`
`101011
`
`MII 011
`
`0.0
`
`1M1i11
`
`11 11 1H
`
`111
`
`UNDESREPUBLU
`
`Offenegungsschrift
`DEUTSCHLAND DE 19310655 Al
`
`A61K38/13
`
`Aktenzeichen
`Ann eldetag
`OffenLegungsteg
`
`198 10 6556
`12
`98
`16 999
`
`DEUTSCHS
`PATENT UND
`MARKENAMT
`
`01 Anmder
`TObingen
`Eberhard1CarLs-Universitdt
`niversitMskhnikum 7207$ Tübingen DE
`
`Vertreter
`Wine Wier Gahiert Otten
`
`SteiL 70178 Stuttgart
`
`Erfinder
`HeicLe Peter.Edgar Dr 72147 Nehren DE
`
`Enigegenhtungen
`US
`5472706A
`US
`63 42 625
`0696452A1
`EP
`
`De fogenden Anthen sind den von Anmeder akgerehten Unteregen ontncmsners
`gem 44 PalO let gesteflt
`Prufungsantrag
`Arzneimitt mit einern Gehalt an CicLosporin
`
`Es wftd em Arzneimittel mit einern Gehait an Cidospa
`rin vorgeschlagen des ale Nanoernulsion vorlieqt Aulter
`ames derartigen Areneimittals
`darn wird die Verwendung
`md zur Behan
`von Heutkrankheiten
`zur Behandlung
`lung des rnenschlichen Auges vorgeschagen Em Verfah
`des Arzneimitteis wird ehentalls be
`ran zur Herstellung
`
`reitgestellt
`
`Co
`
`OOCU cDejfliQ855A1Jj
`
`BUNDESDRUCKEFIEI
`
`0799
`
`902 07/376/1
`
`21
`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0442
`
`
`
`IJE 198 10655 Al
`
`I3eechreibung
`
`em Arzneimiuei nid cineni Gehalt
`
`Inewi
`
`Die Erbndung herifft
`an Ciclosporin
`Derardge Arzneinuittel sird aligeruein zur Behandlung
`hekanni
`von Transplantationspatienten
`1st em zykiisehes cue elf Ami
`Der WirkstoliCiclosporin
`besehendes
`Peptid mit der Suniinenformei
`nosliuren
`Cs2HlNOLz Es wird auth ale CyclosporinA WHO he
`zeIchnet Urspriinglich wurde es cue Pilzen isolierl
`schen dud auth Verfahren
`en seiner synthetischen Herstel
`lung bekannt
`Ciciusporin jet Gin sogenannter Ennaunmodulator mit ho
`munsuppressiverWirkung B.c hiockien die Aktivierung von
`Heifer- end Killeraetien des imrnunsysiems dumb Inhibition
`der Lympbokinproduktion
`ic1osporin unterdriickt dabei
`sowohl die immorcie ale auth die celluibre irnmunreaktion
`indem es die Freisetcung
`von Interleukinen
`insbesnndere
`and Monozyten end 11-2 ace T-Hetfer-Zelien in
`von IL-I
`den frUhen Phasen der Immunantwort unterbindet
`immunsuppressi yen Wirkung wird Ci
`Aufgrund dieser
`naeh
`ciosponn
`cur Vorbeugung
`der Trenspiantatabstoliung
`von Niere Ether Hera Herz
`sowie nach Knochenmk
`
`aliogenen Transpiantationen
`Lunge Lunge end Pankreas
`Tran spiantationen eingesetzt
`l3ehandiung der Graft
`Autlerderrt wird Ciclosporin cur
`Vereus-lioet-Krenkheh eingesetzt einer iCrantheit die bei
`fremder 1mm-
`ten nach Uhenragung
`dutch
`aelluidre Immuunreaktionen
`
`Transpianta3ionspatien
`unkompetenter
`
`Zelien
`
`aultrin
`für Ciclosporin sind die Be
`Weitere Anwendungsgebiete
`handlung von schwerer endogener Uveitis doer schweren
`Entzdndung der Aderhaut des Auges sowie von schwersten
`Formen dee Psonasts Schuppenfleebte
`thenipieresistenten
`Auch die therapeutisehe Wirksamnkeit
`von Ciciosporin cur
`end steroidresistenten
`des steroidabhhogigen
`Ilehandiung
`nephrotischen Syndroms also von Nierenerkrankungen
`die
`mit einem ausgeprflgten Eiweiliverlusi einhergehen dud be
`kannt
`Dither wurde Cicloaporin ale Inflisionsibsung sowie aD
`von der Sandoz hew Novartis Ac Easel darge
`Trinklosung
`reiebt Dc Cicinsporin em
`hydrophobes Peptid jet das in
`waliriger Losung nicht
`lUsbar 1st enthielten die hisherigen
`hew Löslichkeitsver
`als Enmlgatorcn
`Darrewhungaforrnun
`mxttlerxn grolien Mengen Ethanol cc 12 Voi.-% sowieLi
`pide in Form von Maiskeimdi end Triacyiglycerid-Deriva.
