anal Application No
`
`
`lntei
`
`PCT/EP 02/02121
`
`INTERNATIONAL SEARCH REPORT
`
`Inrormation on patent family members
`
`Patent document
`cited in search report
`
`Publication
`date
`
`Pa
`m
`
`tent family
`ember(s)
`
`
`
`NO 0162233
`
`A
`
`30-08-2001
`
`AU
`N0
`US
`
`5464301 A
`0162233 A2
`2001027196 A1
`
`
`
`
`Publication
`date
`
`03-09-2001
`30-08-2001
`04-10-2001
`
`
`
`
`
`
`
`NO 0125210
`
`A
`
`12-04-2001
`
`DE
`AU
`NO
`
`19947154 A1
`04-10-2001
`7778000 A
`10-05-2001
`0125210 A2
`12-04-2001
`
`20021449 A
`07-05-2002
`
`
`Form PCT/ISA/210 (patent family annex) (July 1992)
`
`1
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - P211“: 5 of 9
`
`1077
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 5 of 9
`
`

`
`|NTEFU%ATKNVALEF{RECHJERCHJEBHBERKSHT
`
`Intel
`
`males Aktenzeichen
`
`PCT/EP 02/02121
`
`A. KLASSIFIZIEHUNG DES ANMELDUNGSGEGE STANDES
`IPK 7
`CO7D213/85
`A61K31 44
`A61P3/10
`A61P29/00
`CO7D401/14
`CO7D405/O4
`Nach der lnternatlonalen Patentklassifikation (IPK) oder nach der nalionalen Klassifikation und der IPK
`B. HECHEHCHIEFITE GEBIETE
`
`A61P9/O0
`C07D405/12
`
`A61P15/00
`C07D401/12
`
`A61P11/06
`C07D405/14
`
`Recherchierter Mindestpriifstoff (Klassifikationssystem und Klassifikationssymbole )
`IPK 7
`C07D A61K A61P
`
`Hecherchierte aber nicht zum Mindeslprfifsloff gehtirende Vertiffentlichungen, soweit diese unter die recherchierten Gebiele fallen
`
`Wéihrend der internationalen Recherche konsultierle elektronische Datenbank (Name der Datenbank und evil. ven/vendete Suchbegriffe)
`
`EPO—Interna1, CHEM ABS Data
`
`C. ALS WESENTLICH ANGESEHENE UNTERLAGEN
`
`Bezeichnung der Veréffentlichung, soweit erforderlich unter Angabe der in Betracht kommenden Teile
`
`‘
`
`Betr. Anspruch Nr.
`
`POULSEN S-A ET AL:
`"ADENOSINE RECEPTORS:
`NEW OPPORTUNITIES FOR FUTURE DRUGS"
`
`BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER
`SCIENCE LTD, GB,
`Bd. 6, 1998, Seiten 619-641, XP00O985735
`ISSN: 0968-0896
`
`in der Anme1dung erwfihnt
`das ganze Dokument
`
`Weitere Veréffentlichungen sind der Fonsetzung von FeId C zu
`entnehmen
`
`° Besondere Kategorien Von angegebenen Veréffentlichungen
`'A' Veréfiehtlichung. die den allgemeinen Stand der Technik definlert,
`aber nlcht als besonders bedeutsam anzusehen ist
`'E' élteres Dokument, dgs jedoch erst am oder nach dem internationalen
`Anmeldedaium veroffentlicht worden ist
`'L' Veréffentlichung, die geeignet ist, einen Prioritéitsanspruch zweifelhaft er-
`scheinen zu Iassen. oder durch die das Veréffentlichungsdatum einer
`anderen im Recherchenbericht genanmen Veréffentlichung belegt werden
`soll oder die aus einem anderen besonderen Grund angegeben ist (wie
`ausgefflhrl)
`'0' Veriiffentlichung, die sich auf eine miindliche Offenbarung,
`eine Ben_utzung, eine Ausstellung oder andere Maflnahmen bezieht
`'P' Vertiffe ntlrchung, die vor dem internationalen Anmeldedaium. aber nach
`dem beanspruchten Prioritétsdatum veriiffentlicht worden ist
`Datum des Abschlusses der internationalen Recherche
`
`Siehe Anhang Patentfamilie
`'T' Spéitere Verbffentlichung, die nach dem internationalen Anmeldedatum
`oder dem Prioritétsdatum vertiffentlicht worden ist und mit der
`Anmeldung nlcht kollidiert, sondern nur zum Verstéxndnis des der
`Erfindung zugrundeljegenden Prinzips oder der lhr zugru ndellegenden
`Theorie angegeben Ist
`'X' Ver-iiffentlichung von besondereIj_Bede_utung; die beanspruchte Erfindung
`kann allein aufgrund dieser Veroffentllchung nicht als neu oder auf
`erfinderischer Téitigkeit beruhend betrachtet werden
`'Y' Veriiffentlichung von besonderer Bedeutung; die beanspruchte Erfindung
`kann nicht als auf erfinderischer Téitigkeit beruhend betrachtet
`werden, wenn die Verfjffentlichung mlt einer oder mehreren anderen
`Veriiffenllichungen dieser Kategorie in Verbindung gebracht wird und
`diese Verbindung fflr einen Fachmann naheliegend ist
`'&' Vertiffentlichung. die Milglied derselben Patentfamllle lst
`Absendedatum des intemationalen Recherchenberichts
`
`21. Juni 2002
`
`Name und Postanschrlfi der lnternationalen Recherchenbehiirde
`Européisches Patentamt. P.B. 5818 Patentlaan 2
`NL — 2280 HV Rijswijk
`Tel‘ (+31 -70) 340-2040. Tx. 31 651 epo nl,
`Fax: (+31—70) 340-3016
`
`Formblatt PCT/ISA/210 (Blafi 2) (Juli 1992)
`
`27/O6/2002
`
`Bevollméchtigter Bediensteter
`
`Bosma,
`
`P
`
`1078
`
`1078
`
`

