`

`Codes zur Identifizierung von PCT-Vertragsstaaten auf den Kopfbögen der Schriften, die internationale Anmeldungen gemäss dem
`PCT veröffentlichen.
`
`LEDIGLICH ZUR INFORMATION
`
`AL
`AM
`AT
`AU
`AZ
`BA
`BB
`BE
`BF
`BG
`BJ
`BR
`BY
`CA
`CF
`CG
`CH
`CI
`CM
`CN
`CU
`cz
`DE
`DK
`EE
`
`Albanien
`Annenien
`Österreich
`Australien
`Aserbaidschan
`Bosnien-Herzegowina
`Barbados
`Belgien
`Burkina Faso
`Bulgarien
`Benin
`Brasilien
`Belarus
`Kanada
`Zentralafrikanische Republik
`Kongo
`Schweiz
`Cöte d'Ivoire
`Kamerun
`China
`Kuba
`Tschechische Republik
`Deutschland
`Dänemark
`Estland
`
`ES
`FI
`FR
`GA
`GB
`GE
`GH
`GN
`GR
`HU
`IE
`IL
`IS
`IT
`JP
`KE
`KG
`KP
`
`KR
`KZ
`LC
`LI
`LK
`LR
`
`Spanien
`Finnland
`Frankreich
`Gabun
`Vereinigtes Königreich
`Georgien
`Ghana
`Guinea
`Griechen land
`Ungarn
`Irland
`Israel
`Island
`Italien
`Japan
`Kenia
`Kirgisistan
`Demokratische Volksrepublik
`Korea
`Republik Korea
`Kasachstan
`St. Lucia
`Liechtenstein
`Sri Lanka
`Liberia
`
`LS
`LT
`LU
`LV
`MC
`MD
`MG
`MK
`
`ML
`MN
`MR
`MW
`MX
`NE
`NL
`NO
`NZ
`PL
`PT
`RO
`RU
`SD
`SE
`SG
`
`Lesotho
`Litauen
`Luxemburg
`Lettland
`Monaco
`Republik Moldau
`Madagaskar
`Die ehemalige jugoslawische
`Republik Mazedonien
`Mali
`Mongolei
`Mauretanien
`Malawi
`Mexiko
`Niger
`Niederlande
`Norwegen
`Neuseeland
`Polen
`Portugal
`Rumänien
`Russische Föderation
`Sudan
`Schweden
`Singapur
`
`SI
`SK
`SN
`sz
`TD
`TG
`TJ
`TM
`TR
`TT
`UA
`UG
`US
`
`uz
`VN
`YU
`zw
`
`Slowenien
`Slowakei
`Senegal
`Swasiland
`Tschad
`Togo
`Tadschikistan
`Turkmenistan
`Türkei
`Trinidad und Tobago
`Ukraine
`Uganda
`Vereinigte Staaten von
`Amerika
`Usbekistan
`Vietnam
`Jugoslawien
`Zimbabwe
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 2/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`- 1 -
`
`PCT/CH99/00360
`
`Medizinische Aerosolformulierungen
`
`Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Sus(cid:173)
`
`pensionsaerosolformulierungen sowie eine neue Verwendung
`
`von Cromoglicinsäure- und Nedocromil-Salzen.
`
`5
`
`Zur Herstellung medizinischer Dosieraerosole eignen
`
`sich in der Regel nur Treibgase, die sich bei Raumtempera(cid:173)
`
`tur verflüssigen lassen und die bei sukzessivem Absprühen
`
`des Inhalts zu keiner oder nur allenfalls zu einer gering(cid:173)
`
`fügigen Abnahme des Binnendrucks im Behältnis führen. In
`
`10
`
`der Vergangenheit wurden üblicherweise Fluorchlorkohlenwas(cid:173)
`
`serstoffe (FCKWs), wie z.B Trichlortrifluormethan (Fll),
`
`Dichlordifluormethan (F12) und 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetra-
`
`fluorethan (F114), und gelegentlich auch kurzkettige Alka(cid:173)
`
`ne, wie z.B. Propan, Butan und Isobutan, verwendet.
`
`15
`
`Aufgrund der Ozonproblematik, hervorgerufen durch die
`
`Abspaltung von radikalischen Chloratomen aus den FCKWs, ha(cid:173)
`
`ben sich im Montrealer Abkommen viele Staaten darauf ver(cid:173)
`
`ständigt, die FCKWs als Treibmittel zukünftig nicht mehr zu
`
`verwenden. Gase, wie Kohlendioxid, Stickstoff und derglei-
`
`20
`
`chen, lassen sich zwar unter Druck verflüssigen, sind aber
`
`als Treibmittel für Dosieraerosole nicht brauchbar, weil
`
`der Binnendruck im Behältnis mit zunehmender Entleerung
`
`sehr stark abnimmt. Hingegen haben sich fluorierte Alkane,
`
`insbesondere Hydrofluoralkane (im Rahmen der vorliegenden
`
`25 Erfindung auch als „HFA" bezeichnet) wie 1,1,1,2-Tetra(cid:173)
`
`fluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan
`
`(HFA 227), als geeignete ·FCKW-Ersatzstoffe für den medizi(cid:173)
`
`nischen Bereich erwiesen, da sie inert sind und eine sehr
`
`geringe Toxizität aufweisen. Aufgrund ihrer physikalischen
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 3/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`-
`
`2 -
`
`PCT/CH99/00360
`
`Eigenschaften, wie Druck, Dichte etc. sind sie besonders
`
`geeignet, um FCKWs wie Fll, F12 und F114 als Treibmittel in
`
`Dosieraerosolen zu ersetzen.
