DE 10105 989 A 1
`
`Beschreibung
`
`[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfin-
`dung neue Oxazolidinon—DeriVate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimit—
`teln.
`
`[0002] Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefa'Bwand
`rasch und zuverlassig "abgedichtet" werden konnen. So kann ein Blutverlust Vermieden bzw. minimiert werden. Die
`Blutstillung nach Gefalfiverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische
`Kaskade komplexer Reaktionen Von Plasmaproteinen ausgelost wird. Hierbei sind Zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren
`beteiligt, Von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nachste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form fiberfijhrt. Am Ende
`der Kaskade steht die Umwandlung des loslichen Fibrinogens in das unlosliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel
`kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und extrinsischen System, die
`in einem abschliefienden gemeinsamen Reaktionsweg munden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym
`Faktor X gebildet wird, eine Schliisselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa
`spallel. Prolhroinbin 7.u Thrombin. Das enlstandene Thrombin wiederum spaltel. seinerseits Fibrinogen 7.u Fibrin, einern
`faserig—gallertigem Gerinnungsstoff. Dariiber hinaus ist Thrombin ein potenter Ausloser der 'l'hrombozytenaggregation,
`die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hamostase leistet.
`[0003] Die Aufrechterhaltung der normalen Ilamostase — zwischen Blutung und Thrombose — unterliegt einem kom-
`plexen Regulationsmechanismus. Die unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems Oder eine defekte Hemmung
`der Aktivierungsprozesse kann die Bildung Von lokalen Thromben oder Embolien in Gefafien (Arterien, Venen, Lymph-
`gefalfien) Oder Herzhohlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris
`(eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass,
`Hirnschlag, transitorische ischamische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tie-
`fen venosen Thrombosen fuhren; diese Erkrankungen werden im folgenden zusammenfassend auch als thromboemboli-
`sche Erkrankungen bezeichnet. Dariiber hinaus kann eine Hyperkoagulabilitat — systen1iscl1 — bei einer Verbrauchsko-
`agulopathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung fuhren.
`[0004] Diese thromboembolischen Erkrankungen sind die haufigstc Ursache Von Morbiditat und Mortalitat in den mei-
`sten industrialisierten Landern (Psehyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag,
`Seite 199 ff., Stichwort "Blutgerinnung"; Rompp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart,
`Stichwort "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenscliaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg,
`1990, Seiten 259 ff.).
`[0005] Die aus dem Stand der Teehnik bekannten Antikoagulantien, d. h. Stoffe 7.ur Hemmung Oder Verhinderung der
`Blutgerinnung, weisen verschiedene, Oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Pra-
`vention Von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedi-
`gend.
`[0006] Fiir die Therapie und Pravention Von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin VerWen-
`dung, das parenteral Oder subkutan appli7.iert wird. Aufgrund gfinstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird 7.war
`heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings konnen auch hierdurch die im folgenden ge-
`schilderten bekannten Nachteile nicht vermieden Werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin
`oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Ilalbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren
`der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Dariiber hinaus besteht ein hohes Blu-
`tungsrisiko, insbesondere konnen Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu
`Thrombopenie, Alopecia medicomentosa Oder Osteoporose kommen (Psehyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. Auf—
`lage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort "Heparin"; Rompp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg
`Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort "Hepa.rin").
`[0007] Eine zweite Klasse Von Antikoagulantien stellen die Vitamin K—Antagonisten dar. Hierzu gehoren beispiels—
`weise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-De-
`rivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K—abhangiger Gerinnungsfaktoren in der
`Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nL1r sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum
`Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen konnen zwar oral appliziert Werden, aufgrund des hohen Blutungsri-
`sikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Pa-
`tienten notwendig. Daliiber hinaus sind Weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Storungen, Haarausfall und Haut-
`nekrosen beschrieben (Psehyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 292 ff.,
`Stichwort "Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft,
`Weinheim, 1985—1996, Stichwort "Vitamin K").