`
`INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
`
`’“a'e$"'“e"’°"°"°"
`'“‘e .
`PCT/EP o2/02121
`
`C.(Forl:setzung) ALS WESENTLICH ANGESEHENE UNTEFILAGEN
`
`Bezeichnung derVerijffentlichung, soweiterforderlich unterAngabe der in Betracht kommenden Teile
`
`Betr. Anspruch Nr.
`
`"ADENOSINE RECEPTORS:
`JACOBSEN K A ET AL:
`PHARMACOLOGY, STRUCTURE—ACTIVITY
`RELATIONSHIPSAND THERAPEUTIC POTENTIAL"
`
`JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN
`CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US,
`Bd. 35, Nr. 3,
`7. Februar 1992 (1992-02-07), Seiten
`407-423, XP000990529
`ISSN: 0022-2623
`das ganze Dokument
`
`NO 01 62233 A (HOFFMANN LA ROCHE)
`30. August 2001 (2001-08-30)
`Ansprfiche
`
`NO 01 25210 A (STASCH JOHANNES PETER
`;BAUSER MARCUS (DE); VAUPEL ANDREA (DE);
`BAY) 12. Apr11 2001 (2001-04-12)
`das ganze Dokument
`
`Formblatt PCT/|sA/210 (Fortsatzung Von Blatt 2) (Juli 1992)
`
`1
`
`1079
`
`

`
`1080
`
`

`
`Electronic Acknowledgement Receipt
`
`International Application Number:
`
`Title of Invention:
`
`SUBSTITUTED OXAZOLIDINONES AND THEIR USE IN THE FIELD OF BLOOD
`COAGULAHON
`
`First Named Inventor/Applicant Name:
`
`Application Type:
`
`Utility under 35 USC111(a)
`
`Payment information:
`
`File Listing:
`
`Document
`Number
`
`Document Description
`
`File Size(Bytes)/
`Message Digest
`
`Pages
`Multi
`Part /.zip (if appl.)
`
`1081
`
`Information Disclosure Statement Letter
`
`|DS_Letter.pdf
`
`72249a4a98I1a77008e4f7100b31b019be4
`bd658
`
`Information:
`
`1081
`
`

`
`_
`_
`Information Disclosure Statement (IDS)
`Filed (SB/08)
`
`118914
`
`|DS_Fi|ed.pdf
`
`I38ac565c3d4ca6c28180a8537b980410a2
`9de95
`
`Information:
`
`This is not an USPTO supplied IDS fillable form
`
`Foreign Reference
`
`DE_2836305.pdf
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Foreign Reference
`
`EP_0350002.pdf
`
`Foreign Reference
`
`GB_2140687.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_9921535.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_9929688.pdf
`
`Foreign Reference
`
`EP_0930076.pdf
`
`Foreign Reference
`
`EP_0950386.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_0016748.pdf
`
`1505991
`
`72f8995264922c82b6df91b40bcbd5b76fa
`0a9b6
`
`1184647
`
`67a4ae56c672e9ca4b1c843ae5da32610c6
`5d94f
`
`1821483
`
`7570732d I 4d59ec6e68296bc9a05bf2873d
`352:2
`
`1202207
`
`86d849dae0e81697845e8e6cd5783129cfc
`d6c90
`
`1229157
`
`dedd9176d19915f6decc32a44ae14a53422
`c816b
`
`960923
`
`bcc515:1f1e616217e7bdde047ca21bca0b
`e4fa1
`
`523959
`
`38589bc9ca18e6b853819e43ed970a02ce2
`19dd9
`
`994090
`
`614db19ba4d893b67ed5c62f9f24820c684
`b7de7
`
`1082
`
`1082
`
`