`ten
`Die hither hekannEen
`
`von Ciclo
`Verahreichungsfnrmen
`sprain sind iediglich cur systemischen Anwendung
`geeig
`net Wenn Ciclospodn in Form einer Trinkidsung
`verab
`reicht wird so urfoigt die Aufnahrne in den KCrper fiber den
`Damni Dci einer
`Infusion der Ciciosporin-Losung gelangi
`dee Wirkstoll direkt ins Diet end verteilt skh fiber dcc Biul
`im gesaniten Kdrper
`Fine rnpische
`
`von Ci
`ortlich hegrenzte Anwendung
`ist aufgrund seiner hpophiien Eigenschaften die
`clospnrin
`die Verwendung von Ethanol end Lipiden aum Ldslichnia
`chen des Ciciosporins erfordern prohtematisch
`Fine andere pharmazeutische Zubereitung die enter an
`deremn aueh für Cicinsporin vorgeschiagen wird ist
`in der
`US Si54930 beschrieben Diese Verahreichungsformn em
`satzfreies geladenes Lipid wie hspw Phosphatid
`sowie em
`oder Phosphaididylserin
`Lasungs
`lethanoiamin
`mit.tei wie Polyethyienglykol oder Ethanol Dabei bilden
`Zusamnniensetzung Liposo
`aich in dee phammazeuEischen
`nmen-Kotnplexe awischen demo Wirkstoff end den Lfisungs
`inittein Die bcschmicbene
`phamnmazeutische Zubereitung er
`besonders hnhe Koneentrationen
`an Wirkstoff
`
`failt
`
`em
`
`laubt cc
`
`anon oe
`
`hspw Ciclospori
`zu verabmeichen
`Ale Verahreichungsformnen werden Tabletten
`iCapsein
`Dragees end thniiches
`vorgeschiagen Zur tirtlich begrena
`ten Verwendung
`en pfi ndiiehen Ktirperbereh
`an hesonder
`chen
`der Anwesenheit
`ist diese Damreichungsform aufgnind
`der zum Ldslichmaehen
`des hydmophnhen Veirkstcffe not
`hew PoiyeEhylenglyko
`wendigen
`Ethanol
`
`En
`
`isi
`
`15
`
`25
`
`$0
`
`45
`
`55
`
`Ira
`
`LUsungsminei
`jedoch nicht geeignet
`Die topische Verwendung von hydrophuben Wirkstoflèn
`learner duet hesonders prohiematisch we stark wasser-
`haliigc baw hydrophile Korperteile behandelt werden eel
`Len da eine Vorausseteung cur Authahme
`solcher Wirk
`stoffe in den Karper dann besteht
`zunbebsi einen Kontakt
`ewisehen WirkstotI end Khrperoberflache
`herzustellen
`Var dmescm Hintergrund istes die Aufgahe dec Enindung
`em Arzneinnttel mit einem Gehait an Ciciosporin bereimzu
`steien des cur topisc hen Msrabreichung auch an stark was
`end/odes
`sehr emptindliehen
`Kdrperbereichen
`serhaltigen
`ist end nmh dem eine gute Wicks toffaufnahme er-
`geeignet
`20 mdgticht wird
`Es alt eine wekere Aufgabe derflrfindung neue Anwen
`dungsgebiete
`fIlm cm derartiges Areneimittel voreusehiagen
`wird diese Aufgnhe dadurch gelost dali
`Erfindungegema
`dcc Ciclosporin in einer Oi-in-Wiamser-Nanoemulsion
`var-
`liegt Unter amer Nanoernuision
`im Sinne dee Ethndung
`wird jcde Oi-inWasserI-imuision verstanden
`die lWipf
`also mit Durchmessern
`chengrOhlen mm Nanoineterbereich
`von keiner aLe
`pm enthalt Derartige Nanoemulsionen
`ha-
`ben doe dhige hew Lipid-Phase
`und erne wbllrige Phase
`30 wohei die wafirige Phase Wasser oder physialogisch
`ver
`hspw physiologische
`trbgliche wttlirige LOsungen wie
`09 Gcw-% Natciumehlodd
`in Wasser
`Kochsalzldsung
`aufweist
`In einer derartrgcn Nanoemulsion wird der hydrophobe
`as WirkstofTCiciosporin in den winaigen oligen Trdpfchen ge
`PEt die wiederuru in der wSssrigen Phase dispergiert sind
`Somit 1st der Wirketoff Ciclosporin optimal verteilt Dci ci-
`nec Appllkation in stark wasserhaltigen Korperhereichen
`kann so cine besonders gale Verteilung von Ciclosporin end
`damnit einc optimale Wirkstoffaufnahmc
`orreieht werden
`So zeigte skh in einer flber seehs Monale
`anclauernden
`Studie in der UniversitBtsklinik Tilbingen daB die Verwen
`Nanoernuisien
`sowobi
`dung ciner erfindungsgemtilien
`Auges ale auch im Hautbe
`Bereich dcc hoehemplindlichen
`reich eine gegenOber herkdmmnlicben Therapieformnen we
`verhescerte Wirksamkeit end Vertraglichkeit aol
`sentlich
`weist Dies 1st vor aiienr darauf zurtickzuftihren daB acE
`grund der neuen Darreichungsform
`auf die Verwendung
`hew unvertrhglicher
`physioiogisch bedenklicher
`Ltmsungs
`50 nntiel votlstSndig verzichtet werden kann oboe dali daderch
`die Wirkeng eder Aufnahine von Ciclosporin arm den betref
`fenden Karperteilen beeirmtriichtigt wird
`Die der Erfindung zugrundeliegende
`Aufgabe wird sornit
`volikommen gelfist
`In einer vortelihaften Ausgestaltung weist die Nanoemul
`sian Trdofchengthlien von kielner ale etwa 500 nra aol
`hat den Vorteil dali der WirkstoiT Ci
`These MaBnahmne
`ciosporin hesondors gut dispergiert wird und slob damit op
`timal ad Gewebeoberfiachen
`verteilt end folglich cccli he--
`60 sonders gut in das Gewebe aufgenommen wird
`In einer besonders vortelihaften Aesgestaltung weist dcc
`Arzneimittel cinen Gehait an zumindest einem Phospholipid
