinda a cll(cid:173)
`dcia da dcfcriprona cm padcmes n>m fa]Cnd:1
`cardfaca sccund:1ria a sobrccari::a de fcrr~). !':1r:1
`
`Tabela 1
`Mbdia da concentrai;:iio de ferro hepdtico ao inicio e ao final da terapia quelante com deferiprona
`em pacientes em regime transfusional crOnico
`
`Au!or
`
`I
`
`Metodo de
`mensura~lio
`
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`16,2mglg
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`21.0mg
`
`80.7 pmoL'g
`
`46.8 µmo~'g
`
`88,7 11rn<W9
`
`65,5 11n10L'g
`
`0.83 ISR
`
`4.4 mglg
`
`0.89 ISR
`
`2.3 mglg
`
`70
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`75
`
`75
`
`75
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`
`4 of 12
`
`Taro Pharmaceuticals, Ltd.
`Exhibit 1063
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`
`5 of 12
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`Taro Pharmaceuticals, Ltd.
`Exhibit 1063
`
`

`

`Rev. br;u. hematul. hcmuter. 2003:25(3):177-188
`
`Fabron k. A er al
`
`(G-CSF) cm :ii.guns padcmcs.·'"'l"• Comudo, dois
`rdatos f:11:1is de agr:mulocitosc dur:mtc lr:tlamcn(cid:173)
`lo com dcfcriprona s:i.o dcscritos na liter:1tur:1;1 ·o
`enfati~ando a m:ccssidade do conlrole seman:il da
`cont:igem <lL' neutr6filos cm lodos os pacicntes tm(cid:173)
`t:1dos com a dcfL·riprona a\C quc os faton:s de ris(cid:173)
`en p:1r:1 :1gr:inulodtosc scj:1m idcntilka<los.
`Cohen c co!abor:idorcs rd:it:ir.un quc formas
`mais )c\'cs de 1wutropcnia, tr:1nsit<Jri:1s dur:mtc o
`uso da deferiprona, parccem est:1r nwis rda(cid:173)
`cionadas ao hipercsplcnismo e :l infeccln:s inter(cid:173)
`<.:orrcntcs quc ao uso do quclanlc." Resuhados
`scmclhantcs fomm dcscritos por Ccci e colabo(cid:173)
`ra<lorcs.;"
`Embor:i o mlmcro de (.~1sos de :1gram1lodtost·
`e nemropcni:i scj:1 pcqucno, a :m:Hise <lesses cpi(cid:173)
`s6dios in<li<.:a quc o b:1~·0, em condi~·Ucs de
`hipcrcsplcnismo, dcscn\'olvc um papcl import:mte
`cm dctcrminar :1 probabilidadc de 11cu1ropcnk1 cm
`pacicntcs. Dur.mle qualm anos de a\':1liaci"10, agra(cid:173)
`nu!ocilose ou neutropcnia le\'e foi deh:c!ada cm
`dois (2,7%) de 74 p:1cicntcs csplcncctomizados c
`cm 15 (13,3%) de 113 pacientcs nf10 csplenec(cid:173)
`tomizados (p ~ (JJJ14l.-Neu1ropeni:11:1ml-X:m tcm
`sido obscr\'ada cm pacienlcs lr:nados com DFO.""
`Num cstudo randomizado com :1 DFO, 20% dos 36
`pacicntcs trat;1dos com DFO aprcscmar:1m coma(cid:173)
`.gem de neulrlifilos inferior :1 1,5 x 10"/L"" Num ou·
`tro c.qudo que comparou o uso d:i D!'O com o uso
`:1lll•rn:ido da dcfcriprona e DFO, cpis6dios (k
`neutropeni:1 for:nn ohsen·:1dos sorncnte cm p:ici(cid:173)
`cnces tr:1!ados s6 com a DFO.'"
`Apesar da possibilidadc de qlll' al.guns fato(cid:173)
`rcs poss:nn intcrfcrir no dcscnvoll'imcnlo de um:i
`haixa cont:1gem de nclHr6fllos em paciL·ntcs com
`talasscmi:1, a rcintrodu~·iio da defcriprona cm pa(cid:173)
`cientcs que ck•sen1·oh·crnm agr.mulocitose 11:'10 C
`recomendada. A rdmrodu1;i"10 da defcripron:1 cm
`pacicnlcs com ncmropcni:1 lc1·c ck1·c scr considc(cid:173)
`r:ida com cautel:i.