`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Information:
`
`Foreign Reference
`
`WO_0142242.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_0147919.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_01047949.pdf
`
`Foreign Reference
`
`DE_19962924.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_0225210.pdf
`
`Foreign Reference
`
`DE_10105989.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_02064575.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_02070520.pdf
`
`Foreign Reference
`
`WO_02070484.pdf
`
`2102507
`
`453383091 a08effff41 23638d5284a1 1 2755
`4137
`
`5642362
`
`d74e73c8f4c5d3472f485d19e302ffc789de
`01d9
`
`1132734
`
`9d548361a530a219fad3a3509609f8e5d36
`5464e
`
`2248679
`
`89fb96cf2c379e3eef5944ff04bf3449d31b1
`d32
`
`2852157
`
`34a482dae16f36917ca44e6899ac9c86fe36
`897b
`
`1400922
`
`e4f75fc205e7148c5d49ce74ef30ba038cee
`065:
`
`2038384
`
`c7d6100ce466d36a5f5b125853c91iedbde
`63649
`
`2157208
`
`9f9635d921955618993d6a80a6ebdb57f77
`22562
`
`2624858
`
`d9019e80a424d5d17c4b3744c0ae8a50f69
`682bc
`
`1083
`
`

`
`Information:
`
`Foreign Reference
`
`WO_02070485.pdf
`
`2177013
`
`d2b82f7d898fal 4441 bda0966d249cl a879
`0f0fc
`
`This Acknowledgement Receipt evidences receipt on the noted date by the USPTO ofthe indicated documents,
`characterized by the applicant, and including page counts, where applicable. It serves as evidence of receipt similar to a
`Post Card, as described in MPEP 503.
`
`New Applications Under 35 U.S.C. 111
`lfa new application is being filed and the application includes the necessary components for a filing date (see 37 CFR
`1.53(b)-(d) and MPEP 506), a Filing Receipt (37 CFR 1.54) will be issued in due course and the date shown on this
`Acknowledgement Receipt will establish the filing date of the application.
`
`National Stage of an International Application under 35 U.S.C. 371
`lfa timely submission to enter the national stage of an international application is compliant with the conditions of 35
`U.S.C. 371 and other applicable requirements a Form PCT/DO/E0/903 indicating acceptance of the application as a
`national stage submission under 35 U.S.C. 371 will be issued in addition to the Filing Receipt, in due course.
`
`New International Application Filed with the USPTO as a Receiving Office
`lfa new international application is being filed and the international application includes the necessary components for
`an international filing date (see PCT Article 11 and MPEP 1810), a Notification of the International Application Number
`and ofthe International Filing Date (Form PCT/R0/105) will be issued in due course, subject to prescriptions concerning
`national security, and the date shown on this Acknowledgement Receipt will establish the international filing date of
`the application.
`
`1084
`
`1084
`
`

`
`(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Biiro
`
`
`
`(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
`10. Oktober 2002 (10.10.2002)
`
`(10) Internationale Veroffentlichu ngsnum mer
`
`PCT
`
`W0 02/079195 A1
`
`(51)
`
`C07D 405/04,
`Internationale Patentklassif1kation7:
`405/14, 213/85, A61K 31/443, 31/4433, 31/444, 31/4439,
`31/4418, C07D 417/14
`
`(21)
`
`(22)
`
`Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP02/02998
`
`Internationales Anmeldedatum:
`19. Mérz 2002 (19.03.2002)
`
`(25)
`
`Einreichungssprache:
`
`(26)
`
`Veroffentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30)
`
`Angaben zur Prioritéit:
`101 15 922.6
`30. Méirz 2001 (30.03.2001)
`
`DE
`
`(71)
`
`Anmelder (fur alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme
`von US): BAYER AKTIENGESELLSCHAFT [DE/DE];
`51368 Leverkusen (DE).
`
`(72)
`(75)
`
`Erfinder; und
`(nur fiir US): ROSENTRETER,
`Erfinder/Anmelder
`Ulrich [DE/DE]; Obere Rutenbeck 6, 42349 Wuppertal
`(DE). KRAMER, Thomas [DE/DE]; Schneewittchenweg
`37, 42111 Wuppertal (DE). VAUPEL, Andrea [DE/CH];
`Dinkelbergstr.
`64, CH—4125 Riehen (CH). HUBSCH,
`Walter [DE/DE]; Wildsteig 22, 42113 Wuppertal (DE).
`DIEDRICHS, Nicole [DE/DE]; Laurentiusstrasse 12,
`42103 Wuppertal
`KRAHN, Thomas [DE/DE];
`Wiener Strasse 29, 58135 Hagen (DE). DEMBOWSKY,
`Klaus [DE/US]; 289 Shawmut Avenue, Boston, MA
`02116 (US). STASCH, Johannes-Peter [DE/DE]; A1-
`fred—N0be1—Str. 109, 42651 Solingen (DE). SHIMADA,
`
`(74)
`
`(81)
`
`(84)
`
`Mitsuyuki [JP/DE]; Mozaltstrasse 31, 40667 Meerbusch
`(DE).
`
`BAYER AKTIENGE-
`Gemeinsamer Vertreter:
`SELLSCHAFT; 51368 Leverkusen (DE).
`
`Bestimmungsstaaten (national): AE, AG, AL, AM, AT,
`AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR,
`CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE,
`GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR,
`KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK,
`MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, OM, PH, PL, PT, RO, RU,
`SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG,
`US, UZ, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
`
`(GII,
`Bestimmungsstaaten (regional): ARIPO—Patent
`GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW),
`eurasisches Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ,
`TM), européiisches Patent (AT, BE, CH, CY, DE, DK,
`ES, Fl, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR),
`OAPI—P21tent (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW,
`ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`Erkliirung gemfifl Regel 4.17:
`hinsichtlich der Berechtigung des Anmelders, ein Patent zu
`beantragen und zu erhalten (Regel 4.17 Zzfflr ii) fur die
`folgerzden Bestimmungsstaaten AE, AG, AL, AM, AT AU,
`AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU,
`CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, ES FI, GB, GD, GE, GH
`GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC,
`LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX
`MZ, NO, NZ, OM, PH, PL, PT RO, RU, SD, SE, SG, SI,
`SK, SL, TJ, TM, TN, TR, TT TZ, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA,
`
`[Fortsetzung aufder mic/zsten Seite]
`
`Title:
`SUBSTITUTED 2—TI HO—3,5 —DICYANO—4—PI IENYL— 6—AMINOPYRIDINES VVITII ADENOSINE RECEP-
`(54)
`TOR—BINDING ACTIVITY AND THEIR USE AS CARDIOVASCULAR PREPARATIONS
`
`(54) Bezeichnung: SUB STITUIERTE 2—TIHO—3,5—DICYANO—4—PHENYL—6—AMINOPYRIDINE MIT ADENOSINREZEPTOR—
`BINDENDER WIRKUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS HERZ—KREISLAUF—l\/HTTEL
`
`R‘
`
`R2
`
`(57) Abstract: The invention relates to the compounds of formula (I), to a method
`for producing them and to their use as medicaments.
`
`(57) Zusammenfassung: Es werden Verbindungen der Formel (I) beschrieben, ein
`Verfahren Lu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneirnitlel.
`
`R3
`
`CN
`
`‘T’
`R4
`
`NC /
`\ I
`N
`
`1’
`H
`
`(I)
`
`
`
`W002/079195A1|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
`
`1085
`
`1085
`
`