`auf
`versteht man clue Gruppe von Li-
`Un tee Phosphohpiden
`entweder
`65 piden die Derivate
`von llvcedn oder von dent
`kompbrxen Alkohol Sphingosin clod Phospholipide
`enthai
`Ecu ira Aligemeinen zwei Fettshuron die den hydrophoben
`Bestandteii des Phospholipids
`hilden end eine sogenannte
`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0443
`
`
`
`DE 198 10 655
`
`polarn i-CopIgruppe die aus cineni Utter elite Phosphediester
`gruppe gehundenen Alkohol besteht Duich diese SLFUktur
`sic enthalien sowohi
`sind die Phospholipide
`aniphiphil
`hydrophobe ala audi hydrophile Oruppee Dadurch sled sic
`hesonders gut ala lmulgatoren von hydrophoben Stotfen in
`wUlidgen Phztsen einsctzbar
`Die Verwendung von Phospholipiden
`in dent erfindungs
`gerettlien Arznc-imitlei hat den Vorteil daB Phosphoiipidr
`sled and sooth clue be-
`I3estantheiie aller Zelhnensbrancn
`senders babe physioiogische Vertriigiichkeit aufweisen Da
`dureh ist cbs Arzneiznittei auch an besonders sensiblen Or
`ganen wie bspw dent nccnschiichen Auge einsetzhar
`In deer weiteren
`Ausgestaltung
`vorteiihaften
`
`das
`
`ist
`
`Phoapholipid Lecithin
`
`ist clues der sin wr.ite
`Lecithin eder Phosphatidyicholin
`sten verbreitewn Merobranlipide des Menschen
`Von der
`WHO ist defn Lecithin
`tinbedenkiichkeit
`als Lebensadttei
`zuerkannl warden es warden keine ADI-Werle Acceptable
`lerner den Nor
`Daily intake zuerkanet Lecithin entspricht
`tjSarncrikanischen Behorde FDA mid besizat den
`nice der
`GRAS-Status Generally Recognized As Safe CFR Nr
`182 140CR 84.1400
`in Fetternuisionen
`
`für die parenterale Brnhhrung wird Le
`cithin in Kilniken in grollent Uinfarig eingesetzt
`Lecithin 1st senilE do bosonders gut vertritghcher Ersiul
`in rnenschhchen
`gator der auIgrund seines Vorkoniniens
`Zeilen ohnehin Bestandi cii des nienschiiehe.n Korpers and
`unbedenklich
`1st Als Ernuigator von
`dainit gesundheitlich
`Ciclosporin 1st es aufgrund seiner stark arnphiphiicn Em
`gcnschaften hesoriders gut geeignet
`der ErOndung liegt dec
`IC ciner weitcren Ausgestaitung
`ian Be.reich von OJ his 20 iew-%
`3ehait an Phospholipid
`vorsugaweise irs Bereich von
`his 10 lew.-
`dali diese Konsentrationen
`eine he-
`Hierbei 1st vorteithaf
`senders feine Finaulgierung des Cielosporins in deer w3ulri-
`gen LUsung erlauben
`in dee- weteren AusgesEaltung weist die Nanoernuision
`elnen Gehalt an Trlaeylgiyccriden bevorzugE rnitteiicettigen
`Triaeylglyceriden aol
`Triacyiglyccride shad neutrale Lipide hci denen Fettahu
`an clean Glycerinrest gebunden
`ran Utter Esterbindungen
`sind Die Fettsburen konnen kurz- mincE- oder Iangkettig
`scm sic kbnnen gesilttigt oder ungestittigt vat
`liegen Tria
`eylgiyceride sind stark hydrophobe Stoffe und thence
`ho ICot-per we sic in den Fetazellen ab
`
`ais Energiespeieher
`gelagert werden
`Die Vurweedung
`
`inshesondere
`
`von Thacyiglyceriden
`hat den Vorteii daB diese
`naitteikettigen
`Thacytgiyeeriden
`problernioa in Arzneimuttelquaiität erhhitiich und sum mid
`sungbdugen des Ciciosporin in elect Nanoemuision
`beson
`ders gut geeignei sled
`Dies gilt var skein dens wenn dec Gehalt an Triacylgiy
`ecriden in Bereich von 10 his 40 Gew-% bevorzugt
`ire Be-
`reich von 20 his 30 Cew.-% voriiegt
`In einer hesonders vortcilhaften
`
`Ausgestaitung
`iicgt der
`bis 50 Gew%
`an Lipiden mi Bereieh von
`Gesamtgehalt
`ire Bereich von 20 his 30 Ciew.-%
`bevnrzugt
`Dabei umlaUt der Gesamtgehait an Lipiden sowohi
`rein
`hydrophoben Lipide wie Triaeyigiyeeride ais such amphi
`phile Phosphol.ipide wie hspw Lecithin
`Diese Maiinahme
`hat den Vorteii daB hal cinem nidg
`hchst eflizienten Eanuigieree des hydrophoben Wirkstoffs
`dee Anwendung
`an hyctrophilen
`Cictosporin gleiehzeitig
`Oberfibehen end eine gate Wirkstoffsufnahnie mdgbeh ist
`In eject- weiEeren Ausgestaitung
`der Erfindung
`hcgt dec
`Ciehalt an Ciciosporin ire Bereich von 0.1 his 10 Gew.-%
`his Gew-%
`isa Bereich von
`ist vorteilhaft daB elne gate therapeutische Wit-k-
`
`bevorzugt
`
`Hierhei
`
`nocits
`
`samkeit von Ciciosporlo ersirrIt wird
`In deer besonders vorteiihaften
`Ausgestaitung wrist des
`Jew.% Lecithin
`Oew.-% Ciciosporie
`Arzneinittei
`23 bw.-% mutteikettige Triacyiglyceride and 70 iew.-%
`sowie ggf
`Kochsaizidsung
`physioio
`physiologische
`gisch vcrtrbghches Konservierungseittel atE
`Es hat sled nhmlich in einer kliniseheni Studie mit deni
`Arzneinaittei herausgestelit
`criicidungsgeruaulen
`eine besonders gute Vertrhgliclt
`dieser Zusamniensetsung
`to kuit bci optimaler Wirkstoffaufnahme
`in den Kdrper erreicht
`wird