`[0008]
`In jungstaer Zeit ist ein neuer Therapieansatz fur die Behandlung und Pravention Von thromboembolischen Er-
`krankungen beschrieben Worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung Von Faktor Xa (Vgl. WO-A-
`99/37304; W0-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stiirzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A.
`Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Oslrem,
`Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the
`Future 1998, 23, 423; A. U7.an, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough,
`Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Dabei ist gezeigt Worden, dass verschiedene, sowohl peptidi-
`sche wie nichtpeptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind.
`[0009] Aufgabe der Vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekampfung Von Er-
`krankungen, die eine groI5e therapeutische Bandbreite aufweisen.
`[0010] Sie sollen insbesondere zur effizienteren Pravention und/Oder Behandlung Von thromboembolischen Erkran-
`kungen geeignet sein und hierbei die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Teehnik — zumindest teilweise — ver-
`meiden, wobei unter dem Begriff "thromboembolische Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung insbeson-
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`[0
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - 103723": 4 of 9
`
`0781
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 4 of 9
`
`

`
`DE 10105 989 A 1
`
`dere sehwerwiegende Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen
`und Restenosen nach einer Angioplastie Oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischamische Attacken,
`peripliere arterielle Verschlusslcranklieiten, Lungenenibolieri Oder tiefe Venose Thronibosen verstanden Werden.
`[0011] Weitere Aufgabe der Vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Antikoagulantien, welche rnit erhohter
`Selektivifait den Blutgerinnungsfaktor Xa inhibieren und hierbei die Problerne der aus dem Stand der Technik bekannten
`Therapiemethoden fiir thromboenlbolische Erkrankungen — zumindest teilweise — Verrneiden sollen.
`[0012] Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
`
`
`
`WOI'11'1
`
`R1 fur (C5-C14)-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatornen aus der Reihe N, O und/Oder S Oder 5-
`bis 10-gliedriges Heterocyclyl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/Oder S steht, wobei die Ringe ein-
`bis dreifach, unabhangig voneinander, durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylamino, Hy-
`drOXy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-(75)-Alkoxycarbonyl, (C1-C5)-Alkanoyl, Trifluorniethyl, Trifluornlethoxy, Trifluorn1ethylt-
`hio, Nitro, OXO, Carboxyl Oder Cyano substituiert sein konnen,
`R2 fiir einen Rest
`
`(C|>)x
`C(O)NR8R9, —N(R‘°)c(o)R“ oder --N-R‘2R”
`
`steht,
`wobei
`R8 fijr Wasserstoff,
`(C1-C5)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylarnino, HydroXy, OX0, (C1-C5)-AL
`koXy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert. sein kann,
`(C5—C .4)—Aryl, das seinerseits durch Halogen, (C , —C5)—All(yl, Arnino, Mono- Oder Di—(C. —C5)—all(yla1nino, Hydroxy, (C. —
`C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, (C1-C5)-Alkanoyl, Trifluormethyl, Trifluorrnethoxy, Trifluormethylthio, Nitro,
`CarbOXyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und
`R9 fiir (C1-(75)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylarnino, HydroXy, OX0, (C1-
`C5)-All{OXy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`(C6-C14)-Aryl, das seinerseits dL1rch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxy, (C1-
`C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, (C1-C5)-Alkanoyl, Trifluormethyl, Trifluorrnethoxy, Trifluormethylthio, Nitro,
`Carboxyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, Oder
`R8 und R9 gerneinsarn mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7—gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der auBerde1n ein- bis dreifach,