`
`W0 02/079195 A1
`
`ZM, ZW ARIPO-Patent (G11, GM, KE, LS, MW, MZ, SD,
`SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), eurasisches Patent (AM, AZ, BY,
`KG, KZ, MD, RU, TJ, TAJ), europdisches Patent (A7, BE,
`C117, CY, DE, DK, ES FI, FR, GB, GR, IE, I], LU, MC, NL,
`PT? SE, TR), OAPI-Patent (BF BJ, CF, CG, CI, CM GA,
`GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG)
`
`Veriiffentlicht:
`mit intemationalem Recherchenbericht
`
`vor Ablauf der fur Anderungen der Ansprziche geltenden
`Frist; Iéroflentliclzung wird wiederholt, falls Anderungen
`eintreffen
`
`Zur Erkldrung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen
`Abkzirzungen wird auf die Erklcirungen (”Guidance Notes on
`Codes and Abbreviations’? am Anfangjeder reguldren Ausgabe
`der PCT-Gazette verwiesen.
`
`1086
`
`1086
`
`

`
`-1-
`
`Cxclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aggl-6-aminopyridine und ihre Ver-
`
`wendung
`
`Die vorliegende Erfindung betriffi‘ neue 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine,
`
`ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
`
`Adenosin, ein Nucleosid aus Adenin und D-Ribose, ist ein endogener Faktor mi’:
`
`zellprotektiver Wirksamkeit, insbesondere unter zellschéidigenden Bedingungen mit
`
`begrenzter Sauerstoff- und Substratversorgung, wie z.B. bei Ischéimie in verschieden-
`
`sten Organen (z.B. Herz und Gehim).
`
`Adenosin entsteht intrazelluléir beim Abbau Von Adenosin—5‘—monophosp11at (AMP)
`
`und S—Adenosy1homocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle firei-
`
`gesetzt werden und iibt dann dutch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen
`
`als hormonéihnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.
`
`Unter norrnoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im
`
`Extrazelluléxraum sehr niedrig. Die extrazelluliire Konzentration Von Adenosin er-
`
`hiiht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischéimischen bzw.
`
`hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Throm-
`
`bozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der I-Ierzkranzgefzifie steigert.
`
`Weiterhin wirkt es auf die Herzfrequenz, auf die Ausschiittung Von Neurotrans-
`
`mittern und auf die Lymphozyte11—Differenzierung.
`
`Diese Wirkungen VOII Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffe-
`
`nen Organe zu erhéhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit
`
`unter ischéimischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoff-
`
`W6ChSClS> an die Organdurchblutung zu erreichen.
`
`Die Wirkung Von Adenosin wird fiber spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt
`
`sind bisher die Subtypen A1, A23, A2b und A3. Die Wirkungen dieser Adenosin-
`
`1087
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`1087
`
`