`Dec Zusaiz
`
`em
`
`dali mit
`
`cinus lconservierungsnuttels
`1st notwendig
`wane das Arzneindttei
`für idegere Zeitspannee aulbewahrt
`wcrden soil Es verstcht sich dali
`hal
`IConservierungsnaittei
`des erflndungsgernatlen Arz
`is alien Vcrabreichungsfornien
`kdneen
`neirnittels enthalten scm
`
`In einer wniteren Ausgestaltung
`liegt das erfindungsge
`millie Arzneintittei mit physiologisch vertrtigiichen Mger
`stoffen sum Auftragen atE die Haut vesnilseht van
`Derartige Tragernoffe kdnnen bspw Cremes Gale ode.r
`Salben mit den Ublichee Bestandteilen scm
`Hierbel 1st von Vorteil dali hal dat- Verwendung dat erfiri
`Nanoemulsion
`aol Our Haul oder elner
`dungsgetniiliee
`die Verteilung sowie das Zuriiekhaiten
`Sehielnihaut
`25 Haut verbessert wird
`DarUher hinaus wird die Anwendung
`rot-den Patienten crleiuhtcrt
`In ciecr weitcren Ausgestaitung
`viskosithtserhOhcndc Zustlize auf
`Dcrartige Zusmitse kilenen hspw Zelltilosederivate Poiy
`acrylate odcr
`andcre physiologisch vertriigUche Polymers
`sum
`
`aol der
`
`des Arzneirnittels
`
`weist dna Arzneimittei
`
`20
`
`30
`
`1st von Vorteil dali der Verbieih des Wirkstoffs
`Hierhei
`Cielosporin an dean Ort wo er wirkee soil verltingert wird
`Die Ft-li ndung hetrittt
`auch die %brwendung cities At-and
`mitteis mit einem Gehait
`an Cielosporin in Sear zur topi
`settee Anwendung
`von
`geeigneten Galenik stir
`Hautkrankheiten
`
`liehandlung
`
`Eel
`TUbingen
`in dat- Hautklinik der
`Iiniversitatsklinik
`3ibrsuchee wurdu nttmuich erstmais die topi
`40 durchgcltihrtcn
`von
`von Ciclosporin aur Behandlung
`sebe Anwandurag
`untersueht Dabei stelite sich heraus dali
`Hautkrankeiten
`von Ciciosporia .gegen
`durch die topisehe Verabrcichung
`inshesoo
`Uher den Uhliuhorweisc
`verwcndetcn Iherapicn
`von Cortisonprilparaten elate fIber
`45 dare der Verahreichung
`legene therapeutische Wirkung bei gieiehzeitiger guter Ver
`trtiglichkeit ct-tieR wird
`Da Cielosporin hither nut- systemiseb angewendet wet-dc
`kam die Behandiung
`von gewdhnilchen
`lokal begrensten
`so Hautkrankheiten
`dec sehweren Nebenwirkungen
`aufgrund
`in Betrauht Ben der
`einer systuiuischen Anwendung
`rdcbt
`koremt es aufgrund
`ire
`systemischen
`Verabreiehung
`inunsupprimiereeden Wirkang des Cieloirporins ntimlich an
`amer erhdhten Anttilligkeit
`gegen iafektiorenjeglicher Act
`wurden bisher nut- bei sehweron
`55 Diese Nchenwirkungen
`sonst debt behandeibaren Kasnkheiten in KatE genomraen
`ialeniken die hal clear erfinduegsgemuilien Verwendung
`
`der
`
`60
`
`in Betracht komnien unifassen
`ii die Forutulierueg ais
`Creams Gete Saihen oder such in Form von Liposomen
`cider Mikroencuisionen
`1st jedoch die Verwendung von Ci
`Besonders beorzugt
`ciosporin in Form einer Nanoemulsion wie sic welter oben
`beschriehera wade
`Hierhei 1st vorteilhaft daB skh dat- Wirkstoff Ciciosporln
`ala Nanoeaaulsion
`65 hei elect- Verahreiehung
`in Ocr oberee
`dec Homschicht anreichert Dadureh wird ale
`Hautsehiehk
`busonders langer Wirkstoffverhieih in diesen Hauthezirken
`erreicht was erwUnseht 1st da bei den meisten Hautkraek
`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0444
`
`
`
`OF 198 10 655
`
`verteilt
`
`10
`
`sick aullerdern ire Kanuner
`rsL Die NanoernuIsion
`wassershsr das auth die linac und die Hornhaur urespill
`Da das Kamurerwasser
`cur ca alle vier Stunden
`ausge
`tauschr wird keen Ociosporin hesunders dauerhafr auf die
`von dew Kammerwasser
`benetzlen Augenbereiche einwir
`ire Be
`ken So kann
`das Risiko von Ciewebeabsiobungen
`reich des Auges sicker vermieden werden
`rn kiinischen Wrsuchen hei denen
`die Verwendung
`des
`Arzneimittes em Auge getestet wurde
`erlindungsgemallen
`kam es in keinem einzigen PaII su Sehbeeintrtichtigungen
`oder einer Verstopfung dec Schiemm-Kankie lie deer Ab
`in the Nase dienen Dart her
`flieden dec Trdnenfltissigkeii
`hinaus wurden keine Schnierzfalie beoheebter
`Ausgestiltung wird das
`In einer besonders vorteilhaften
`von Ab
`Is erfindungsgernaBe Arzneiniiu zur Verhindening
`nach
`flansplantationen vorzugsweise
`sto3ungsreakrionen
`ire Rereich des Augesverwendet
`is bspw an die hereits erwihnren Hornhaul
`Hierbei
`anderer Bestand
`oder Transpiantationen
`Transpiantetionen
`teie des Auges jedoch auch an Haut-Tr-ansplantationen
`denken
`tie dec Wirkstoff nun direk am Zielor aufgetragen wee
`den keen und dort euch gut aufgenommen wird kane des
`ire Vergicich zur systernischen Anwendung
`Ciciosporin edt
`25 geringen Nebenwirkungeo
`effizienr therepeutisch wirken
`In eineni Verthhren zur Zuhereitung des erlindungsgerrd
`lien Arzneirnttes