`
`Es hat sich jedoch gezeigt, dass die üblichen, in
`
`5
`
`FCKW-haltigen Dosieraerosolen verwendeten Hilfsstoffe, wie
`
`Lecithin, Sorbitantrioleat und Ölsäure, in Hydrofluoralka(cid:173)
`
`nen, wie HFA 134 und HFA 227, nur unzureichend löslich
`
`sind. Es wurde daher vorgeschlagen, entweder in an sich be(cid:173)
`
`kannter Weise die Löslichkeit durch Verwendung eines Cosol-
`
`10
`
`vens wie Ethanol zu verbessern oder die Wirkstoffteilchen
`
`mit dem oberflächenaktiven Mittel zu überziehen oder -
`
`statt dessen - auf ein oberflächenaktives Mittel zu ver(cid:173)
`
`zichten oder spezielle, treibgaslösliche oberflächaktive
`
`Mittel zu verwenden. Solche Vorschläge finden sich bei-
`
`15
`
`spielsweise in US-A-2 868 691, US-A-3 014 844, DE-A-2 736
`
`500, EP-A-0 372 777, WO-A-91/11495, EP-A-0 504 112, EP-B-0
`
`550 031, WO-A-91/04011, EP-A-0 504 112 und WO-A-92/00 061.
`
`Es ist allgemein bekannt, dass im Falle von Suspen(cid:173)
`
`sionsformulierungen nur Wirkstoffteilchen, die kleiner als
`
`20
`
`6 µm sind, lungengängig sind. Zur gewünschten Deposition
`
`der Wirkstoffe in der Lunge, müssen diese deshalb vor der
`
`Verarbeitung mittels spezieller Verfahren, wie z.B. Stift-,
`
`Kugel- oder Luftstrahlmühlen zerkleinert bzw. mikronisiert
`
`werden. Ein Mahlprozess führt aber in der Regel zu einer
`
`25 Oberflächenvergrösserung, die mit einer Erhöhung der elek(cid:173)
`
`trostatischen Ladung des mikronisierten Wirkstoffes einher(cid:173)
`
`geht, wodurch dann meistens das Fliessverhalten und die
`
`Wirkstoff-Dispergierung verschlechtert wird. Als Folge der
`
`Grenz- und Ladungsaktivitäten kommt es häufig zu einer Ag-
`
`30
`
`glomeration von Wirkstoffpartikeln oder auch zur Adsorption
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 4/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`-
`
`3 -
`
`PCT /CH99/00360
`
`von Wirkstoff an Grenzflächen, die z.B. in der Anlagerung
`
`an Geräte oder Behälteroberflächen augenfällig wird.
`
`In Aerosolzubereitungen, bei denen der Wirkstoff in
`
`verflüssigtem Treibgas suspendiert vorliegt, kann es zu ei-
`
`5
`
`ner Deposition bzw. Ringbildung im Behälter an der Stelle
`
`kommen, wo die Flüssigphase in die Gasphase übergeht. Ohne
`
`Benetzung der mikronisierten Wirkstoffpartikel oder Abfüh(cid:173)
`
`ren von Ladungen sowie Modifikation ihrer Oberflächeneigen(cid:173)
`
`schaften lassen sich Suspensionen nur unzureichend stabili-
`
`10
`
`sieren bzw. in dispergiertem Zustand halten. Die mangelhaf(cid:173)
`
`te Benetzung bzw. Dispergierung der Wirkstoffpartikel hat
`
`auch zur Folge, dass diese in vielen Fällen eine hohe Ad(cid:173)
`
`sorptionstendenz aufweisen und an Oberflächen, wie z.B. der
`
`Behälterinnenwand oder dem Ventil kleben, was dann zu einer
`
`15 Unterdosierung sowie einer schlechten Dosiergenauigkeit von
`
`Sprühstoss zu Sprühstoss führt. Bei Suspensionen ist es
`
`deshalb in der Regel erforderlich, einen oberflächenaktiven
`
`Hilfsstoff oder ein Gleitmittel zuzusetzen, um die Adsorp(cid:173)
`
`tion an Grenzflächen zu erniedrigen und eine akzeptable Do-
`
`20
`
`siergenauigkeit zu erreichen. Besonders problematisch ist
`
`eine im Laufe der Lagerung eintretende Veränderung bzw. Er(cid:173)
`
`niedrigung des Anteils der inhalierbaren, lungengängigen
`
`Teilchen, der sogenannten Fine Particle Dose (FPD), was zu
`
`einer Abnahme der Wirksamkeit der Aerosolformulierung
`
`25
`
`führt.
`
`Zur Überwindung dieser Probleme werden in der Regel
`
`zugelassene oberflächenaktive Substanzen zugesetzt, wie sie
`
`bereits früher bei den FCKW-haltigen Formulierungen Anwen(cid:173)
`
`dung fanden. Alternativ dazu kann in gewissen Fällen eine
`
`30 Modifikation der Oberflächeneigenschaften durch verschiede(cid:173)
`
`ne Massnahmen (z.B. Coating) helfen, diese unerwünschten
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 5/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`- 4 -
`
`PCT /CH99/00360
`
`Effekte zu minimieren. Weil sich aber oberflächenaktive
`
`Mittel wie Ölsäure, Sorbitantrioleat und Lecithin nur unzu(cid:173)
`
`reichend in Hydrofluoralkanen wie HFA 134a und/oder HFA 227
`
`lösen, wird bzw. muss ein polares Cosolvens wie z.B. Etha-
`
`5
`
`nol zugesetzt werden, damit man die pharmazeutisch-techno(cid:173)
`
`logischen Probleme besser beherrschen kann.
