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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 3
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`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 6
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 7
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`
`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 8
`
`
`
`US 8,242,158 B1
`
`16
`buffered and imbufl‘ered premixed dexmedetomidine compo-
`sition. Both these reformulation strategies reduced potency
`loss.
`
`Stability testing of the 4 pig/mL premixed dexmedetomi-
`dine composition (unbuffered saline formulation). in glass
`vials and ampoules stored at 25° C .. after 9 months was
`performed. Potency remained relatively unchanged from ini-
`tial measurements. Additionally. the largest single impurity
`detected in the samples was present at a concentration of
`0.06%.
`
`Example 4
`
`Stability of the Premixed Dexruedetomidine
`Composition
`
`The stability ofdexmedetomidine hydrochloride to acidic.
`basic. oxidative and photolytic stress was examined. In order
`to demonstrate the resiliency of dexmedetomidine. even
`when present in extremely low levels (ppm or rig/ml. levels),
`dilute solutions of dexmedetomidine (approx. 13.3 ug/iliL)
`were separately subjected to acidic. basic. oxidative and pho-
`tolytic stress and then diluted with 0.9% Sodium Chloride to
`a final nominal concentration of 4 ug/ml. and assayed by
`HPLC with a photodiode array (PDA) detector for spectral
`peak purity analysis. Each sample was injected in duplicate.
`The stress conditions are listed in Table 4.
`
`TABLE 4
`
`Stress Conditions
`
`15
`bag was then allowed to sit on the bench top for various
`interval testing. The results showed that there is a drop in
`potency after the initial mixing period and a slight decrease
`thereafier (Table 3).
`
`TABLE 3
`
`4 pig/nil. Premixed Dexrnedetoniidiue CompositionADDthlage 00
`PVC bag (Hospira. Inc., Lake Forest, IL} Adinixture Study
`
`
`
`Time Following Adnnxture % Loss front Control"
`
`Immediately
`4 Hows
`8 Hours
`24 Hours
`48 HoLus
`72 Hours
`7 Days
`
`5.3
`5.6
`6.0
`5.5
`5.8
`6.0
`6.1
`
`‘Average ofthree spiked bags compared to glass bottle.
`
`Example 3
`
`Modification of the Premixed Dexmedctomidine
`
`Composition Formulation
`
`The pH of the premixed dexmedetomidine composition
`formulation can affect the adsorption of dexmedetomidine
`molecule. The free base form of dexmedetomidine is more
`
`adsorptive. At lower pH ~4.0. most of the dexmedetomidine
`is in the ionized fonn. which minimized adsorption and
`thereby loss in potency. Buffered formulations were tested to
`determine whether loss of potency in flex bags can be mini-
`mized.
`
`pKa 7.1
`
`
`
`CH3
`
`CH2
`
`
`
`'1-
`
`1 l)
`
`15
`
`30
`
`35
`
`40
`
`50
`
`Buffered fomiulations were prepared at diflbreiit plls 3.0.
`3.4. 4.0. and 4.5 using acetate. citrate. lactate and ascorbate
`butter. Since the pKa for dexmedetomidine is about 7.1, at
`this pH the molecule might be protonated sutficiently to '
`retard adsorption. Post-autoclave potency values dropped
`approximately 10% in all instances; this was an improvement
`from the 20% decrease observed in the unbufiered fonnula-
`
`tion in Example 1.
`In a second study. additives were fonnulated with the pre-
`mixed dexmedetornidine composition to prevent adsorption
`ofthe dexmedetomidine to (TR3 elastomer copolyester ether
`(Hospira. Inc.. Lake Forest. 111.). The following additives
`were tested: ethyl alcohol. benzyl alcohol. methyl paraben.
`propyl paraben. PEG 1000. polysorbate 20 and 80. propylene
`glycol. Formulations prepared included additives in both
`
`60
`
`65
`
`Base
`
`Tliennal
`
`Stress
`Condition Description
`Acid
`5.0 mL of a 40 ug-"mL stock Dexmedetomidine Hydrochloride
`solution‘ and 10 m]. of SN Hydrochloric Acid were added to
`20 in]. scintillation vial. The vial was placed in an oven at
`60" C. for 8 hours. The solution me then diluted with 0.9%
`NaCl to 4 pgv’mL.
`5.0 "II. of a 40 ugr'nil. stock Dextnedeloniidine Hydrochloride
`solution" and 5 ml. of 2N Sodiin Hydroxide were added to
`20 mL scintillation vial. The vial was placed in an oven at
`60° C. for 4 hours. The solution WS then diluted with 0.9%
`NaCl to 4ugnnL.
`5.0 mL of a 40 ugv'inL stock Dexmedetomidine Hydrochloride
`solution" was added to 20 mL scintillation vial. The vial was
`placed in an oven at 60" C. for 8 hours. The solution vias then
`diluted with 0.90/27 NaCl to 4 tlg‘llllL.
`5.0 mL of n 40 iig-"inL stock Dcxmedetomidine Hydrochloride
`solution" and 5 mL 010.3% Hydrogen Peroxide were added to
`20 mL scintillation vial. The vial was placed in an oven at
`60" C. for 8 hours. The solution was then diluted with 0.9%
`NaCI to 4 itg-"mL.
`5.0 mL of a 40 ngi‘mL stock Dexmedetomidine Hydrochloride
`solution" were added to 20 inL scintillation vial zuul placed into
`a photochemical reaction unit for 24 hotus. The solution was
`then diluted with 0.9% NaCl to 4 pg"m1..
`5.0 mL of a 40 uglinL stock Dcxulcdetoniidinc Hydrochloride
`solution“ was added to 30 mL scintillation vial. The vial was
`not subjected to any stress condition. The solution was then
`diluted with 0.9% N30 to 4 ugi’iiIL.
`
`Light
`
`Control
`
`‘Stock solution ot’dumedetonndmc Hf'l was prepared in 0 9% Na(‘l solution.
`
`The peak purity analysis shows that under all stress condi-
`tions the parent peak were spectrally pure. attesting to the
`assay being performed under conditions of specificity. See
`Table 5 for Potency Results.
`Under oxidative conditions. the sample showed highest
`amount of degradation (12.7%) compared to the control
`sample. Appropriate precautions are taken during manufac-
`turing and packaging to prevent oxidative stress.
`
`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLc — Exhibit 1001 - Page 9
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 11
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