`warden die folgenden
`Schritle durchgefiihrr
`
`zu
`
`grundsktzlichen
`
`it
`
`35
`
`TAisen von Cielosporin in einer ttigen Phase
`Hinzuftgen eines Amelia ricer wiilirigen Phase
`RUhrerr
`
`des verbleibenden Anteils der whliri
`
`Hinzuruigen
`gee Phase
`Behandein des ieniischs mit Uitraschall und
`
`Steriliitrieren
`
`ceiten die ohersten Hautzelischichien
`
`befallen sind
`
`In einer hesonders vorteilhaflen Ausgestaitung wird das
`dec Mund-
`Arzneireittei
`des Cienitalbereicks
`
`ire Bereich
`erfindungsgeniäbe
`scheinthau und/oder dec Schleinthbule
`
`tat
`
`verwendet
`Tm Bereich dieser stark wasserhaltigen Oberflhchen
`eine rasehe Aufnahnre des hydrophoben Wirksl.offs awin-
`gend erforderlich da cc an diesen Kdrperohedbchen
`nicht
`tied vor allem ire Mundhereieh
`anhaftet
`durch Speichel
`schnel weggesplili wird Die erflndungsgenitiIeNanoernul-
`sian sorgi dahei Plc die Aniagerung
`von Ciclosporin an die
`und forden semi eine schneile Aufnahnre
`Schieimhhuie
`vortciihaften Ausgesraitung wird des
`In einer weitcrcn
`Araneimittel zur Behand lung von Lichen cuber cingeselat
`these lCrankheh 1st oine sehr verhreitete entztindliche Di-
`krankung dci Haut und Schleimhaut die auch ais kieirspapu-
`idses Exanthem oder Fechte bezeichnet wird
`Zur Behandiung dieser Raukrenkheit wurden bisher Ic-
`dig ich Schilikuren wIt Vitamin A-Sdtrre und an schLeilende
`oder Behandlung mit anderen
`Hvdrocortisonbehendlung
`Cortisonpdipareten eingesetzt Tm Genitalbereich waren zur
`J3chandlung von Lichen
`cuber bisher sogar operative Din-
`grille erforderlich die durch die topiache Anwendung
`von
`Ciciosporin nun umerbleiben kormen
`In einer weiteren Ausgestidtung win des erfindungsge-
`mlite Arzneiruitrel zur 3ehandung von Neurodermitis cia-
`
`gesetar
`Dci einem Vergleich dec Ciciosporin-Anwendung und dcc
`krrnnten verbes
`bisher Ublichen Hydrocortisonanwendung
`serte Therepieerfoge mit Ciclosporin Mi dec Behandung
`von Neuroderrnitis beobachter werden
`In einer weitereri voaeiihaften Ausgestaltung wed des er
`vast Neuro-
`lindungsgemblie Araneimittel zur Behandiung
`dermitla ire Bereich des Auges verweodet
`Hierbei
`dali Ciclosporin
`losbesondere
`ist vorteithaft
`weno C5 sn Form airier erliodungsgemiitlcn
`Nanoemuision
`voriegt Mine Reizuegen
`ire Auge oder in den Bereichen
`urn des Auge herum hervorn.rft wobei es gieiehzeitig gut
`aufgenornmen wird end dali es hoch eflizient gegen Neuro-
`dermitiden ire Augonbereich wirkt wie in an dcc Augenkli-
`nik dec Universishrsklinik Ttibingee
`Verse-
`durchgefiibrten
`ehen mit Pet eaten naehgewiesen werden konnte
`Die Erfindung betrifft aueh die Verweridung eines Arznei-
`rentals mit deem Cobalt an Ciciosporin in erect cur top-
`schee Anwendung
`geeignrten Geieeik cur Sehendlung von
`
`1st dahei
`
`den
`
`hervorregende
`
`in einer weirenin vorteibbaften Ausgestakung wird das ci-
`und/
`Arzneimittel
`cur prophyhiktischen
`flnduegsgemblie
`des Auges verwendeL
`oder therapeutischen Behsodiung
`oine therapeutiache Behandlung des mensehhchen Auges
`mit Ciclosporin is
`cur
`hei Hurnhaut-Trensphintetionen
`Viirhinderung von Ahstoliungsreektionen
`erforderlich
`von Cicosporln ala Nanoemuision
`Bei dec Verwendung
`vertelit sick dec hydrophobe Wirkstoff besonders gut
`den gesaniren Augapfel
`so deli aufgrund der groLien Re-
`sorptioesflbthe dna eptimalo Wirkstofleufnahnae
`
`tRier
`
`gegehen
`
`Xsea c1sS1o65sAL
`
`Hierhei 1st von Vorteil deli eine ertinduegsgemalle Na
`noernulsion mit Cielosporin in einem ztigigen Verfahren
`40 ohne tcchnischen Aufwand hergestelit wetten kane
`Die edge Pbase kane dabei
`Tdaeyigiyceride und Lie
`cithin die wlitlrige Phase physiologische
`Kochsakllhsung
`Des Ltsen des Ciciosporins in
`oder Wesser enthaiten
`sowie des Rtthren in Schritt
`keen
`dureh auf
`Schdtt
`45 elnem Mageetruhrer oder mit einenr Pitgelrtihrer durehge
`fiihrt werden Es versteh
`sich deli des erflndungsgernklie
`Aliergien
`In ciner en dci Augenklinik der Universitätsklinik TObirt-
`durehgefflhrt werden
`Verfehxen unter sterikn 3cdingungen
`mcli wobei zwischen den einzehien eufgeftihrten Schritten
`gee durchgefthrten Studie zeigle sick nirmlich dali Cieio-
`topischer Anwondung
`therapeutisch hochwirk-
`werden
`spore bei
`jeweils Steriifihtretionsschritte zwischengeschalter
`sam gegen Allergien eingeserzt warden kann Ciclosporie Sti kdnnen
`dient dec Dispersion dec oh
`kane debei
`Die Uitraschellbehendlung
`in alien sac topisehen Verabreithung
`gecigneten
`Galeniken eingesetzt werden Besonders beverzugt
`gee Phase in dci willirigen Phase wobei die Tropfchengro
