WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-45-
`
`Schliefilich kommen die erfindungsgeméifien Verbindungen der allgemeinen For-
`
`me1(I) — einsch1ieB1ich auch der per Disclaimer Vom Stoffschutz ausgeschlossenen
`
`Verbindungen - ebenso fiir die Prophylaxe und/oder Behandlung Von Atherosklerose
`
`5
`
`und Arthritis in Betracht, dariiber hinaus ebenso fiir die Prophylaxe und/oder
`
`Behandlung der Alzheimer‘schen Erkrankung und Von Krebs.
`
`Die erfindungsgem'a'.I3en Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschliefilich
`
`auch der per Disclaimer Vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - Wirken
`
`10
`
`insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen
`
`nicht oder erst bei deutlich héheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen vvie
`
`Thrombin, Plasmin oder Trypsin.
`
`Als ,,se1ektiv“ werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Inhibitoren des
`
`15
`
`Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die‘ IC5o-Werte fiir die Faktor Xa-
`
`Inhibierung gegeniiber den IC5o-Werten fiir die Inhibierung anderer Serinproteasen,
`
`insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um
`das 500—fache, insbesondere um des 1.000-fache, kleiner sind, wobei beziiglich der
`
`Testrnethoden fiir die Selektivitéit Bezug genommen wird auf die im folgenden
`
`20
`
`beschriebenen Testmethoden der Beispiele A-1) a.1) und a.2).
`
`Die erfindungsgeméifien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschliefilich
`
`auch der per Disclaimer Vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen — kiinnen
`
`dariiber hinaus auch zur Verhinderung Von Koagulation ex vivo eingesetzt werden,
`
`25
`
`z.B. bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
`
`Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Oxazolidinone der Formel (I), die
`
`insbesondere eine unerwartete, starke und selektive Hemmung Von Faktor Xa be-
`
`Wirken, wobei dies auch fijr die per Disclaimer Vom Stoffschutz ausgeschlossenen
`
`30
`
`Verbindungen gilt.
`
`O4
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Pa91‘1t 3 of 9
`
`0491
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 3 of 9
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-47-
`
`Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneirnittel und
`
`pharrnazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemaBe Ver-
`
`bindung der allgemeinen Fonnel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharma-
`
`kologisch unbedenklichen Hilfs- oder Tréigerstoffen enthalten und fiir die zuvor ge-
`
`5
`
`nannten Indikationen einsetzbar sind.
`
`Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder
`
`Behandlung Von Erkrankungen des menschlichen oder tierischen Korpers, insbeson—
`
`dere der zuvor genannten Erkrankungen unter Verwendung der erfindungsgemafien
`
`10
`
`Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - einschliefilich auch der per Disclaimer
`
`vom Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen.
`
`Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Verhinderung
`
`der Blutkoagulation in vitro,
`
`insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen
`
`15
`
`Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen
`
`der allgemeinen Formel (I) —- einschliefilich auch der per Disclaimer vom Stoffschutz
`
`ausgeschlossenen Verbindungen — zugegeben werden.
`
`Ffir die Applikation der erfindungsgeméifien Verbindungen kommen alle iiblichen
`
`20
`
`Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, lingual,
`
`sublingual, bukkal, rektal oder parenteral (d.h. unter Umgehung des Intestinaltraktes,
`
`also intravenéis, intraarteriell, intrakardial, intrakutan, subkutan, transdermal, intra-
`
`peritoneal oder intramuskuléir). Insbesondere geeignet sind die orale und intravenose
`
`Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein Weiterer
`
`25
`
`Vorteil gegeniiber der aus dem Stand der Technik bekannten Therapie Von thrombo-
`
`embolischen Erkrankungen liegt.
`
`Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) kénnen in bekannter Weise in die
`
`iiblichen Formulierungen iiberfiihrt Werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granu-
`
`30
`
`late, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung
`
`inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Tragerstoffe oder Losungsmittel.