`unabhangig voneinander, durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono- OClCI' Di-(C1-C5)-alkylarnino, Hydroxy, OXO,
`(C1-C5)-All{OXy, Trifluormethyl oder Cyano substituiert sein kann,
`Rm und R' ', unabhéingig voneinander, fiir (C1-C5)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono- Oder Di-(Cy
`C5)—alkylan1inO, Hydroxy, OX0, (C1—C5)—AlkOXy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`(C6-C14)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylamino, Hydroxy, (C1-
`C5)-Alkoxy, (Ci-C5)-Alkoxycarbonyl. (C;-C5)-Alkanoyl, Trifluorrncthyl, Trifluorrnethoxy, Trifluorrnothylthio, Nitro,
`Carboxyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`Oder (C3-C7)-Cyeloalkyl stehen, Oder
`R10 und R11 gemeinsarn mit der N-C(O)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der bis 7.u zwei weilere Heleroalome aus der Reihe N, O und/Oder S enlhallen kann und der aufierdem ein- bis dreifach,
`unabhangig voneinander, durch Halogen, (C.—C5)—All{yl, Amino, Mono- Oder Di—(C .—Cg,)—alkylaniino, HydrOXy, (C.—C5)—
`Alkoxy, Trifluormethyl Oder Cyano subsfituiert. sein kann,
`X fiir O Oder 1 steht,
`R12 und R13 gerneinsarn mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der noch ein Weiteres Heteroatoin aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der bis zu zweifach, unabhangig
`voneinander, durch Arnino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, OXO, Mono- Oder Di-(C1-C4)alkyla1nino, (Cl-
`C4)-Alkoxy, Ca_rboXa1nido, (C1-C4)-Alkylcarbonyl Oder (C3-C5)-Cycloalkylcarbonyl substituiert sein kann,
`R3, R4, R5 und R6, unabhangig voneinander, fiir Wasserstoff, Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono- Oder Di-(C1-C5}
`alkylamino, Mono- oder Di-(C1-C5)-alkylarninocarbonyl, Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkanoyl, (C1-C5)-Alka-
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`0782
`
`0782
`
`

`
`DE 10105 989 A 1
`
`noylamino, Trifiuormethyl, Carbalnoyl. Nitro Oder Cyano stehen. und
`R7 fur Wasserstoff Oder (C1-C5)-Alkyl steht,
`sowie deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate,
`ausgenornrnenjedoch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen der Rest R1 ein gegebenenfalls substituierter
`Thiophenrest ist.
`[0013] Bislang sind Oxazolidinone im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibri-
`nogen-Antagonisten beschrieben(Ubersicht:Ried1, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), Wobei
`fiir die antibakterielle Wirkung eine kleine 5-[Acyl-aminoniethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl-an1inon1ethyl]) essen-
`tiell 7.u sein scheint.
`
`[0014] Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das N-Atom des Oxazolidinonrings ein
`ein- Oder mehrfach substituiertcr Phenylrest gebundcn sein kann und die in der 5-Position des Oxazolidinonrings einen
`unsubstituierten N-Methy1-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen konnen, sowie ihre Verwendung als antibakteriell
`wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S.—Patentschriften US—A—5 929 248, US—A—5 801 246, US—A—5 756 732,
`US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 und US-A-5 565 571.
`[0015] Dariiber hinaus sind benvamidinhallige Oxzuolidinone als synI.hel.ische 7.wischenstuFen bei der Synthese Von
`Faktor Xa—InhibitOren bzw. Fibrinogenantagonisten bekannt (WO—A—99/31092, EP—A—6236l5).
`[0016] Die erfindungsgernafien Verbindungen der allgelneinen Forrnel (I) konnen in Abhangigkeit von deII1 Substitu-
`tionsmuster in stereoisorneren Formen, die sich entweder Wie Bild und Spiegelbild (Enantiornere) oder die sich nicht wie
`Bild und Spiegelbild (Diastereomere) Verhalten. existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiorneren Oder Diaste-
`reorneren als auch derenjeweilige Mischungen. Die Racernforrnen las sen sich ebenso wie die Diastereonieren in bekann-
`ter Weise in die stereoisomer einheitliche-n Bestandteile trennen.
`[0017] Weiterhin konnen bestirnrnte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in tautonieren Formen vorliegen. Dies
`ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls Vo1n Umfang der Erfindung urnfasst.