`
`Wird allerdings Ethanol in höherer Konzentration zu(cid:173)
`
`gesetzt, erniedrigt sich die Dichte der Treibgasmischung,
`
`was vor allem bei Suspensionen zu einer unerwünschten Ent-
`
`10 mischung führen kann. Man kann zudem unerwünschterweise ei(cid:173)
`
`nen "nassen Spray" erhalten, weil das Treibgas viel schnel(cid:173)
`
`ler verdampft als Ethanol. Daneben kann es aber durch die
`
`Erhöhung der Löslichkeit während der Lagerung auch zu An(cid:173)
`
`lösungseffekten kommen, was dann zu einem Kristallwachstum
`
`15
`
`und wiederum zu einer Erniedrigung der Menge an inhalierba(cid:173)
`
`ren, lungengängigen Teilchen, der sogenannten Fine Particle
`
`Dose (FPD), führt.
`
`Nachteilig ist des weiteren, dass bei Ethanolkonzen(cid:173)
`
`trationen von z.B. 10% oder mehr, der Anteil inhalierbarer
`
`20 Partikel (< 6 µm) abnimmt, weil der Spray aufgrund der an(cid:173)
`
`dersgearteten Verdampfungseigenschaften von Ethanol zum
`
`Treibgas, Teilchen mit grösserem aerodynamischem Durchmes(cid:173)
`
`ser ergeben kann. Als Folge davon kommt es zu einer Er(cid:173)
`
`niedrigung der für die Wirksamkeit entscheidenden Fine Par-
`
`25
`
`ticle Dose (FPD). Dies mag erklären, weshalb die meisten
`
`handelsüblichen Dosieraerosole als Suspensionen formuliert
`
`wurden.
`
`Bei ethanolhaltigen. Aerosolen kann es zudem auch im
`
`Falle von Suspensionsformulierungen gelegentlich zu Proble-
`
`30 men der Wirkstoffstabilität kommen. Ferner kann die Wirk-
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 6/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`- 5 -
`
`PCT/CH99/00360
`
`stoffstabilität, die Wirkstoff-Dispergierung und die Fine
`
`Particle Dose auch durch Feuchtigkeit beeinträchtigt wer(cid:173)
`
`den.
`
`Zur Messung der aerodynamischen Partikelgrössenver-
`
`5
`
`teilung bzw. der FPD oder Fine Particle Fraction (FPF) eig(cid:173)
`
`nen sich Impaktoren, wie z.B. der 5-Stufen Multistage Liq(cid:173)
`
`uid Impinger (MSLI) oder 8-Stufen Andersen Kaskaden Impak(cid:173)
`
`tor (ACI), die in Chapter <601> der United States Pharmaco(cid:173)
`
`poeia (USP) oder in der Inhalanda Monographie der Europäi-
`
`10
`
`sehen Pharmacopoe (Ph. Eur.) beschrieben sind. Anhand der
`
`aerodynamischen Partikelverteilung kann man mittels eines
`
`sogenannten "Log-probability plots" (logarithmische Dar(cid:173)
`
`stellung der Wahrscheinlichkeitsverteilung) den mittleren
`
`aerodynamischen Teilchendurchmesser (Median Mass Aerody-
`
`15
`
`namic Diameter MMAD) von Aerosol-Zubereitungen berechnen.
`
`Mit diesen Informationen zur Partikelverteilung erhält man
`
`Informationen, ob der Wirkstoff eher im oberen oder unteren
`
`Lungenbereich deponiert wird.
`
`Wie sich aus dem Vorangehenden ergibt, stellt die
`
`20 Einhaltung einer hohen Dosiergenauigkeit, d.h. die gleich(cid:173)
`
`bleibende Wirkstofffreigabe von Sprühstoss zu Sprühstoss,
`
`ein grundsätzliches Problem der Suspensions-Dosieraerosole
`
`dar, das durch den Ersatz der FCKWs noch zusätzlich er(cid:173)
`
`schwert wird. Die Dosiergenauigkeit hängt neben dem Ventil
`
`2s
`
`und Actuator im wesentlichen von den Suspensionseigenschaf(cid:173)
`
`ten ab, d.h. davon, wie gut und homogen der Wirkstoff im
`
`Treibmittel dispergiert ist und wie lange die Suspension
`
`ohne Änderung ihrer physikalischen Eigenschaften in diesem
`
`labilen Gleichgewichtszus~and verbleibt. Als besonders
`
`30
`
`schwierig erweist sich die Einhaltung einer hohen Dosierge(cid:173)
`
`nauigkeit im Falle potenter, niedrig dosierter Wirkstoffe.
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 7/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`-
`
`6 -
`
`PCT /CH99/00360
`
`Beispielsweise benötigt man für den langwirkenden Beta-ago(cid:173)
`
`nisten Formoterol-fumarat, der bereits in sehr geringen Do(cid:173)
`
`sen (6 µg/Hub) therapeutisch wirksam ist, eine Formulie(cid:173)
`
`rung, die eine hinreichend stabile Suspension ergibt, die
`
`s
`
`nicht an Grenzflächen klebt und sich im Laufe der Lagerung
`
`bei unterschiedlichen Temperatur- und Feuchtebedingungen
`
`nicht verändert. Ein Überblick der am Markt befindlichen
`
`Produkte zeigt, dass es bis heute kein Dosieraerosol gibt,
`
`das Wirkstoffe in Mengen von weniger als 10 µg pro Hub
`
`10
`
`(d.h. pro Strühstoss) mit einer Streuung besser als± 25%
`
`dosieren kann.