`Lien in dec entstehenden Suspension dutch die Dauor dec UI
`ala Nanocioulsion wie sie ohen tether be-
`eine Darreichung
`schrieben wurde
`and die Leistung hestinrmt wird
`traschallbehandlung
`Inabesondere Mi einer Verebreichung von Cicesporio als
`Ps versttht sich dali die vorstehend genaonten end die
`Nanoemuisioo
`von Aliergien ire Augenbe-
`neebstehend noch an eriinternden Merkmele nicht cur
`cur Bekbrnpfung
`in
`cede wer-
`reich konnten
`den angegebeneo Koeihieetionee sondero euch In aederen
`Therapicerfalge
`Korehinadonen
`oder in Afleinstellung einsetzbar sind oboe
`den Reheien dci vodiegenden Ertindung zu veclessen
`Weitere Med/male
`und Vorteile der Eruindung
`sich eus den neehfoigenden Ausftihrungsbeispieen
`
`55
`
`60
`
`ergehen
`
`Beispiel
`
`65
`
`I-IerseilungeinerCicospoHn-Nanoereulsioo
`
`Es win eine Cielosporin-Nanoeroulsion hergeateilt die
`Gew-% Cieloaporin
`23 iew.-% Oieum neutrale
`ens
`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0445
`
`
`
`DE 198 10 655
`
`Dutch den Binsatz von Cielosporim bei der Behandlung
`ira iesichtshereieh konnten die bisher Ohhehen Schalkuren
`talK Vitamin A-Satire end ansebliellender Flydrocontisonbe
`handiung verniieden werden
`ira lenitalbereich war as darflber
`Bei den Verwendung
`hinaus mnOgiich auf die bisher Ubliehen operativen Eingnifle
`zu verziehten
`Die cr11 ndungsgenmälie Ciciospori n-Nanoeni elsion wurde
`von Neerodenmtis eingeselzt
`auierdem z.ur Behandiung
`UI That konnte em
`verbesserten Therapieerfolg
`ira Vorgleich sc
`erreieht werdan
`isonbehandlung
`einen Hydrocont
`In den tTautklinik wurde das enhndungsgemntitle Arznei
`mittel sowohi stationtir ala aueh ambulant eingesetzt Aueh
`die Studien in der Hautk daucrn noch an Dauber bin
`aus werden derzeit Vet suehe zur Venabrelehung von Ciclo
`in Form von
`von Hautkrankheiten
`sperm sun Behandlung
`
`KS
`
`Liposomen
`
`durehgefOhrL
`
`Patentanspnitche
`
`Firma Lipoid
`
`DAB
`Jew.-% Lecithin end 70 Gew-% 09%iger Natri
`umchiorididseng besteht Die fertige Ernukion ist
`zur
`ala Augeraroplen gecigneL
`Verwendung
`inhaltastoffe end ihre Bezugsqueilen
`Ciclosporin Finna Synoehem hamburg
`Oleumn neuLrale DAB MICLYKOL Firma Henkei DOs
`seidmf
`Lecithin 80 Jew.-% Phosphatidyleholin
`Ludwigshafen
`Natriumehlorid 09 .iew-% Firma Brain Meisungen
`Alle verwendeten Hiifsmnittei hspw Beehergibser Ruh
`rer Filter usw werderi bei 121C für 15 Minuten lang dumb
`Autoklavieren sterilisiert
`Zunflchst wird der lipophile WirlcstoffCielosporin zusam
`men mit dem Lecithin in Oleum neutrale gelost
`Daze werden mn em
`Lecithin
`smmmles Becherglas
`Cielosporin end 23 ml Oleum neutrale eingefUllt end mit ci
`nem Magnerrthrer in Lasung gebraeht
`Die Ldsung wind in em
`aweites iechergias sterilfibriert
`Dane werden 40 nil 09%ige Nariumehioridlosung zuge-
`Stende bei 400 upm Unidrehungen pro Mi
`fUgt end für
`nute mit einem FiOgelriihrergeruhrt
`Dadureh wind cine Voremuision erzeugt die in ama ste
`gegeben end mit der
`restlichen Menge
`rile DurchfluBzeile
`an 09%iger Ntatniemnehlorididsung aufgeftilit wird
`15 Minuten mit7O Wat.t Leistung
`Diese Ldsung wind
`in einem UI traschallgenerator Firma Branson Schwhbisch
`Jrnttnd beschallt
`von
`Dabei wird cine Nanoemuision mit Trdpfchengrbfien
`kieiner ala SOOnn enzeugt die Oher amen 045 pmStenOfll
`er direkt in Augentropfflasehen
`abgefiiilt wird
`Alie Arbeitsschrittc werden tinter amer steri ten \Wrkhanlc
`Lerninar Airflow Bank Firma Ebret Emmendingen
`sind hal amer Lagertempe
`durehgetllhrL Die Augentropfen
`rater von 4C fOr drei Monate lang steriL
`
`Beisprei2
`
`Studie mit Patienten an tier Universitritskiinik Tubingen
`
`Augenlrhmk
`
`In der Augenklinik der UniversitStsklinik Tubingen wet-
`für omen
`den die in Beispiel
`horgestoilten Augentropfen
`Zeitraurn von secha Monaten mit insgemamt Uber 200 Priipa
`em
`rationen hei Patienten mit Homhaut-Transplantationen
`gesetaL Die Studie dacert noeh an
`Uber den gesamten Zeitraum dot Behandlung von Patmen
`in Fonn von
`ten mit dam erflndungsgemdlien
`Aranemmittel
`wunde
`kein einziger Fail von Sehmerzent
`Augentropfen
`wiekiung bei dot Verabreichung der Trupfen beobeehtec
`Obwohl die Nanoemulsion
`em milobiges Aussehen auf
`kanm as bei der Appiikation am Aege in keinem Fail
`weist
`zu Sehbeeintrflehtigungen
`Die erfindungsgemäile Cielosporin-Nanoemulsion wurde
`ammBerdenm zur Behandlung von Neurodermitiden mm Bereich
`von Alier
`des menschlichen Auges sowie zur Behandiung
`glen im Augenbereieh eingesetzt Bei beiden Krankheitsbil
`erreieht werden
`dern konnten ttberragende Therapieedoige