`[0018] Salze der erfindungsgernalfien Verbindungen sind physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgenialfien
`Verbindungen n1it anorganischen Oder Organischen Séiuren. Bevorzugt werden Salze n1it anorganischen Séiuren wie bei-
`spielsweise Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsaure Oder Schwefelsaure, Oder Salze mit Organi-
`schen Carbon- Oder Sulfonsaurcn wic beispielsweise Essigsaure, Trifluoressigsaure, Propionsaure, Maleinsaure, Fumar-
`saure, Apfelsaure, Zitronensaure, Weinsaure, Milehsaure, Benzoesaure, Oder Methansulfonsaure. Ethansulfonsaure,
`Benzolsulfonsaure, Toluolsulfonsaure Oder Naphthalindisulfonsaure.
`[0019] Salze konnen ebenso physiologisch unbedenkliche Salze mit ijblichen Basen sein, Wie beispielsweise Alkali-
`rnetallsalze (Z. B. Natriu1n— Oder Kaliurnsalze), Erdalkalisalze (Z. B. Calcium— Oder Magnesiurnsalze) Oder Ammonium-
`sal7.e, abgeleitet Von Ammoniak Oder organischen Aminen Wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, EthyldiisOpro-
`pylamin, Prokain, Dibcnzylarnin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin Oder Mcthylpipcridin.
`[0020] Ausserdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemalfien Verbindungen. Als Prodrugs werden
`erfindungsgernaffi solche Forrnen der Verbindungen der Formel (I) bezeichnet, Welche selbst biologisch aktiv Oder inaktiv
`sein konnen, jedoch unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Forrn iiberfiihrt werden
`konnen (beispielsweise metabolisch Oder solvolytisch).
`[0021] Als "Hydrate" bzw. "Solvate" werden erfindungsgemalfi solche Formen der Verbindungen der Formel (I) be-
`zeichnet, welche in festern Oder flussigem Zustand durch Hydratation 1nitWasser Oder Koordination 1nitLosungsn1ittel-
`rnolekiilen eine Molekiil-Verbindung bzw. einen Kornplex bilden. Beispiele fiir Hydrate sind Sesquihydrate, Monohy-
`drate, Dihydrate Oder Trihydrate. Culeicherrnaffien kornmen auch die Hydrate bzw. Solvate Von Salzen der erfindungsge-
`n1.‘a'l3en Verbindungen in Betracht.
`[0022] Halogen steht fiir Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor, Brorn Oder Fluor.
`[0023]
`(C1-C5)-Alkyl steht fur einen geradkettigen Oder Verzweigten Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatornen. Bei-
`spielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus
`dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen Wie Z. B. (C [—C4)—
`Alkyl ab. I111 allgerneinen gilt, dass (C1-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
`[0024] Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer kornplexerer Sub-
`stituenten ab wie Z. B. bei Mono- Oder Dialkylamino Oder Mono- Oder Di-alkylarninocarbonyl.
`[0025]
`(C3-C7)-Cycloalkyl steht fur einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
`genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Oder Cycloheptyl. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopen-
`tyl und Cyclohexyl.
`[0026]
`(C1—C5)—Alkoxy steht fiir einen geradkettigen Oder Verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoifatoinen. Bei-
`spielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy. n-Pentoxy und
`n-Hoxoxy. Aus dieser Definition lcitcn sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen n1it woniger Kohlcnstoffatonien
`Wie 2. B. (C 1-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkoxy bevorzugt ist.
`[0027]
`(C1-C5)-Alkanoyl steht fiir einen geradkettigen Oder verzweigten Alkylrest niit 1 bis 6 Kohlenstoffatonien, der
`in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom tragt und fiber die 1-Position verkniipft ist. Beispielsweise seien
`genannl: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl. i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog
`die entsprechenden Alkanoylgruppen mit Weniger Kohlenstoffatoinen wie z. B. (C.—C5)—All{anOyl, (C.—C4)—AlkanOyl
`und (C1-C3)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C3)-Alkanoyl bevorzugt ist.