`
`Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die
`
`erwähnten Probleme von Suspensions-Dosieraerosolen mög(cid:173)
`
`lichst weitgehend zu vermeiden und insbesondere eine medi-
`
`15
`
`zinische Suspensionsaerosolformulierung bereitzustellen,
`
`die verbesserte Suspensions- und Haltbarkeitseigenschaften
`
`aufweist, den nachteiligen Effekt von Wasser auf die Stabi(cid:173)
`
`lität und Dispergierung von Wirkstoffen weitestgehend un(cid:173)
`
`terbindet und eine hohe Dosiergenauigkeit - auch bei nied-
`
`20
`
`rig dosierten Wirkstoffen - gestattet.
`
`Die Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch eine
`
`medizinische Aersolformulierung, umfassend ein festes,
`
`pharmazeutisch annehmbares Salz von Cromoglicinsäure und/
`
`oder Nedocrornil in therapeutisch und prophylaktisch un-
`
`25 wirksamer Menge, eine wirksame Menge eines davon verschie(cid:173)
`
`denen, fein verteilten pharmazeutischen Wirkstoffes mit
`
`einem mittleren Teilchendurchmesser von weniger als 6 µm
`
`und ein nicht toxisches flüssiges Treibmittel, in dem der
`
`Wirkstoff in suspendiertet Form vorliegt.
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 8/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`-
`
`7
`
`-
`
`PCT /CH99/00360
`
`Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass
`
`die Zugabe von Cromoglicinsäure- und/oder Nedocromilsalzen
`
`in subtherapeutischen Konzentrationen von beispielsweise 5
`
`- 100 µg/Hub sehr hilfreich ist, um pharmazeutische Wirk-
`
`5
`
`stoffe in Hydrofluoralkanen und anderen Treibmitteln zu
`
`suspendieren. Diese Substanzen, sogenannte Mastzellinhibi(cid:173)
`
`toren, werden bislang in Form ihrer Natriumsalze in topi(cid:173)
`
`schen Präparaten (Augentropfen, Nasensprays) als auch in
`
`Inhalationsprodukten als Antiallergika eingesetzt. Bei-
`
`10
`
`spielsweise offenbart FR-A-2 339 604 Dinatriumcromoglykat
`
`mit einem Wassergehalt von weniger als 5 Gew.-% sowie Aero(cid:173)
`
`solformulierungen mit einem Wassergehalt von weniger als 1
`
`Gew.-%, die 1-20 Gew.-% an fein verteiltem Dinatriumcromo(cid:173)
`
`glykat und als Treibmittel vorzugsweise FCKWs wie Fll, Fl2
`
`15
`
`und Fll4 enthalten. In WO-A-91/11495 sind Treibgasmischun(cid:173)
`
`gen, die ein teilfluoriertes niederes Alkan wie HFA 227,
`
`HFA 125, HFA 134a oder HFA 152a enthalten, sowie Pulverae(cid:173)
`
`rosole auf der Basis solcher Treibgasmischungen beschrie(cid:173)
`
`ben, wobei als Beispiele geeigneter Arneistoffe u.a. Anti-
`
`20
`
`allergika wie Dinatriumcromoglykat und Nedocromil und fer(cid:173)
`
`ner auch Wirkstoffkombinationen von Dinatriumcromoglykat
`
`mit Betamimetika bzw. PAF-Antagonisten genannt werden. Aus
`
`WO-A-92/00061 sind Aerosolformulierungen bekannt, umfassend
`
`ein Fluorkohlenwasserstoff-Treibmittel, ein polyethoxylier-
`
`25
`
`tes oberflächenaktives Mittel und ein Medikament, wobei als
`
`Medikament vorzugsweise das Salz einer Dicarbonsäure, bei(cid:173)
`
`spielsweise ein Salz von Nedocromil oder Cromoglicinsäure,
`
`verwendet werden kann. In den vorbekannten Formulierungen
`
`werden die Cromoglicinsäure- oder Nedocromilsalze aber je-
`
`30 weils in inhalierbarer Form und in therapeutisch und/oder
`
`prophylaktisch wirksamer Konzentration eingesetzt.
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 9/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`PCT/CH99/00360
`
`- 8 -
`
`In kommerziellen Anwendungen wird Dinatriumcromogly(cid:173)
`
`kat in Dosieraerosolen in Konzentrationen von 1 mg und 5
`
`mg/Hub eingesetzt und in Inhalationslösungen und -pulvern
`
`in Konzentrationen von 20 mg pro Applikation. Solche Pro-
`
`5
`
`dukte sind unter dem Handelsnamen Intal® (Fisons) erhält(cid:173)
`
`lich und werden auch als Generika von verschiedenen Firmen
`
`angeboten. Nedocromil-Natrium wird als Tilade® Dosieraero(cid:173)
`
`sol (Fisons) in einer Konzentration von 2 mg/Hub therapeu(cid:173)
`
`tisch eingesetzt. Daneben gibt es auch Kombinationsprodukte
`
`10
`
`aus dem Antiallergikum Dinatriumcromoglykat und einem Beta(cid:173)
`
`agonisten, die pro Sprühstoss 1 mg Dinatriumcromoglykat und
`
`z.B. 0,5 mg Reproterol-Hydrochlorid (Aarane® von Fisons,
`
`Allergospasmin® von Asta Medica) oder 0,05 mg Fenoterol-Hy(cid:173)
`
`drobromid (Ditec® von Thomae) enthalten.