`ohne dali es zu emner Entwiekl ung von Schmer-zen oder Seb-
`beeintr-äehtiguugen bei den Patienten gekonirnen wrire
`
`Hautklmnik
`
`wurde
`Die Cielosponin-Nanoemulsion
`vier Monate lang in den i-Iautklinik der Universithtsklinik
`Ttibingen zur Behandiung von Lichen other mm Ciesiehisbe
`reich end tnt
`ieniralbereieh eingesetzt
`
`dartiber
`
`hmnaus
`
`Snoele cr3ejsaieessA1J-
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`gekenn
`
`his
`
`his
`
`his
`
`Arzneimittei mit einem Gehait an Cielosporin da
`dali das Cielosprormn in einer
`dcireh gekenneteichnet
`Olin-Wasser--Nanoemuision
`vorliegt
`dadurch gekenn
`2.Arzneimittei naeh Ansprueh
`von
`zeiehnet dali die Nanoemulsion Trdpfehengrdhien
`kleiner ala etwa 500 nm auiweist
`dadurch ge
`naeh Ansprueh
`Arzneinmittel
`odor
`ken nzeiehnet dali as einen iehalt an zumindest emnem
`Phospholipid aufweist
`nach Ansprueh
`dadunch
`Anzneirnit.tel
`zeichnet daft das Phospholipid Lecithin ist
`dadureh ge
`oder
`Arzneimittel naeh Ansprueb
`dali der Cehalt an Phosphoiipid mm Be
`kennzeiehnet
`reich von 01 his 20 iew-% vorsugsweise mm Bereich
`his 10 fiew-% liegt
`von
`da
`Areneimittel nach cinem den AnsprQehe
`dumb gekennzeichnet
`dali die Nanoemulsion
`einen
`Ciehalt an Triaeylglyceriden vorzugsweise mittelketti
`gen Triaeylglyeeriden aufweist
`dadumh gekcnn
`Arineimittel nach Ansprueh
`zeichnet dalI den lehab an Triaeylgiyeenden ira Be-
`reich von 10 bis 40 Gew-% inshesondere mm Bemich
`von 20 his 30 ew-% liegt
`Anzneimittci nach cinem den Ansprtiehe his da
`dureb gekennzeiehnet
`tier Iesarntgehatt an Lipi
`his 50 Gew.-% vorzugsweise mi
`den im Bereich von
`Bereieh von 20 his 30 Cew-% liegL
`da
`Araneimittel naeh einem dot Ansprtiehe
`durch gekennzeiehnet
`tier Cobalt
`an Cielosporin
`ira Bereich von 01 his iO iesv.-% vorzugsweisa
`mm
`his ew-% liegt
`Bereieh von
`l0Arzneimniuei naeh einem den AnsprOehe
`dali es Cew% Ciclosponin
`dadurch gekennzeiehnet
`Gew.-% Lecithin 23 Cew-% miueiketiige Triacyl
`glyceride end 70 Gew.-% physiologisehe Koehsalzlh
`vertrligliehes Kon
`sung sowie ggf
`em phvsiologiseh
`servierungsndttel aefweist
`his 10
`naeh ainemn der AnsprQche
`Arzneimittel
`dadumh gekennzeichnet
`ver
`dali es mit physiologisch
`aid die Haul
`aura Aeftragen
`tniighehen Tragenstoffen
`vermiseht vorliegt
`12 Arzneimniitei naeh einem den Ansprttehe
`his 11
`dali es amen iehait an ze
`dadureh gekennzeiehnet
`tnmndest einem viskositiitsedmdhenden Zusatz au fweist
`13 Venvendung ames Anzneinilttels mit einent Cobalt
`in einer zen topisohen Anwendung ge
`an Cielosponin
`vonzugsweise nach cinem den An
`aigneten Uaienik
`his 12 set Behandiung von Hautkrankhei
`sprUehe
`
`dali
`
`dali
`
`ii
`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0446
`
`
`
`DE 19810655 Al
`
`JO
`
`ten
`nach Anspruch
`14 Verwendung
`ztw lehandhing
`13
`dec Mundschkimhaut und/oder dec Schieimhaute des
`
`Uenitaibereichs
`15 Verwendung
`each einetn dec Anspctiehe 13 odor
`von Lichen cuber
`14 soc Behandlung
`16 Vbcwendong nach eineni dec Ansprüche 13 oder
`von Neorodernlilits
`14 soc Behandlong
`17 Verwendung
`nach Anspruch
`16 sec Behandking
`von Neorodermitis ho Bereich des Aoges
`18 Vèrwendong cines Araneimitiels mit einem iehah
`Anwendong ge
`an Cielosporin in einer icr t.opischen
`nach einern dec An
`eignelen odenik vorzugsweise
`his 12 soc Beh-andhing von Allergien
`sprUche
`19 Vhrwendong
`each Anseroch
`18 soc Behandiong
`von Aliergien ha Bereich des Auges
`20 Verwendung
`eines Arzneimittels nach einem dec
`the
`his 12 soc prophyiaktischen
`Ansprtlche
`rapeotischen Behandong des Auges
`21 Verwendung
`cmos Arsneimitteis nach cinem dec
`von Absto8ungs-
`his 12 inc Verhinderung
`Ansprdche
`nash Iranspiantationen
`vorsogsweise
`reaktionen
`ire
`Bereich des Auges
`22 Verfabren
`does Arzneinuittels
`soc Zobereitung
`his 12 gekennseichne
`naeh einem dcc Anspctlche
`durch die grundsätzhchen Schriue
`Losen von Cidosporin in drier oligen Phase
`cmos Anteils
`ciner wäurigen
`
`ond/oder
`
`verbicibenden
`
`Anteils dec
`
`ilmnsuftigen
`Phase
`Rbhren
`Flinsofligen des
`whhrigen Phase
`iIehandeln des Gernischs mit Ukcaschaii
`cl
`
`end
`
`Sleriifiitcieren
`
`DOCS OE._1 9510555A1J
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`So
`
`55
`
`60
`
`65
`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0447
`
`
`
`ii 4E 11
`
`iiir
`
`HultiHirildil
`
`111111
`
`J1itIhi1i
`
`471 293 A$
`
`EuropStsehes Ptentarnt
`
`European Pant 0111cc
`
`Office europen des htevets
`
`EUROPEAN PATENT APPUCAI1ON
`
`Apphcahce
`
`nuEUhec
`
`91113327M
`
`Data of
`
`Ifliri
`
`0$0t91
`
`PhadW 15.96S0 US 567640