`[0028] Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer kornplexerer Sub-
`stituenten ab Wie Z. B. Alkanoylamino.
`[0029]
`(C5-C14) -Aryl steht fur einen aroinatischen Rest n1it 6 bis 14 Kohlenstoffatornen. Beispielsweise seien genannt:
`Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Aryl-
`gruppen mit Weniger Kohlenstoffatomen Wie 2. B. (C5-C10)-Aryl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C5-C10)-Aryl bevorzugt
`ist.
`[0030]
`
`5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatoinen aus der Reihe N, O und/Oder S steht fur einen mono-
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`0783
`
`0783
`
`

`
`DE 10105 989 A l
`
`Oder bicyclischen gegebenenfalls benzokondensierten Heteroarornaten, der fiber ein Ringkohlenstoffatorn Oder Ring-
`stickstoffatom des Heteroaromaten Verkniipft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Py-
`ridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, lruidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl Oder lsoxazolyl, lndolizinyl,
`lndolyl, BenzO[b]thienyl, BenzO[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser De-
`finition leiten sich analog die entsprechenden Heteroaromaten mit geringerer RinggrOBe wie z. B. 5- bis 8- gliedriges He-
`teroaryl ab. lm allgemeinen gilt, dass 5- Oder 6-gliedrige arornatische Heterocyclen wie z. B. Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid,
`Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind.
`[0031]
`5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl rnit bis zu 3 Heteroatornen aus der Reihe S, N, und/Oder O steht fiir einen ge-
`sattigten Oder teilweise ungesattigten, m0no— Oder bicyclischen, gegebenenfalls ben7.okOndensierten Heterocyclus, der
`fiber ein Ringkohlenstoffatom Oder ein Ringstickstoffatorn verknfipft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl,
`Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pipcridinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, MOrphOli-
`nyl-N-oxid, Thiornorpholinyl, Azepinyl und 1,4-Diazepinyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl
`und Pyrrolidinyl.
`[0032] Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen n1it geringerer Ringgrolie wie Z. B. 4-
`bis 8- gliedri ge Heterocyclen ab.
`[0033] Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (l),
`worin
`
`R1 (C5-C14)-Aryl, 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl mit einem Stickstoff Oder Sauerstoffatoni als Heteroatom und gegebe-
`nenfalls bis zu zwei weiteren Heteroatomen aus der Reihe N, O und/Oder S Oder 5- bis l0-gliedriges Heterocyclyl n1it bis
`zu drei Heteroatornen aus der Reihe N, 0 und/Oder S steht, wobei die Ringe ein— bis dreifach, unabhangig voneinander,
`durch Halogen, (C1—C6)—Alkyl, Amino, Mono- Oder Di— (C1—C5)—alkylan1inO, Hydroxy, (C1—C6)—Alkoxy, (C1—C5)—All<Oxy—
`carbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl, Trifluorrnethyl, Trifluorrnethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Oxo, Carboxyl Oder Cyano sub-
`stituiert sein konnen,
`R2 fijr einen Rest
`
`(?)x
`C(O)NR8R9, —N(R‘°)C(O)R” Oder --N-R”R”
`
`steht,
`wobei
`R8 fiir Wasserstoff,
`(C 1-C5)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylamino, Hydroxy, OX0, (C 1-C5)-Al-
`koxy, Trifluorrnethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`(C5-C14)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylamino, Hydroxy, (C1-
`C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, (C1-C5)-Alkanoyl, Trifiuorrnethyl, Trifluorrnethoxy, Trifluorrnethylthio, Nitro,
`Carboxyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`Oder (C3—C7)—CyclOalkyl steht, und
`R9 fiir (C1-C5)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-allcylarnino, Hydroxy, OX0, (C1-
`C5)-Alkoxy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`(C5-C14)-Aryl, das seinerseits durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylamino, Hydroxy, (C1-
`C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl, (C1-C5)-Alkanoyl, Trifluorrnethyl, Trifluorrnethoxy, Trifluorrnethylthio, Nitro,
`Carboxyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`Oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, Oder