`
`15
`
`überraschenderweise wurde ferner festgestellt, dass
`
`anstelle bekannter inhalationszugelassener Trägerstoffe,
`
`wie z.B. Lactose oder Glucose, die hochdosierten Wirkstoffe
`
`Cromoglicinsäure und Nedocromil als Trägerstoffe verwendet
`
`werden können, wenn diese in Form ihrer Salze in subthera-
`
`20
`
`peutischen Dosen eingesetzt werden. Pharmazeutisch annehm-
`
`bare Salze beider Substanzen eignen sich dazu, andere Wirk(cid:173)
`
`stoffe zu schützen und Dosieraerosole mit vorteilhaften
`
`Produkteigenschaften zu erhalten. Wird ein pharmazeutischer
`
`Wirkstoff wie z.B. Formoterol-fumarat mit einem pharmazeu-
`
`25
`
`tisch annehmbaren Salz von Cromoglicinsäure und/oder Nedo(cid:173)
`
`cromil als Träger gemischt, erhält man ein Pulvergemisch,
`
`das sich in den üblichen Treibmitteln meist auch ohne ein
`
`oberflächenaktives Mittel gut suspendieren lässt. Die er(cid:173)
`
`findungsgemässen anionischen Trägermaterialien, die z.B. in
`
`30
`
`Form ihrer Natriumsalze vorliegen können, bilden aufgrund
`
`ihrer chemischen Ladungen mit Wirkstoffen, wie z.B. Formo(cid:173)
`
`terol-fumarat, Levalbuterolsulfat und dergleichen Assozia-
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 10/36
`
`

`

`wo 00/07567
`
`-
`
`9
`
`-
`
`PCT /CH99/00360
`
`te, die auch in sehr niedrigen Dosierungen genau dosiert
`
`werden können.
`
`überraschenderweise wurde des weiteren gefunden, dass
`
`Salze von Cromoglicinsäure und Nedocromil, wie Dinatrium-
`
`5
`
`cromoglykat und Nedocromil-Natrium, die chemische bzw. phy(cid:173)
`
`sikalische Stabilität von feuchtigkeitsempfindlichen Wirk(cid:173)
`
`stoffen, wie z.B. Levalbuterol-sulfat, Formoterol-fumarat
`
`und dergleichen, verbessern, was möglicherweise auf ihre
`
`Hygroskopizität zurückzuführen sein könnte,
`
`indem siege-
`
`10 wissermassen den negativen Einfluss des Wassers auf feuch(cid:173)
`
`tigkeitsempfindliche Wirkstoffen fernhalten.
`
`Die Adhäsionstendenz vorr elektrostatisch aufgeladenen
`
`Wirkstoffen wie z.B. mikronisierten Corticosteroiden wird
`
`zudem durch Zumischung von Salzen von Cromoglicinsäure und/
`
`15
`
`oder Nedocromil, wie z.B. Dinatriumcromoglykat und/oder Ne(cid:173)
`
`docromil-Natrium, reduziert und ihre Dispergierungseigen(cid:173)
`
`schaften werden verbessert.
`
`Die erfindungsgemässe Verwendung von pharmazeutisch
`
`annehmbaren Salzen von Cromoglicinsäure und/oder Nedocromil
`
`20
`
`als Trägermaterialien in therapeutisch und prophylaktisch
`
`unwirksamer Menge gestattet daher die Herstellung verbes(cid:173)
`
`serter Suspensionsaerosolformulierungen, wobei auf Hilfs(cid:173)
`
`stoffe wie Ölsäure, Sorbitantrioleat, Lecithin, Lactose und
`
`Glucose, die sich in Hydrofluoralkanen wie HFA 134a und HFA
`
`25
`
`227 nur unzureichend oder gar nicht lösen, gewünschtenfalls
`
`ganz oder weitgehend verzichtet werden kann. Ein weiterer
`
`Vorteil der erfindungsgemäss verwendeten Trägermaterialien
`
`besteht darin, dass die Nitriumsalze bereits als Wirkstoffe
`
`in höherer Dosierung zugelassen sind und sich damit aufwen-
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 11/36
`
`

`

`wo 00/07567
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`PCT /CH99/00360
`
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`
`dige Sicherheitsprüfungen zum Nachweis der ihrer Unbedenk(cid:173)
`
`lichkeit erübrigen.