`
`0492
`
`0492
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-48-
`
`Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
`
`Von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt in 0,5 bis 90 Gew.—%, insbesondere Von 1 bis
`
`85 GeW.—%, der Gesamtmischung Vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend
`
`sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
`
`Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, Von den zuvor genarmten
`
`Mengen abzuweichen, und zwar in Abhfingigkeit Vom Kfirpergewicht bzw. Von der
`
`Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegeniiber dem Medika-
`
`ment, Von der Art der Fonnulierung und Von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu wel-
`
`1O
`
`chem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Féillen ausreichend sein, mit
`
`Weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, Wéihrend in anderen
`
`Fallen die genannte obere Grenze iiberschritten Werden muss. Im Falle der App1ika-
`
`tion g1'c'SBerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben
`
`fiber den Tag zu verteilen.
`
`15
`
`Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk-
`
`stoffe mit Léisungsmitteln und/oder Tréigerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
`
`Von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung
`
`Von Wasser als Verdijxmungsmittel gegebenenfalls organische Léisungsmittel als
`
`20
`
`Hilfslésungsmittel vervvendet werden kénnen.
`
`Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenéser Applikation
`
`Mengen Von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg, insbe—
`
`sondere etwa 0,1 bis 8 mg/kg Kbrpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu
`
`25
`
`Verabreichen.
`
`Im allgemeinen hat es sich als Vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen
`
`Von etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere etwa
`
`0,5 bis 8 mg/kg Kbrpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu Verab-
`
`30
`
`reichen.
`
`0493
`
`0493
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-49-
`
`Trotzdem karm es gegebenenfalls erforderlich sein, Von den zuvor genannten
`
`Mengen bei intraveniiser bzw. oraler Applikation abzuweichen, und zwar in Ab-
`
`héingigkeit Vom Kérpergewicht bzw. Von der Art des Applikationsweges, Vom indi-
`
`Viduellen Verhalten gegeniiber dem Medikament, Von der Art der Formulierung und
`
`5
`
`Von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu Welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es
`
`in einigen Féillen ausreichend sein, mit Weniger als der vorgenannten Mindestmenge
`
`auszukommen, wéihrend in anderen Féillen die genannte obere Grenze iiberschritten
`
`werden muss. Im Falle der Applikation gréifierer Mengen kann es empfehlenswert
`
`sein, diese fiber den Tag zu verteilen, und zwar entweder in mehreren Einzelgaben
`
`10
`
`oder als Dauerinfusion.
`
`Die erfindungsgeméiflen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) — einschliefilich
`
`auch der per Disclaimer vorn Stoffschutz ausgeschlossenen Verbindungen - zeichnen
`
`sich gegeniiber herkéimmlichen Pfalparaten zur Behandlung Von thromboembolischen
`
`15
`
`Erkrankungen insbesondere dadurch aus, dass durch die selektive Hemmung des
`
`Faktors Xa eine gr<'5f5ere therapeutische Breite erreicht wird. Dies bedeutet fiir den
`
`Patienten ein geringeres Blutungsrisiko und fiir den behandelnden Arzt eine bessere
`
`Einstellbarkeit des Patienten. AuBerdem erfolgt - dutch den Mechanismus bedingt —
`
`ein schneller Wirkeintritt. Vor allem aber erlauben die erfindungsgemfifien Verbin-
`
`2O
`
`dungen eine orale Applikationsform, worin ein Weiterer Vorteil der Therapie mit den
`
`erfindungsgemiifien Verbindungen liegt.
`
`Die Vorliegende Erfmdung wird an den folgenden Beispielen Veranschaulicht, welche
`
`die Erfindung jedoch keinesfalls beschréinken sollen.
`
`25
`
`0494
`
`0494
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`_ 50 -
`
`Beispiele
`
`A
`
`Bewertung der physiologjschen Wirksamkeit
`
`5
`
`1.
`
`Allgemeine Testmethoden
`
`Die besonders Vorteilhaften biologischen Eigenschafien der erf1ndungsge-
`
`méifien Verbindungen kénnen durch folgende Methoden festgestellt Werden.
`
`10
`
`a) Testbeschreibung gin vitrog
`
`a.1) Messung der Faktor Xa-Hemmung
`
`Die enzymatische Aktivitéit Von humanem Faktor Xa (FXa) Wurde fiber die Umset-
`
`15
`
`zung eines fiir den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet
`
`der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen
`
`Wurden Wie folgt in Mikrotiterplatten durchgefiihrt.