`R8 und R9 gerneinsarn mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der auBerdem ein— bis dreifach,
`unabhangig voneinander, durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylarnino, Hydroxy, OXO,
`(C1—C5)—Alkoxy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`R10 und R11, unabhangig Voneinander, fur (C1-C5)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono- Oder Di-(C1-
`C5)-alkylamino, Hydroxy, OX0, (C1-C5)-Alkoxy, Trifluormcthyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`(C5-C14)-Afyl, das seinerseits durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylamino, Hydroxy, (C1-
`C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkoxycarbonyl. (C1-C5)-Alkanoyl, Trifluorniethyl, Trifluormethoxy, Trifluorniethylthio, Nitro,
`Carboxyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`Oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, Oder
`R1 0 und RH gcrneinsarn rnit der N-C(O)-Gruppc, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7- glicdrigen Heterocyclus bilden,
`der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der auBerdem ein— bis dreifach,
`unabhangig Voneinander, durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono- Oder Di— (C1-C5)-alkylaniino, Hydroxy, (C1-C5)-
`Alkoxy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`X Fiir O Oder l slehl,
`R12 und R13 gerneinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der bis Z11 zweifach, unabhan gi g
`voneinander, durch Arnino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, OXO, Mono- Oder Di-(C1-C4)alkyla1ninO, (C1-
`C4)-Alkoxy, Carboxamido, (C1-C4)-Alkylcarbonyl Oder (C3-C5)-Cycloalkylcarbonyl substituiert sein kann,
`R3, R4, R5 und R6, unabhangig voneinander, fiir Wasserstoff, Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Arnino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-
`alkylamino, Mono- Oder Di-(C1-C5)-alkylarninocarbonyl, Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkanoyl, (C1-C5)-Alka-
`noylarnino, Trifluormethyl, Carbamoyl, Nitro Oder Cyano stehen, und
`R7 fijr Wasserstoff Oder (C1-C6)-Alkyl steht,
`sowie deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`0784
`
`0784
`
`

`
`[0034] Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
`worin
`
`DE 10105 989 A 1
`
`R1 fijr Pheuyl, Naphtyl, 5- bis 8- gliedriges Heteroaryl 111it ei11en1 Stiekstoff Oder Sauerstoffatoni als Heteroatoni und ge-
`gebenenfalls bis zu zwei weiteren Heteroatomen aus der Reihe N, O und/Oder S Oder 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl mit
`bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/Oder S steht, wobei die Ringe ein— bis dreifach, unabhangig voneinan-
`der, durch Halogen, (C 1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-AlkoXy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy Oder Trifluormethylthio
`substituiert sein konnen,
`R2 fijr einen Rest
`
`10
`
`(0)
`I X
`C(O)NR8R9, —N(R‘°)C(O)R” oder —-N—R‘2R”
`
`15
`
`steht,
`wobei
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`R8 fijr Was serstoff, (C1-C4)—Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono— Oder Di—(C] —C4)-alkylamino, HydrOXy,
`OXO, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluorrnelhyl Oder Cyano substituiert sein kann, Oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, und
`R9 fiir (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono— Oder Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxy, OXO, (C1-
`C4)-Alkoxy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann, Oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, Oder
`R8 und R9 geineinsam Init de111 Stickstoffatoin, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der aulfierdem ein— bis dreifach,
`unabhangig voneinander, durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono— Oder Di-(C1-C5)-alkylarnino, Hydroxy, OX0,
`(C 1-C5)-AlkoXy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`R10 und R11, unabhangig voneinander, (C1-C5)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono— Oder Di-(C1-C5)-al-
`kylaniino, Hydroxy, OX0, (C1-C5)-AlkoXy, Trifluorniethyl Oder Cyano substituiert sein kann, Oder (C3-C7)-Cycloalkyl
`stehen, Oder