`
`Hepalotoxicidade
`Al.guns pacicntcs aprcscnlam llutu:ictJes nos
`nh·eis <las tr:insaminascs hcp:iticas, particular(cid:173)
`mcntc nos primciros nll'SCS de tr:n:nnenlo com :i
`defcriprona. Num cstudo <.:oopcratil'o intcrna(cid:173)
`cional, 50 dc 8-i (59,5%) pacicntes aprcscnlar:un
`pdo mcnos um 1-:1lor da ALT sCrica du:1s 1·czcs
`maior quc o limilc superior do normal, dur:imc os
`primciros scis meses de tr:1t:nnenlo. 16 As :1hcractJes
`nas cn~imas hcpiitil"as, l'nl ).:l'r:1!, for.1111 k•l'cs e lmn-
`
`sit6ria.~, com dc1·:11;fto pcrsistclllc cm apcnas um
`padcntc, o qua! 1·ohou :1 aprcscnlar ni1·cis prC(cid:173)
`tr:1tamenlo ap6s a suspcns:i.o da dcfcripron:1. Ou(cid:173)
`tros eMudos niio obseT1·ar:u11 :iltcr:i~-:lo signific:1ti(cid:173)
`l"<l nos nil"cis d:1s cnzimas hcp:l1kas dur:mtc :11C
`tr[·s :mos de tcr:1pia com dcfcripron:i. 1""''
`Um cstudo L"onsidcrou quc :1 dcfcripro1w
`pudc.~sc cst:lf associada com progrcssfto de fihrose
`hcp:ltica." \Jtilizando bi6psi:is hep;lcicas scriadas,
`cinco de 14 p;1cicntcs rccehendo dcfcriprona fo(cid:173)
`r:un consider:idos lcr progress:i.o Ja l"ibrosc quan(cid:173)
`do compar:1dos a nenhum de um gmpo de 12 pa(cid:173)
`cicntcs lralados l"O!ll DFO. No entanlo, Ulll cdilori(cid:173)
`:1! que acompanhou essa pub]k:11;iio qucslionou
`;is conclusOcs, cicando :ilgurnas difercn~·:is cntrc
`os p:1cienccs rccebendo os dois qud:mccs, !ais
`como maiorcs CF! I e mCdia de idadc no grupo com
`dcfcripron:i, tamanhos difcrenccs <las hi6psias
`colcwd;1s c prcscnca de hcpatice C cm 4/5 p:1cicn-
`1es cm uso de defcripron:1 c com progrcssf10 da
`flbrosc."1 Progrcss:i.o de flbrose hcp:ltic:i Cum :1ch:1-
`do freqliente cm pacicntcs com alt:i C!'IJ, prlnd(cid:173)
`palmen\c sc coexistir com hcp:nhc C, c j:l kwia
`sido obscn·ada cm 25%-35% dos pacicntes corn
`l:1lasscmi:1 tr:1tados com DFO.°'" fkccnlenwntc, um
`cstudo rc:ilizado por \X1an)ess c colaboradores,
`utilizando bi6psio1s hcp:iticas seri:1das cm 58 paci(cid:173)
`cnll'S com t:1bsscmb major, ap6s uma mCdi:i de
`3,1 :mos de trat:1mento com defcriprona, niio dc(cid:173)
`monslrou el"idi'.:nci:i da progrcssiio de flbrosc he(cid:173)
`p:ltica induzida pdo quclantc, ncm mesmo em
`padentcs soroposilinJs p:1rn hcpatilc C,'' confir(cid:173)
`mando oulros csludos mcnor~·s quc !ambCm a1":1-
`liar:im a histologi:i hcpiitic;1 cm pacil•ntes tr:11:1dos
`com dcfcriprona.1"""''
`
`Outros efeilos adverses
`Num dos maiorcs cstudos muhicC·ntricos, dc(cid:173)
`senhados p:1w :1v;1!i:1r o pcrfil de segur.m,·a da
`dcfcriprona, Coh<'n c colaboradorcs :1v;11iaram
`.~emanalmcnlc, por atC quatro anos, 187 pacicntcs
`COlll 1a]aSSl.'rlli:J !ll:tjof e 1·crificar:l!ll que OS ercitOS
`colaterais mais frcqlicnlcmcnlc associados com o
`scu uso sf10 sinlomas gastrointcstinais, como n:iu(cid:173)
`sca, 1·omilo c dor abdomin:1l.;'"0 Estes simomas,
`rdatados cm 24% dos pacil.'ntcs, ocorrcram mais
`frl.'qllc11tcmentc nas primciras scmanas de icrapia,
`cr.tm de inlcnsid:idc lcve/moder:1da, c, na maio·
`ria dos casos, dcsap:JTeccm cm poucos di:is sem
`ncccssid:idc de dl.'scominua~·;-10 da defr·ripron:1 ou
`rcdu~·:"m da su:i dose. Sin1om;1s articulares, princi-
`
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`'"
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`Taro Pharmaceuticals, Ltd.