`
`Die erfindungsgemässe Aerosolformulierung eignet sich
`
`grundsätzlich für beliebige als Supensionsaerosole appli-
`
`5
`
`zierbare pharmazeutische Wirkstoffe in jeweils therapeu(cid:173)
`
`tisch oder prophylaktisch wirksamer Menge. Beispiele bevor(cid:173)
`
`zugter Wirkstoffe sind Betamimetika, Anticholinergika, An(cid:173)
`
`tiallergika und entzündungshemmende Wirkstoffe (z.B. Corti(cid:173)
`
`costeroide, Leukotrienantagonisten, Cytokininhibitoren, Ka-
`
`10
`
`liumkanalöffner etc.). Besonders bevorzugt sind Formulie(cid:173)
`
`rungen, die als pharmazeutischen Wirkstoff Formoterol, Sal(cid:173)
`
`meterol, Fenoterol, Clenbuterol, Levalbuterol, Ipratropium,
`
`Oxitropium, Glycopyrronium, Tiotropium, Budesonid, Cicleso(cid:173)
`
`nid, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Flunisolid, Lo-
`
`15
`
`teprednol, Triamcinolon, Amilorid, Rofleponid oder ein
`
`pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat dieser Wirk(cid:173)
`
`stoffe, wie z.B. Formoterol-fumarat, Formoterol-tartrat,
`
`Salmeterol-xinafoat, Fenoterol-Hydrobromid, Clenbuterol-Hy(cid:173)
`
`drochlorid, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Glycopyr-
`
`20
`
`roniumbromid, Tiotropiumbromid, Mometason-furoat, Flutica(cid:173)
`
`son-dipropionat, Beclomethason-dipropionat oder Flunisolid(cid:173)
`
`acetat, enthalten, wobei optische aktive Wirkstoffe in Form
`
`ihres wirksamen Isomers oder als Isomerengemisch (z.B. Ra(cid:173)
`
`cemat) verwendet werden können. Gewünschtenfalls können die
`
`25
`
`erfindungsgemässen Aerosolformulierungen auch zwei oder
`
`mehrere pharmazeutisch Wirkstoffe enthalten, wobei Kombina(cid:173)
`
`tionen von Fluticason, Ipratropium, Oxitropium, Glycopyrro(cid:173)
`
`nium, Tiotropium, Budesonid, Mometason, Ciclesonid, Rofle(cid:173)
`
`ponid oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Deri-
`
`30
`
`vat davon mit Levalbuteroi, Formoterol und/oder Salmeterol
`
`oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat davon bevor(cid:173)
`
`zugt sind. Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 12/36
`
`

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`
`Aerosolformulierungen auch gelöste Wirkstoffe enthalten;
`
`erfindungswesentlich ist lediglich, dass mindestens ein
`
`pharmazeutischer Wirkstoff in supendierter Form vorliegt.
`
`Wie sich aus den nachfolgenden Erläuterungen ergibt, werden
`
`s
`
`jedoch pharmazeutisch annehmbare Cromoglicinsäure- und
`
`Nedocromilsalze erfindungsgemäss nur als Träger verwendet,
`
`d.h. der "pharmazeutische Wirkstoff" ist im Rahmen der
`
`vorliegenden Erfindung kein pharmazeutisch annehmbares Salz
`
`von Cromoglicinsäure oder Nedocromil.
`
`10
`
`Die erfindungsgemässe Aerosolformulierung ist beson-
`
`ders vorteilhaft für die Verabreichung niedrig dosierter
`
`Wirkstoffe. Die Erfindung betrifft daher insbesondere auch
`
`Aerosolformulierungen von Wirkstoffen, die in einer wirksa(cid:173)
`
`men Dosis von etwa 0,1 bis 100 µg pro Sprühstoss verab-
`
`15
`
`reicht werden können, wobei solche mit einer Dosis von
`
`höchstens etwa 50 µg bevorzugt und solche mit einer Dosis
`
`von etwa 0,1 bis 20 µg besonders bevorzugt sind. Die Hub(cid:173)
`
`massen handelsüblicher MDis (Metered Dose Inhalers) liegen
`
`meist im Bereich von etwa 30 bis 130 mg (mit Ventilen ent-
`
`20
`
`sprechend etwa 25 bis 100 µl) und typischerweise bei etwa
`
`70 mg pro Sprühstoss. Dementsprechend enthalten die bevor(cid:173)
`
`zugten Aerosolformulierungen niedrig dosierter Wirkstoffe
`
`in der Regel etwa 0,0001 bis 0,2 Gew.-%, insbesondere höch(cid:173)
`
`stens etwa 0,1 Gew.-% und besonders bevorzugt etwa 0,0001
`
`2s
`
`bis 0,04 Gew.-% an suspendiertem Wirkstoff.
`
`Der zu suspendierende Wirkstoff bzw. die zu suspen(cid:173)
`
`dierenden Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise,
`
`z.B. mittels Stift-, Kugel- oder Luftstrahlmühlen, mikroni(cid:173)
`
`siert oder durch kontrollierte Mikrokristallisation oder
`
`30
`
`Fällung erhalten und im Treibmittel suspendiert werden.
`
`Zweckmässigerweise soll der mittlere Teilchendurchmesser
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
`AZ EX. 2005 - 13/36
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`

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`
`der Wirkstoffteilchen weniger als 6 µm und vorzugsweise
`
`mindestens etwa 1 µm betragen, wobei der „mittlere Teil(cid:173)
`
`chendurchmesser" im Rahmen der vorliegenden Erfindung den
`
`als Median Mass Aerodynamic Diameter (MMAD) bekannten mitt-
`
`5
`
`leren (Massenmittel) aerodynamischen Teilchendurchmesser
`
`bezeichnet.
`
`Die als Träger verwendeten Salze von Cromoglicinsäure
`
`oder Nedocromil können in den erfindungsgemässen Aerosol(cid:173)
`
`formulierungen vorzugsweise ebenfalls in suspendierter Form
`
`10 mit einem mittleren Teilchendurchmesser von weniger als 6
`
`µm (vorzugsweise mindestens etwa 1 µm) vorliegen. Sie kön(cid:173)
`
`nen in an sich bekannter Weise, entweder allein oder zusam(cid:173)
`
`men mit dem pharmazeutischen Wirkstoff bzw. den pharmazeu(cid:173)
`
`tischen Wirkstoffen, auf die gewünschte Teilchengrösse mi-
`
`15
`
`kronisiert und im Treibmittel suspendiert werden. Gewünsch(cid:173)
`
`tenfalls können die Cromoglicinsäure- und Nedocromilsalze
`
`aber auch in grösserer Teilchengrösse verwendet werden,
`
`wenn erwünscht ist, dass diese Salze nicht abgesprüht wer(cid:173)
`
`den oder nicht in die Lunge gelangen.