`
`Rezeptoren werden intrazellular durch den Botenstoff CAIVIP Vermittelt. Im Falle der
`
`Bindung Von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es iiber eine Akti—
`
`Vierung der membranstéindigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellularen
`
`cA1VIP, wéihrend die Bindung des Adenosin an die A1- oder A3—Rezeptoren fiber eine
`
`Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellularen CAMP-Gehalts be-
`
`wirkt.
`
`Als "Adenosinrezeptor—se1ektive Liganden" werden erfindungsgerniifl solche Sub-
`
`stanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosinrezep-
`
`toren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-
`
`Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) konnen.
`
`Adenosinrezeptor-selektive Liganden lassen sich nach ihrer Rezeptorselektivitat in
`
`Verschiedene Klassen einteilen, so z.B. in Liganden, die selektiv an die A1— oder die
`
`A2-Rezeptoren des Adenosin binden, bei letzteren auch beispielsweise solohe, die
`
`selektiv an die A2a~ oder die A2b—Rezeptoren des Adenosin binden. Auch sind Ade~
`
`nosinrezeptor—Liganden moglich, die selektiv an mehrere Subtypen der Adenosin~
`
`rezeptoren binden, so z.B. Liganden, die selektiv a11 die A1— und an die A2—, jedoch
`
`nicht an die A3 -Rezeptoren des Adenosin binden.
`
`Die zuvor genannte Rezeptor—Se1ektivitat léisst sich bestimmen durch die Wirkung
`
`der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden
`
`cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrifi
`
`M.E. Olah, H.Re11, J. Ostrowski, K.A. Jacobson, G.L. Stiles, ”C1oning, expression,
`
`and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the
`
`ligand binding site by site—directed mutagenesis.” in J. Biol. Chem. 267 (1992) Sei-
`
`ten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit i1n vollen Umfang durch Bezugnahme
`
`eingeschlossen ist).
`
`Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien létsst sich erfassen durch bioche—
`
`mische Messung des intrazellularen Botenstoffes CAMP (siehe hierzu die Druck—
`
`1088
`
`10
`
`15
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`20
`
`25
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`30
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`1088
`
`

`
`-3-
`
`schrift K.N. Klotz,
`
`J. Hessling,
`
`J. I-Iegler, C. Owman, B. Kull, B.B. Fredholm,
`
`M.J. Lohse, ”Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes —
`
`characterization of stably transfected receptors in CHO cells” in Naunyn Sch1niede-
`
`bergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen
`
`Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
`
`Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als ”adenosinIezeptor—spezifisch”
`
`geltenden Liganden handelt es sich iiberwiegend um Derivate auf Basis des natiir—
`
`lichen Adenosins (S.-A. Poulsen und RJ. Quinn, ”Adenosine receptors: new oppor-
`
`tunities for fiiture drugs” in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) Sei-
`
`ten 619-641; K. J. Broadley, "Drugs modulating adenosine receptors as potential
`
`therapeutic agents for cardiovascular diseases" in Exp. Opin. Ther. Patents 10 (2000)
`
`Seiten 1669-169.2). Die aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin—Liga.nden
`
`haben j edoch meistens den Nachteil, dass sie nicht wirklich rczeptorspezifisch Wir-
`
`ken, schwacher wirksam sind als das nattirliche Adenosin oder nach oraler Applika-
`
`tion nur sehr schwach wirksam sind. Daher werden sie aufgrund der zuvor genannten
`
`Nachteile iiberwiegend nur fiir experimentelle Zwecke Verwendet.
`
`Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, phaxmakologisch alctive Substanzen auf-
`
`zufindcn oder bereitzustellen, die fiir die Prophylaxe und/oder Behandlung Verschie-
`
`denster Erkrankungen,
`
`insbesondere Erkrankungen des Herz—Kreislauf-Systems
`
`(kardiovaslculare Erkrankungen), geeignet sind und dabei vorzugsweise als Adeno-
`
`sinrezeptor-selektive Liganden wirken.
`
`10
`
`15
`
`20
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`1089
`
`1089
`
`