`R10 und R11 gemeinsarn mit der N-C(O)-Gruppc, an die sic gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigcn Hetcrocyclus bilden,
`der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der auBerde1n ein— bis dreifach,
`unabhangig voneinander, durch Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono— Oder Di- (C1-C5)-alkylamino, Hydroxy, (C1-C5)-
`AlkoXy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert sein kann,
`X fiir O Oder 1 steht,
`R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
`der noch ein Weitcres Hcteroatom aus der Reihe N, O und/Oder S enthalten kann und der einfach durch Amino, HydroXy,
`Halogen, Trifluormethyl, Cyano, OX0, Mono— Oder Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxamido, (C1-C4)-AL
`kylcarbon l Oder (C3-C5)-Cycloalkylcarbonyl substituiert sein kann,
`R3 und R , unabhangig voneinander, fiir Wasserstoff, Halogen, (C1-C5)-Alkyl, Amino, Mono— Oder Di-(C1-C5)-alkyla-
`mino, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C5)-Alkanoylamino, Cyano, Trifluormethyl, Oder Nitro stehen,
`R4 und R5 fiir Wasserstoff stehen, und
`R7 fijr Wasserstoff Oder (C1-C4)-Alkyl steht,
`sowie deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`[0035] Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
`worin
`
`R1 fijr Phenyl, Furyl, Dihydrothienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl Oder Pyridyl steht, wobei die Ringe ein— bis dreifach, unabh'2in-
`gig voneinander, durch Fluor, Chlor, Brorn, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy Oder Trifluormethylthio sub-
`stituie-rt sein konnen,
`R2 fijr einen Rest
`
`12
`((?)x
`C(O)NR8R9,—N(R‘°)C(O)R” Oder —-N—R R
`
`13
`
`steht,
`wobei
`
`R8 und R9, unabhangig voneinander, fijr (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono— Oder Di- (C1-C4)-
`alkylamino, HydroXy, OXO, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluorrnethyl Oder Cyano substituiert sein kann, Oder (C3-C7)-Cycloalkyl
`stehen, Oder
`R8 und R9 genieinsani mit dem Stickstoffatoni, an das sie gebunden sind, fiir Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Thion10rpl10li-
`nyl Oder Piperidinyl stehen, wobei die Ringe ein— Oder zweifach durch (C1-C4)-Alkyl und/Oder OXO substituiert sein kOn-
`nen,
`
`R10 und R11, unabhangig voneinander, fiir (C.—C(,)—All:yl, das seinerseits durch Halogen, Amino, Mono— Oder Di—(C.—
`C6)-alkylamino, Hydroxy, OX0, (C1-C5)-Alkoxy, Trifluormethyl Oder Cyano substituiert. sein kann, Oder (C3-C7)-CyclO-
`alkyl stehen, Oder
`Rm und R” gemeinsarn mit der N-C(O)-Gruppe, an die sie gebunden sind, fiir Morpholinonyl, Pyrrolidinonyl, Thion1or-
`pholinonyl Oder Piperidinonyl stehen, wobei die Ringe ein— Oder zweifach durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein konnen,
`X fiir O Oder 1 steht,
`R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- Oder 6-gliedrigen gesattigten Hete-
`rocyclus bilden, der noch ein weiteres Sauerstoffatorn irn Ring enthalten kann und der einfach durch Amino Oder Hy-
`droXy substituiert sein kann,
`
`0785
`
`0785
`
`

`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`60
`
`65
`
`DE 10105 989 A1
`
`R3 fiir Wasserstoff, Fluor, Chlor. BrOm, (C1-C4)-Alkyl, Amino, Mono- Oder Di-(C1-C3)-alkylamino, Cyano Oder Nitro
`stehen,
`R4, RS und R6 fiir Wasserstoff stehen, und
`R7 fiir Wasserstoff steht,
`sowie deren Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
`[0036] Gegenstand der Vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemalien Verbin-
`dungen der allgemeinen FOrme1 (I), wobei man Verbindungen der Formel (H)
`
`1,
`
`(I)
`
`4 R
`
`J°L
`N
`O
`\—(’N,
`
`7
`
`R
`\
`H
`
`
`
`R5
`
`worin R2, R3, R4, R5. R6 und R7 die Oben angegebenen Bedeutungen haben,
`rnit Carbonsauren der Formel (III)
`
`(III),
`
`worin R1 die Oben angegebene Bedeutung hat,
`Oder aber mit den entspreehenden Carbonsaurchalogeniden, vorzugsweise Carbonsaureehloriden, Oder aber mit den ent-
`sprechenden symmetrischen Oder gemischten Carbonsaureanhydriden der zuvor definierten Carbonsauren der Forrnel
`(H1)
`in inerten Lésungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart Von Hilfsstoffen und/Oder Basen, zu Verbindungen der Formel
`(I) umsetzt.