`Exhibit 1063
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`Fabrcm Jr. A ct al
`
`Rev. bral. hcmatol. hemotcr. 2003;25(3):177-188
`
`pal111cnlc artralgia mis grandcs articul:l\'.<'1cs, fornm
`obscr\':Jdos cm 13% dos p:icicntcs, urna frcqliCn(cid:173)
`ci:1 scrnclhanlc ii rdat:1da com o uso Ja DF0." 1 A
`:1r1r.1lgia gcr.ilmL•ntc dcs:1parccc :1p6s tcmpor:irfa
`dcscontinu:u;:-10 d:J drng:1 011 rcduc;iio d:J dose, corn
`urna durac;iio mCdi:1 de 12 dias.·'' A c:ms:i das nw(cid:173)
`nifostac;Cks artin11arcs durantc a lcr.1pi:1 corn dck(cid:173)
`riprnmi pcnn:mcCl" obscur.1, ni\o lcndo sido cn(cid:173)
`contrad:1 :iltcraL·iio laboratorial indicati\':l dc
`ctiologia :11110-imunc ou rd:ni\':1 :1 gral'idadc do
`acdmulo de rl·rro."·'
`l'oucos cstudos :1\':1liar.un sc :1 ddcriprona
`pron>ca pcrd:1 :1uditi1·a cm p:1Cicntcs com :mscula
`normal. Uma progrcss:"io da c:1paddadc audi1iv:1
`foi ohscrl':1da dur.mtc tcmpfa com dcfcripron:i cm
`dnco de non-: p:1dcntcs quc ha\'i:im inid:1do cslc
`quclantc dc1·ido a pcrda :mditi1·a :1nlcriormcntc
`pHH'OC:1da pcb [)l'O."'
`Em contr.1s1c com :1 DFO, quc C um sidcrc'loro
`microbiano c quc podc scr us:1d:1 pc!:1 Y. entro(cid:173)
`cofitica p:ira a :iquisi<;i\o de ferro par.1 sua multi(cid:173)
`plic:1~·:1o, :i dcfcripron:1 Cum qw:!antc de ferro sin·
`tCtico quc niio fayorccc septicemia por Y. entro(cid:173)
`cofitica."' 1\ :mmcnt:1da incidl-ncia de inrcq·iio por
`Y. cntrocolitica l'lll padcntcs com sobrcc:lfga de
`ferro C bcm rcconhccid:1, parlicularnwntc cm pad(cid:173)
`cntcs rcccbcndo DFO como lcrapi:i quclantc.0
`""
`1\0 contr.\rio d:i Dl'O, qud:1ntcs slnt0ticos como a
`dcforiprona podcm inibir o crcsdmcnto bach:riano
`pcla rcmoo;:iio do ferro dos sidcr6fi!os, ou por blo(cid:173)
`quc:1r ;J capl:i\·fm do rcrro mcdio1da pdo sidc(cid:173)
`rtlforo.'"' Consistcnlc com os cstudos in vitro c cm
`anim;1is, r.ims cpis6Jios de ink•cci\o por Y. cntro(cid:173)
`co/itica tl>m sido rd:nados nos dhlmos no\'C :inos
`de uso dinico d:i dcfcriprona cm 1m1is de 6 mil
`padcn\cs, a dcspcito da :iumcntada prcdisposi~·;"io
`dcs1cs padentcs par.1 infcco;:i\o dc1·ido ;1 sohrec:lf·
`ga de fcrro.
`
`Terapias alternativas
`0 rcconhcdmcnlo q11c :1 dcfcriprorn1 ca DFO
`1Crn car.IL'lcristicas dil'l'rcnlcs parn a quda\·fm do
`ferro de dil'crsos 6rg;"ios do corpo propon.:iona,
`pd:1 primcirn 1·cz, a posslhilid:idc de sc utiliz:lfl'lll
`rl·gim<.'s qucbntcs com o US<> concomlt:1ntc ou
`scqucncial de :irnbos os mcdkamcntos. Os dados
`disponi1·cis indkarn que, cm doses con\'cndon:1is,
`a dcferiprona \cm accsso prcfcrcndal ao rL·rro c:ir(cid:173)
`dfaco, c :1 DFO tcm :1ccsso prcfercnd:il :10 ferro
`hcp:itico.41 Estudos mctah6licos com o 11so de
`amhos os qudantcs dcmonslram quc o \ISO com-
`
`binado propordona um cl'cito adili\'O c possi\'d(cid:173)
`mcntc sinCrgko na cxcrc\·iio de rcrro." o· B:1sc:1do
`no cxposto acima, regimes combinados de trala(cid:173)
`mcnto com DFO c dcfcriprona csli"10 :1tu:1lmcntc
`sob im·csliga<;fm par.i otimizar a lcrapi:1 qudantc
`cm p:1Cicn!cs com sohrcc:1rg:1 de ferro." ~- 1 •-.ioo