`
`20
`
`Als Träger eignen sich grundsätzlich alle pharmazeu(cid:173)
`
`tisch annehmbaren Salze von Cromoglicinsäure oder von Nedo(cid:173)
`
`cromil, in denen eine oder beide Carboxylgruppen in depro(cid:173)
`
`tonierter, d.h. anionischer Form vorliegen. Bevorzugt ver(cid:173)
`
`wendbar sind die Alkalimetallsalze und die Erdalkalimetall-
`
`25
`
`salze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, wobei Di-
`
`natriumcromoglykat und Nedocromil-Natrium besonders bevor(cid:173)
`
`zugt sind.
`
`Dinatriumcromoglykat und Nedocromil-Natrium werden -
`
`wie oben erwähnt -
`
`in bekannten Dosieraersolen in therapeu-
`
`30
`
`tisch oder prophylaktisch wirksamer Menge von üblicherweise
`
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`
`

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`
`1 mg bzw. 2 mg pro Sprühstoss verwendet. Demgegenüber wer(cid:173)
`
`den,die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Cromoglicin(cid:173)
`
`säure und von Nedocromil erfindungsgemäss nicht als thera(cid:173)
`
`peutische oder prophylaktische Wirkstoffe, sondern blass
`
`5
`
`als Träger eingesetzt und dementsprechend nur in Mengen
`
`verwendet, denen keine signifikante therapeutische oder
`
`prophylaktische Wirkung zukommt. Die erfindungsgemäss ver(cid:173)
`
`wendeten Mengen an Cromoglicinsäuresalzen bzw. Nedocromil(cid:173)
`
`salzen liegen daher in der Regel nicht über 500 µg pro
`
`10 Sprühstoss, wobei im allgemeinen Mengen von etwa 5 bis 250
`
`µg,
`
`insbesondere etwa 10 bis 100 µg, pro Sprühstoss bevor(cid:173)
`
`zugt sind. Der Anteil an Cromoglicinsäuresalzen bzw. Nedo(cid:173)
`
`cromilsäuresalzen in den erfindungsgemässen Aerosolformu(cid:173)
`
`lierungen liegt daher in der Regel nicht über etwa 0,7
`
`15 Gew.-% und beträgt vorzugsweise etwa 0,007 bis 0,36 Gew.-%,
`
`insbesondere etwa 0,015 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die
`
`Gesamtformulierung.
`
`Bezogen auf den suspendierten Wirkstoff, kann der An(cid:173)
`
`teil an Cromoglicinsäure- und Nedocromilsalzen in einem re-
`
`20
`
`lativ breiten Bereich variieren. Im allgemeinen beträgt je(cid:173)
`
`doch das Gewichtsverhältnis der Cromoglicinsäure- und/oder
`
`Nedocromilsalze zum suspendierten pharmazeutischen Wirk(cid:173)
`
`stoff bzw. zu den suspendierten pharmazeutischen Wirkstof(cid:173)
`
`fen etwa 10:1 bis etwa 1:10, vorzugsweise etwa 5:1 bis etwa
`
`25
`
`1: 5.
`
`Vorzugsweise kann das Cromoglicinsäure- und/oder Ne(cid:173)
`
`docromilsalz im Vergleich zum pharmazeutischen Wirkstoff so
`
`ausgewählt werden, dass die Dichte dieser Materialien ins(cid:173)
`
`gesamt mit der Dichte des Treibmittels vergleichbar ist.
`
`30 Beispielsweise kann mikronisiertes Formoterol-fumarat, das
`
`in HFA 227 zum Flotieren neigt, mit Dinatriumcromoglykat,
`
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`das zum Sedimentieren neigt, kombiniert werden, um das sus(cid:173)
`
`pendierte Material besser in Schwebe zu halten und Flota(cid:173)
`
`tion oder Sedimentation zu minimieren.
`
`Als nicht toxische flüssige Treibmittel für die er-
`
`5
`
`findungsgemässen Aerosolformulierungen eignen sich grund(cid:173)
`
`sätzlich alle in Dosieraerosole üblicherweise verwendbaren
`
`druckverflüssigten Treibgase, beispielsweise Fluorchlorkoh(cid:173)
`
`lenwasserstoffe wie Trichlormonofluormethan (Fll), Dichlor(cid:173)
`
`difluormethan (Fl2), Monochlortrifluormethan (Fl3), Di-
`
`10
`
`chlormonofluormethan (F21), Monochlordifluormethan (F22),
`
`Monochlormonofluormethan (F31), l,l,2-Trichlor-1,2,2-tri(cid:173)
`
`fluorethan (Fll3), l,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan
`
`(F114), 1-Chlor-1,1,2,2,2-pentafluorethan (F115), 2,2-Di(cid:173)
`
`chlor-1,1,1-trifluorethan (F123), l,2-Dichlor-1,1,2-tri-
`
`1s
`
`fluorethan (Fl23a), 2-Chlor-1,1,1,2-tetrafluorethan (F124),
`
`2-Chlor-1,1,2,2-tetrafluorethan (F124a), 1,2-Dichlor-1,1-
`
`difluorethan (Fl32b), 1-Chlor-1,2,2-trifluorethan (F133),
`
`2-Chlor-1,1,1-trifluorethan (Fl33a), 1,1-Dichlor-l-fluor(cid:173)
`
`ethan (Fl4lb) und l-Chlor-1,1-difluorethan (Fl42b), Alkane
`
`20 wie Propan, Butan und Isobutan, fluorierte Alkane wie Octa(cid:173)
`
`fluorpropan (F218) und insbesondere Hydrofluoralkane wie
`
`Difluormethan (HFA 32), Pentafluorethan (HFA 125), 1,1,2,2-
`
`Tetrafluorethan (HFA 134), 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA
`
`134a), 1,1,2-Trifluorethan (HFA 143), 1,1,1-Trifluorethan
`
`2s
`
`(HFA 143a), Difluorethan (HFA 152a), l,1,1,2,3,3,3-Hepta(cid:173)
`
`fluorpropan (HFA 227) und dergleichen.