`
`-4-
`
`Die vorliegende Erfindung betriffc Verbindungen der Formel (I),
`
`R‘
`
`R2
`
`R3
`
`CN
`
`3
`I 4
`R
`
`NC
`
`/ I
`H\N \N
`I
`H
`
`<1)»
`
`worin
`
`R1 und R2 an benachbarte Phenylringatome gebunden sind und mit den beiden Ring-
`
`kohlenstoffatomen gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen gesattigten oder par-
`
`tiell ungesattigten Ring bilden, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe
`
`N, O und/oder S enthalten kann und der ein— oder zweifach, unabhangig Von-
`
`einander, durch (C1—C4)-Alkyl, das seinerseits durch Hydroxy,
`
`(C1-C4)-
`
`Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann, Cyano, Halogen oder Oxo sub-
`
`stituiert sein kann,
`
`(C1-C3)-Alkyl, das bis zu dreifach, unabhéingig voneinander, durch Hydroxy,
`
`(C1~C4)~A1koxy,
`
`(C3-C7)—Cyc1oa1ky1,
`
`(C2-C4)—A1keny1,
`
`(C2-C4)—A1kin‘y1,
`
`Halogen oder (C5-C1o)—Aryloxy substituiert sein kann, (C5—C1o)-Aryl, das bis
`
`zu dreifach, unabhéingig Voneinander, durch Halogen, Nitro, (C1-C4)—A]koXy,
`
`Carboxyl, (C1—C4)—A1koxycarbonyl oder Mono— oder Di—(C1—C4)—a1ky1amino
`
`substituiert sein kann, (C1—Cg)-Alkoxy, das durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy,
`
`(C3-C5)—Cyc1oa1ky1,
`
`(C2-C4)-Alkenyl,
`
`(C5—C1o)-Aryl, 5- bis 10—g1iedriges
`
`Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S,
`
`(C5—C1o)—Ary1oxy, Halogen, Cyano,
`
`(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino oder
`
`Mono— oder Di—(C1-C4)—a1ky1amino
`
`substituiert sein kann, Wasserstoff,
`
`Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder —NH—C(O)— R5 bedeutet,
`
`10
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`15
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`20
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`25
`
`1090
`
`1090
`
`

`
`worin
`
`R5
`
`(C1-C3)-Alkyl, das durch Hydroxy Oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert
`
`sein kann, (C3-C7)—CyclOalky1 Oder (C5-C10)-Aryl, das bis zu drei-
`
`fach, unabhéingig voneinander, dutch Halogen, Nitro,
`
`(C1-C4)-
`
`Alkoxy, Carboxyl, (C;-C4)-Alkoxycarbonyl Oder MOnO- Oder Di-
`
`(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutet,
`
`und
`
`(C2-C4)-Allcenyl,
`
`(C3-C7)-Cycloalkyl Oder
`
`(C1-Cg)-Allcyl bedeutet, Wobei
`
`Alkyl bis zu dreifach, unabhéingig Voneinander, durch Halogen, TrifluOr—
`
`methyl, Trifluormethylthio,
`
`(C3-C7)—CyclOa1kyl, Hydroxy, —CO—NH-R6,
`
`(C1-C4)-Alkoxy,
`
`(C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
`
`(Cg-C4)-Alkenyl,
`
`(C6-C10)—Aryl
`
`Oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen und/Oder
`
`HeterO—Kettenglieder aus der Reihe N, NO (N-Oxid), O und/Oder S sub-
`
`stituiert sein kann,
`
`wobei
`
`Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifaeh, unabhéingig Voneinander, durch
`
`Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)—All<y1, das seinerseits durch Carb-
`
`oxyl Oder
`
`(C1—C4)—AlkOxycarbonyl substituiert sein kann,
`
`(C1-C4)-
`
`Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, MOnO— Oder Di-
`
`(C1-C4)-alkylamino, Nitro, Cyano Oder Hydroxy substituiert sein
`
`k(')'nne11,
`
`und
`
`R6
`
`Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, das durch Hydroxy Oder (C1-C4)-Alkoxy
`
`substituiert sei11 kann, (C3-C7)-Cycloallcyl Oder (C5—C10)-Aryl, das bis
`
`1091
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
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`30
`
`1091
`
`

`
`_5_
`
`zu dreifach, unabhiingig voneinander, durch Halogen, Nitro, (C1-C4)-
`
`Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di—(C1-
`
`C4)-alkylamino substituiert sein kann, bedeutet,
`
`und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`Die Verbindungen der Formel (I) kénnen in Abhéingigkeit vom Substitutionsmuster in
`
`stereoisomeren Forrnen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere)
`
`oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) Verhalten, existieren. Die
`
`Erfindung betriffc sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren
`
`jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in
`
`bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Gleicherrnafien
`
`betriffi die vorliegende Erfindung auch die Tautomeren der Verbindungen der Formel
`
`(D-
`
`Salze der Verbindungen der Formel (I) kénnen physiologisch unbedenkliche Salze der
`
`erfindungsgeméifien Stoffe mit Mineralséiuren, Carbonséiuren oder Sulfonséiuren sein.
`
`Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffséiure, Bromwasserstoffséiure,
`
`Schwefelséiure, Phosphorséiure, Methansulfonséiure, Ethansulfonséiure, To1uo1su1fon~
`
`séiure, Benzolsulfonséuxe, Naphthalindisulfonséiure, Trifluoressigséiure, Essigséiuxe,
`
`Propionséiure, Milchséiure, Weinséiure, Zitronenséiure, Fumarsfiure, Maleinséiure oder
`
`Benzoeséiure.
`
`Als Salze kénnen auch Salze mit tiblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
`
`Alkalimetallsalze (z.B. NatriuIn— oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder
`
`Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen
`
`Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain,
`
`Dibenzylamin, N-Methylmorpholiu, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-
`
`piperidin.
`
`10
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`15
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`20
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`25
`
`30
`
`1092
`
`1092
`
`