`A tcrapi:1 quclamc comhin:ida tern sido
`inn.-stigad:i como l1ma opci\o :llr.ili\':l para :1quc(cid:173)
`lcs p:1cil'ntcs com intcnso animulo dc ferrq ou p:1r.1
`aqudcs quc n:'to :uingc1n urna rcduc;"10 ;1dcqu:1d:1
`do acd1nulo de forro com o uso isolado d;1
`dcfcriprona m1 DFO. \':lrlos csludos tCm dcmons(cid:173)
`tmdo quc a tcr:1pia combinada cst:i associada com
`um:1 rcduo;:;"to si,~nificatil'a nos nil·cis de ferro cor(cid:173)
`poral, scm ap;1rcntc aumcnto da rn.-qiiCncia ou
`intcnsid:idc <las manifcsl:J\'.(>es co!:1tcr.1is de am(cid:173)
`bos os quclantcs.~'"'J.1"'
`0 uso altcrnado de amhos os qud:111!cs foi
`public:1do inicialmcntc por Aydinok c col:ibo(cid:173)
`radorcs, {jllC utilizaram um regime sctn:mal de
`dckripron:1 or.1!, 75 mg/kg por qualm dias, .~cgul­
`Jo por DFO 40-50 n1g/kg ~11bculi'inc:1 por doi.~ di:1s,
`no tr:1t:1mcn10 de sctc criam;;1s com lalassl'mia
`, m:1jor.'"' DFO intr.1vcnosa, 40-50 mg/kg, l'r.l :1dki(cid:173)
`on;1d:1 :l c:1da 3-·i scmanas no tllomcnto d:1s trans(cid:173)
`fusi:JL'S. A :1Ccitac;iio dcs1:1 1crapia foi cxcdcnlc c
`cm scis meses pr011101·cu ;1 rcduc;f10 dos nf\'cis de
`rcrri1ina s0rica <IL' 5.536 mg/! par.1 3.778mg/I, c do
`fcrro hcp:\tico de 26,5 mg/g p:1m 21,lnig/g. Um
`outro cs111Jo dinico cornparou a dic:id:1 c a scgu(cid:173)
`ran\'.a do uso :1ltcmado d:i dcfcriprona, 75mg/kg
`por dnco di:is, scguido por dois di:is de DFO 33 ±
`6 mg.'kg cm lrinl:l p:1dcntcs, com o uso de DFO 38
`± 9 mg/kg, 5-7 dias por scm:ma cm outros lrinla
`pacil'nll.'S dur:mtc um :mo."' Ambos os regimes
`fomm igualmL·nte i:ficazcs, L' o uso :1hcrn:1do dos
`qudantcs n;io foi assodado :1 um :mml'nto n:1 in(cid:173)
`cid<'.'ncia de crci1os cobccrnis.
`
`Discuss.a a
`
`Um gr.1ndc nlimcro de cstudos clfnicos foi
`conduzido nos d!timos :mos pam a\':1liar a scgu(cid:173)
`r:nwa c a cfic:kia d:i dcfcriprom1 como agcntc
`quc.l:mtc do ferro. 0 ,~randc nlimcro de pacicnll'S
`c o longo pcrfodo Jc inlcnso monilornrncnlo dL·s(cid:173)
`scs padcntcs fomccc um pcrfil dct:1lhado c hem
`documcntado d:i scgur.uw:1 c cfic:icia do uso pro(cid:173)
`longado da dcfcripron:t.
`Na dose de 75mg/kg/dia, a defcriprona
`mostrou scr eficaz cm cst:1biliz:ir ou rcduzir o
`
`183
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`7 of 12
`
`Taro Pharmaceuticals, Ltd.
`Exhibit 1063
`
`

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`Rev. bras. hamatol. hcmoter. 2003:25(3):177-188
`
`Fabron Jr. A et at
`
`:1climulo dl' ferro nos p:icienles s11bmclidos :! rl'gi·
`me cr6nico de tr.insfusflcs. Doses nnlorcs, de ;11e
`100 mg/kg por di:1 de dderJpron:i prornorcm 11m:i
`maior elin1ina<;iio de krm c dc1·cm scr considcra(cid:173)
`das parn :1qudcs padl'ntcs com regime trans(u(cid:173)
`sional m:iis intl'nso ou quc n·:to rcspoi1dcr.1111 ado:(cid:173)
`quad:imcnte :1 dose de 7) mg/kg/dia. Hcccnle(cid:173)
`llll'lllC, fol dcmonstr.tdo quc a DPO ca dcferipron:1
`exJbem c:ipadd:tdes difercntc.~ p:ira :1 quda~~-10 e
`dimir1·.u;:fto do Cerro de diferentes 6rg1ios do cor(cid:173)
`po, 100. "