`
`Bevorzugte Treibmittel sind die Hydrofluoralkane der
`
`allgemeinen Formel
`
`30
`
`worin x für die Zahl 1, 2 oder 3 steht, y und z je
`eine ganze Zahl~ 1 bedeuten und y + z = 2x + 2 ist.
`
`(I)
`
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`

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`Besonders geeignet sind in der Regel jene Hydrofluroalkane
`
`der Formel I, worin x für die Zahl 2 oder 3 steht.
`
`Besonders bevorzugt sind Aerosolformulierungen, die
`
`HFA 134 oder HFA 227 oder Gemische dieser beiden Treibgase
`
`s
`
`enthalten. HFA 134a und HFA 227 besitzen einen Dampfdruck
`
`von ca. 6 bar bzw. ca. 4,2 bar bei 20°C. Beide Treibgase
`
`unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Dichte (ca. 1,2 g/ml
`
`für HFA 134a und ca. 1,4 g/ml für HFA 227), was insofern
`
`von Bedeutung ist, als durch geeignete Wahl des Treibmit-
`
`10
`
`tels oder Treibmittelgemisches dessen Dichte besser an die
`
`Dichte der suspendierten Substanzen angeglichen und damit
`
`letztere besser in Schwebe gehalten werden können. Ge(cid:173)
`
`wünschtenfalls kann die Dichte des Treibmittels durch Zu(cid:173)
`
`satz von Cosolventien oder anderen Treibgasen, wie bei-
`
`15
`
`spielsweise Ethanol, Diethylether, Propan, n-Butan oder
`
`Isobutan, weiter erniedrigt werden.
`
`Die erfindungsgemässen Aerosolformulierungen können
`
`vorzugsweise ein oder mehrere Hydrofluoralkane der Formel
`
`I, besonders bevorzugt 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a}
`
`20
`
`und/oder l,l,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227), enthal(cid:173)
`
`ten, und ihr Anteil an der Gesamtformulierung kann vorzugs(cid:173)
`
`weise mindestens etwa 50 Gew.-% und besonders bevorzugt
`
`mindestens etwa 80 Gew.-% betragen. In der Regel ist es
`
`vorteilhaft, diese Treibmittel in einer Menge von 90 Gew.-%
`
`2s
`
`oder mehr einzusetzen.
`
`Gewünschtenfalls können die erfindungsgemässen Aero(cid:173)
`
`solformulierungen als weiteres Treibgas Stickstoff oder
`
`insbesondere Distickstoffmonoxid (Lachgas} und/oder Kohlen(cid:173)
`
`dioxid in einer Menge von etwa 0,0001 bis 10 Gew.-% enthal-
`
`30
`
`ten. Konzentrationen von etwa 0,01 bis 3 Gew.-% sind im
`
`Complex Innovations v AstraZeneca, IPR2017-00631
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`

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`PCT /CH99/00360
`
`allgemeinen bevorzugt und Konzentrationen von etwa 0,1 bis
`
`1,0 Gew.-% besonders bevorzugt; höhere Konzentrationen sind
`
`in der Regel nur dann sinnvoll, wenn die Formulierung einen
`
`vergleichsweise hohen Anteil an Cosolventien enthält. Es
`
`s wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass man Treib(cid:173)
`
`gase mit vorteilhafteren Eigenschaften erhalten kann, wenn
`
`man den üblichen Treibgasen, insbesondere den genannten Hy(cid:173)
`
`drofluoralkanen, eine geringe Menge an Distickstoffmonoxid
`
`und/oder Kohlendioxid zusetzt. Derartige Treibgasgemische
`
`10
`
`zeigen -
`
`im Unterschied zu Distickstoffmonoxid und Kohlen(cid:173)
`
`dioxid als alleinige Treibgase - bei zunehmender Entleerung
`
`nur eine geringfügige Abnahme des Binnendrucks im Behält(cid:173)
`
`nis, was deren Verwendung als Treibmittel für Dosieraeroso(cid:173)
`
`le ermöglicht. Zudem wurde überraschenderweise festge-
`
`15
`
`stellt, dass die Zugabe von Distickstoffmonoxid und/oder
`Kohlendioxid die Suspendierung von pharmazeutischen Wirk(cid:173)
`
`stoffen erleichtert, womit eher auf die Zugabe von oberflä(cid:173)
`
`chenaktiven Stoffen und/oder Cosolventien verzichtet oder
`
`zumindest deren Anteil verringert werden kann. Des weiteren
`
`20 wurde gefunden, dass durch Zugabe von Distickstoffmonoxid
`
`und/oder Kohlendioxid die unerwünschte Deposition von Wirk(cid:173)
`
`stoff im Oropharynx reduziert und gleichzeitig die Fine
`
`Particle Dose erhöht werden kann. Ferner kann man durch Zu(cid:173)
`
`gabe dieser Treibgase Sauerstoff aus den Hydrofluoralkanen
`
`2s
`
`oder anderen Treibmitteln v