`[0037] Als Ibsemittel fiir das 7.uvOr beschriebenen Verfahren eignen sieh hierbei Organische Ibsemittel, die unter den
`Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehbren Halogenkohlenwasserstoffc wie Dichlormcthan, Trichlormethan, Te-
`trachlormethan Oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Diethylether, Dioxan Oder Tetrahydrofuran, Oder sonstige Lésemittel
`wie Ethylacetat, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, N-Methylpyrrolidon (NMP) Oder Dimethylacetamid.
`[0038] Ebenso ist es méglich, Léseniittelgemische der zuvor genannten Lésemittel einzusetzen.
`[0039] Als Hilfsstoffe fijr die Amidbildung werden iibliche Kondensationsmittel und/Oder AktiVierungsreagen7.ien
`eingesetzt, wie Carbodiimide Z. B. N'—(3—Dimethy1aminOprOpy1)—N ethylcarbodiimid - HC1 (EDC), N,N'—Dicyc10hexyl—
`carbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Gegenwart Von 1-HydrOxy-1H-benzOtriazO1- H20 (HOBI), BenzOtriazO1-1-y1-
`0Xy-tris-pyrrolidinO-phosphoniumhexafluorophosphat
`(PyBOP®), 2-(1II-BenzOt1'iazO1-1-y1)-1,1,3,3-tetramethy1urOni-
`umtetrafluoroborat (TBTU), 2-(1II-BenzOtriazO1-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (IIBTU), 2-(2-
`OXO-1-(ZH)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) Oder O-(7-AzabenzOtriazOl-1-y1)-N,N,N',N'-
`tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) Oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol.
`[0040] A15 Basen werden Trialkylamine z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N-Methylpiperidin, DiisO-
`propylethylamin (Hiinigbase) Oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) Oder Pyridin eingesetzt.
`[0041] Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich vOn 0°C bis zur Rijckflusstemperatur, be-
`vorzugt irn Bereich VOH 0°C bis Raurntemperatur.
`[0042] Die Umsetzungen kOnnen bei normalem, erhbhtem Oder emiedrigtem Druek durchgefijhrt werden (Z. B. im Be-
`reich Von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man beiNOrma1druck.
`[0043] Die Verbindungen der allgemeinen Formcln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich bekannt Oder nach iib1i-
`chen Methoden herstellbar. Fijr Oxazolidinone, insbesondere die bendtigten 5-(AminOmethy1)-2-Oxooxazolidine, Vgl.
`W0-A-98/01446; W0-A-93/23384; W0-A-97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner
`et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
`[0044] Die erfindungsgemafien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nieht vorhersehbares, wertvolles
`pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Pravention und/Oder Behandlung Von Erkrankungen
`geeignet.
`[0045] Die erfindungsgeméifien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken insbesondere als Antikoagulantien
`und kOnnen daher bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Pravention undlOder Behandlung Von thrOmbOem-
`bolischen Brkrankungen. 7.u den "lhromboembolischen F.rkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung ziihlen ins-
`