`
`-7-
`
`Als Hydrate bzw. Solvate Werden erfindungsgeméifi solche Formen der Verbindun—
`
`gen der Formel (I) bezeichnet, Welche in festem oder fliissigem Zustand durch
`
`Hydratation mit Wasser oder Koordination mit Léisungsmittelmolekiilen eine Mole-
`
`kiil-Verbindung bzw. einen Komplex bilden. Beispiele fiir Hydrate sind Sesqui-
`
`hydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaflen kommen auch die ‘
`
`Hydrate bzw. Solvate Von Salzen der erfindungsgeméfien Verbindungen in Betracht.
`
`Aufierdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgeméiflen Verbindun-
`
`gen. Als Prodrugs Werden erfindungsgeméifi solche Formen der Verbindungen der
`
`Formel (I) bezeichnet, Welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein kéinnen, jedoch
`
`unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologiseh aktive Form fiber-
`
`fiihrt werden kijnnen (beispielsweise metabolisch oder solvolytisch).
`
`Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders
`
`angegeben, die folgende Bedeutung:
`
`Halogen steht im Allgemeinen fiir Fluor, Chlor, Brorn oder Iod. Bevorzugt sind
`
`Fluor, Chlor oder Brom. Ganz besonders bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
`
`C1-C3 —A
`
`1, C1-C6 -A 1 bzw. C1-C4 —
`
`1 steht
`
`irn Allgemeinen fiir einen
`
`geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Koh1enstoff—
`
`atomen. Bevorzugt
`
`ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit
`
`1 bis 6
`
`Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt
`
`ist ein geradkettiger oder Verzweigter
`
`Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl,
`
`n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert.—Buty1.
`
`gC2-C4}-Alkenyl stehen im Allgemeinen fiir einen geradkettigen oder verzweigten
`
`Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl,
`
`Isopropenyl und n-But-2-en—1-yl.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`1093
`
`1093
`
`

`
`-3-
`
`gC2-C4}-Alkinyl steht
`
`im Allgemeinen fiir einen geradkettigen oder Verzweigten
`
`Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl,
`
`n-Prop-2—in-1 —y1 und n-But—2-in— 1~y1.
`
`gC1—Cg}-Alkoxy, gC1-C5}-Alkoxy bzw. gC1—C4)—A1koxy steht im Allgemeinen fiir eirien
`
`geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Koh1en—
`
`stoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 6
`
`Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt
`
`ist ein geradkettiger oder Verzweigter
`
`Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy,
`
`Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert.-Butoxy.
`
`gC1-C4}-Alkoxxcarbonxl
`
`steht
`
`im Allgemeinen fiir
`
`einen geradkettigen oder
`
`Verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der fiber eine Carbonylgruppe
`
`verktiiipft ist. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 11-
`
`Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t—Butoxycarbony1.
`
`Mono- oder Di-Q C1-C4}-allgylamino steht im Rahmen der Erfindung fiir cine Amino-
`
`Gruppe mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder
`
`Verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
`
`Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n—Propy1amino, Isopropy1-
`
`amino,
`
`t-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Dicthylamino, N-Ethy1-N—methy1-
`
`amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Buty1—N-
`
`methylamino. .
`
`(C3-C7 [~CXcloa1kX1 bzw. gC3-C5 [—CXc1oa1ky1 steht im Allgemeinen fiir einen cycli-
`
`schen Alkylrest mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind cyclische
`
`Alkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl,
`
`Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
`
`gC5~C1oQ—é§X1 steht im Allgemeinen fiir einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Koh1en-
`
`stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
`
`1094
`
`10
`
`15
`
`20
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`25
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`30
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`1094
`
`

`
`gC5—C1og-égxloxy steht im Allgerneinen fiir einen Wie zuvor definierten aromatischen
`
`Rest, der fiber ein Sauerstoffatom verkniipft ist.
`
`5- bis 10—g1iedriges Heterogyl mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Hetero-Kettem
`
`glieder aus der Reihe N, NO §§—Oxid}, O und/oder S steht im Allgemeinen fiir einen
`
`mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heteroaromaten, der fiber
`
`ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch fiber ein Ringstick—
`
`stoffatom des Heteroaromaten, verkniipfi ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl,
`
`Pyridy1—N—oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl,
`
`Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxdiazolyl,
`
`Isoxazolyl, Benzofuranyl,
`
`Benzothienyl oder Benzimidazolyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die ent—
`
`sprechenden I-Ieteroaromaten mit weniger I-Ieteroatomen Wie z.B. mit einem oder 2
`
`Heteroatoinen aus der Reihe N, O und/oder S oder geringerer Ringgrofie Wie z.B. 5-
`
`oder 6-gliedriges I-Ieteroaryl ab. Im Allgemeinen gilt, class 5- oder 6-gliedrige aro-
`
`matische Heterocyclen mit ei11em oder 2 Heteroatornen aus der Reihe N, O und/oder S
`
`bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrirnidyl, Pyridazinyl, Furyl,
`
`Imidazolyl oder Thienyl.
`
`5- bis 7—g1iedIiger I-Ieterocyclus steht im Allgemeinen fiir einen geséittigten oder tei1-
`
`weise ungesiittigten, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
`
`Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Beispielsweise seien genannt: Tetrahy~
`
`drofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpho-
`
`linyl, Thiomorpholinyl, Hexahydropyranyl. Aus dieser Definition leiten sich analog
`
`die entsprechenden Heterocyclen mit weniger Heteroatomen Wie z.B. mit einem oder
`
`2 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S oder geringerer Ringgrofie Wie z.B. 5 —
`
`oder 6—g1iedriges I-Ieterocyclyl ab.BeVorzugt sind geséittigte Heterocyclen mit bis zu 2
`
`Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, insbesondere Piperidinyl, Piperazinyl,
`
`Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`‘
`
`1095
`
`1095
`
`