`
`Data cU putDcahon
`ci appitcaflon
`i9O292 EuPetin SZTS
`
`shmited fc 5-achng States
`AT BE OH GE OK ES FR GB OR IT LI NL SE
`
`uit cu GOIN 33iSO 1001N3368
`C07K7$4
`
`Aiicant AELOTT LASORATORIES
`CHAD0Sfl APSDI2 One Abbott Park Road
`Abbott Park flUnois 6006$4600US
`
`Wcntc3c
`
`51 ucrd.0 Victoria
`
`1960
`
`LaSalie Aptifl
`
`Chicavo lUino1sUS
`irwentor Zaac Marble
`1960 ft Hstead
`Chicajo HftnolsUS
`
`CL
`
`PeresntaVva Mothano Guldo ct ci
`MODIANO jQ$1F PISANTY
`BlADE
`Modiano
`Associati Via Merayili 16
`l$01$3 MilenoIT
`
`SolubUbeation reagent
`
`for biological test samples
`
`CtL
`
`sciuh
`
`ha usa
`
`ncbcn rasgaru
`anaytical ays
`to the aetecmrauen at ydrcatac aalyles
`tcai lest sample
`tsnon piotcbns
`ycierns enwloyn spsciUc
`as in tiara cscant
`such analytsa such
`esmuncassays
`
`in
`
`tculaa
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`analytical
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`tar
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`trUEcuaticn
`
`is
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`dieckseeci
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`The
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`sat btizatrcn
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`reagent
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`dissociates anaiytes
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`ham various
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`cornam
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`20t3-
`
`treats
`
`cci
`
`r-al
`
`tcogic.aI
`
`phcsEUrchpids
`
`test sararce such as cellular
`flrttr5 35d the like at sub
`
`conceniratons
`
`cci
`
`such
`
`soiuothzawxr
`
`the denatuN
`
`iw
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`erariatly ccc
`reagent whie at
`the same rfflnirnaeng
`thnding proteins such as teE seam-
`alan at sces
`pEtXoms each may ha p-escnt
`icr an analvi
`icai syskrm Pr toaDy such surtacmnE is aFkyi-oxy
`poyethybene-esy-amyaceoxysopcepanEU
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`tsiradcrcyncienethy-a-ammonrc1--prcrpane
`tsnah anti may trether comprise saiXrman
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`
`FAMY CARE - EXHIBIT 1004-0448
`
`
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`
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`
`tpuid test
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`The f3rc000t rrttn rt3hEitua
`tO teaqeats whtcth
`atytes tarn
`ttacning
`are usetut
`5rflte to parttoutar
`the pa sent nuenton relates
`lattate tne dsseceton at ar-
`to reagents which
`rhcuarty hydnsphobn anatytes from the
`
`tytes
`
`ccmponents Of
`opcat
`the measurement at auth anattes present
`
`test sample to peruat
`
`therem
`
`Fiankgreund at
`
`the r3ventOn
`
`The rnenoanc
`
`at
`
`other ena.iytes to hEetagicat
`
`setid
`
`drug levels and
`fnerapeusc
`fistic curt as comm
`the flke nec be
`t3rie tuirOd uririr
`Pttawna
`anct
`came very
`to pi ovate physicians with in
`fcmrnauon to ad
`Far
`
`proper paheat
`example adtustment
`
`patient
`
`roanactement
`ctesage acteve
`
`tooth
`
`a1
`
`tenai
`
`tharaaeutc etfacts arat avoiding
`usetess auhthei euha or harrotut
`can
`be
`Conventional
`techniques
`provided
`etc
`which are employed to mentor drug levels or de
`ore known and include raeaam
`toot other anatytes
`
`toxic ctosane has
`
`rrurcastaxs anti
`
`orescence
`
`potancatian
`
`assays auth as flu
`rtcinisctepa
`irnmuneassays However
`
`erwptoyect
`
`at
`
`hgh
`achieve such dissocation
`
`c000eatratons
`
`order
`
`to
`
`Summary at the Invention
`
`The present
`
`invenhen
`
`relates to the discovery
`
`that analytical
`
`systems tar
`
`the determninatton
`
`at
`
`hydrornohic
`
`ri
`
`test sample
`anattes
`biologicat
`natytcal systems empoyng specrhc
`particularly
`tas can be substan
`binding proteins tam such anal
`improved
`by emptcyirig
`invention which
`
`laity
`
`reagent of
`
`the present
`
`the
`
`sotutrtcetion
`
`servos
`
`ta
`
`tram vancus
`anatytes
`test sample such
`proteins arid toe like In aarltcutar
`pttosphctittcts
`such soiubtiizetiorm reagent
`has unexpectectty
`been found to dissociate hydrephohic
`such components
`partmcuiarly cet
`at substantially ow cancrmtra
`
`OrssOcmate
`
`piotomcal
`
`sup.rmsngty
`
`anaivtes
`
`Iron
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`iuiar cerliponents
`
`components of
`as cetuiar matena
`
`anti
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`at
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`reacient whmte
`aorta at
`suctl seiubkiaatcri
`same minimis