`
`-10-
`
`Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
`
`worin
`
`R1 und R2 an benachbarte Phenylringatome gebunden sind und mit den beiden Ring-
`
`kohlenstoffatomen gemeinsam einen 5- bis 7~g1iedrigen geséittigten Ring
`
`bilden, der ein oder zwei Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthalten
`
`kann und der ein— oder zweifach, unabhfingig voneinander, durch Methyl, das
`
`seinerseits durch I-Iydroxy,
`
`(C1-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein
`
`kann, Fluor oder Chlor substituiert sein kann,
`
`Wasserstoff oder Chlor bedeutet
`
`(C2-C4)-Alkenyl oder (C1-C4)—A1ky1 bedeutet, wobei Alkyl bis zu zweifach,
`
`unabhéingig voneinander, durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethylthio,
`
`(C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, ~CO—NH—R6, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)~A1koxy-
`
`carbonyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C5-C10)-Aryl oder 5- oder 6—g1iedriges Heteroaryl
`
`mit bis zu drei I-Ieteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S substituiert sein
`
`kann,
`
`wobei
`
`Aryl und Heteroaryl ihrerseits bis zu dreifach, unabhéingig voneinander, durch
`
`Halogen, Trifluormethyl,
`
`(C1-C4)-Alkyl,
`
`das
`
`seinerseits
`
`dutch
`
`Carboxyl oder
`
`(C1-C4)—A1koxycarbony1
`
`substituiefi
`
`sein kann,
`
`(C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl,
`
`(C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano
`
`oder I-Iydroxy substituiert sein kéinnen,
`
`und
`
`1096
`
`10
`
`15
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`20
`
`25
`
`30
`
`1096
`
`

`
`-11-
`
`R6
`
`Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
`
`und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Forrnel (I),
`
`Worin
`
`10
`
`R‘ und R2 anbenachbarte Phenylringatome gebunden sind und fiir eine Gruppe
`
`O/\
`I
`0
`/
`
`3
`
`9
`
`F
`
`F
`
`OX
`I
`0
`/
`
`0% oder
`I
`0
`/
`
`9
`
`O
`I
`
`1|
`
`OH
`
`Cl)/Y‘
`
`/O
`
`stehen,
`
`15
`
`R3
`
`Wasserstoff bedeutet
`
`und
`
`R4
`
`Propenyl, Methyl, Ethyl oder r1-Propyl bedeutet, wobei die Alkylreste ihrerseits
`
`bis zu zweifaeh, unabhangig Voneinander, durch Hydroxy, Methoxy, Trifluor—
`
`methyl, Trifluormethylthio, Fluor, Irnidazolyl, Pyridyl, Phenyl, das seinerseits
`
`Wiederum durch
`
`Fluor, Cyano, Nitro, Methoxy, Methoxycarbonyl
`
`(—C(O)-O-CH3) oder Methoxycarbonyhnethyl (-CH2-C(O)—O-CH3) substituiert
`
`sein kann, Methoxycarbonyl
`
`(—C(O)-O—CH3), Amido (—C(O)-NH2) oder
`
`N-Methylamido (-C(O)-NH-CH3) substituiert sein kéjnnen,
`
`20
`
`25
`
`und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`1097
`
`1097
`
`

`
`-12-
`
`Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 und R2
`
`an benachbarte Phenylringatome gebunden sind, die sich in para und meta-Position
`
`zur Ankniipfungsstelle des Pyridinrings befinden.
`
`Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formal (I),
`
`worin
`
`10
`
`R1 und R2 an benachbarte Phenylringatome gebunden sind und fiir eine Gruppe
`
`H3C CH3
`OX
`I
`0
`/
`
`3
`
`5
`
`F
`
`F
`OX
`I
`0
`/
`
`0
`I
`
`3
`
`OH
`
`Oder
`
`0
`1
`
`3
`
`OH
`
`(I)/V
`
`/O
`
`stehen,
`
`Wasserstoff bedeutet,
`
`15
`
`20
`
`25
`
`Propenyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet, wobei die Alkylreste
`
`ihrerseits bis
`
`zu zweifach, unabhéingig Voneinander, durch I-Iydroxy,
`
`Methoxy,
`
`Trifluormethyl,
`
`Trifluormethylthio,
`
`Fluor,
`
`Imidazolyl,
`
`gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Thiazol