`
`Die Priifsubstanzen Wurden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelfjst
`
`20
`
`und fiir 10 Minuten mit humanem FXa (O,5 nmol/1 ge16st in 50 mmol/1 Tris-Puffer
`
`[C,C,C-Tris(hydroxyrnethy1)-aminomethan], 150 mmol/1NaC1, 0,1 % BSA (bovine
`
`serum albumine), pH = 8,3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle client reines DMSO.
`
`Anschliefiend Wurde das chromogene Substrat (150 umol/1 Pefachrome® FXa Von
`
`der Finna Pentapharm) hinzugefiigt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C
`
`25
`
`Wurde die Extinktion bei 405 nm bestimrnt. Die Extinktionen der Testanséitze mit
`
`Priifsubstanz Wurden mit den Kontrollanséitzen ohne Priifsubstanz verglichen und
`
`daraus die IC5o—Werte berechnet.
`
`0495
`
`0495
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`_ 51 _
`
`a.2) Bestimmung der Selektivitéit
`
`Zum Nachweis der selektiven FXa—Inhibition Wurden die Priifsubstanzen auf ihre
`
`Hemmung anderer humaner Serinproteasen Wie Thrombin, Trypsin, Plasmin hin
`
`5
`
`untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivitéit Von Thrombin (75 mU/ml),
`
`Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol/1) wurden diese Enzyme in Tris—Puffer
`
`(100 mmol/1, 20 mmol/1 CaC12, pH = 8,0) geléist und fiir 10 Minuten mit Priifsubstanz
`
`oder Lfjsungsmittel inkubiert. Anschliefiend Wurde durch Zugabe der entsprechenden
`
`spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Thrombin® Von der Firma
`
`10
`
`Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® Von der Finna Boehringer Mannheim,
`
`Chromozym P1asmin® Von der Firma Boehringer Mannheim) die enzymatische
`
`Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle
`
`Bestimmungen Wurden bei 37°C durchgefiihrt. Die Extinktionen der Testanséitze mit
`
`Priifsubstanz Wurden mit den Kontrollproben ohne Priifsubstanz Verglichen und
`
`15
`
`daraus die IC5o-Werte berechnet.
`
`21.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
`
`Die antikoagulatorische Wirlcimg der Priifsubstanzen Wurde in vitro in Humanplasma
`
`20
`
`bestimmt. Dazu Wurde Humanblut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natrium-
`
`citrat-Lésung als Vorlage in einem Mischungsverhéiltnis Natriumcitrat/Blut 1/9
`
`abgenommen. Das Blut Wurde unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10
`
`Minuten bei ca. 2000 g zentrifugiert. Der Uberstand Wurde abpipettiert. Die
`
`Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick—Test) Wurde in Gegen—
`
`25
`
`wart variierender Konzentrationen an Priifsubstanz oder dem entsprechenden L6-
`
`sungsmittel mit einem handelsfiblichen Testkit
`
`(Neoplastin® Von der Firma
`
`Boehringer Mannheim) bestimmt. Die Testverbindungen wurden 10 Minuten bei
`
`37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschlieflend Wurde durch Zugabe Von Throm-
`
`boplastin die Gerinnung ausgeléist und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts
`
`30
`
`bestimmt. Es Wurde die Konzentration an Priifsubstanz ermittelt, die eine Verdoppe-
`
`lung der Prothrombinzeit bewirkt.
`
`0496
`
`0496
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-52-
`
`by Bestimmung der antithrombotischen Wirkung gin viva;
`
`b.1) Arterioveniises Shunt-Modell (Ratte)
`
`10
`
`15
`
`Niichterne méinnliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht Von 200-
`
`250 g Wurden mit einer Rompun/ Ketavet Lésung narkotisiert (12 mg/kg/ 50 mg/kg).
`
`Die Thrombusbildung Wurde in einem arteriovenésen Shunt in Anlehnung an die Von
`
`Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene
`
`Methode ausgelést. Dazu Wurden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria
`
`carotis freipriipariert. Ein extracorporaler Shunt Wurde mittels eines 10 cm langen
`
`Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefaifien gelegt. Dieser Poly-
`
`ethylenschlauch War in der Mitte in einen Weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch
`
`(PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberflf-iche einen aufgerauhten und
`
`zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale
`
`Kreislauf wurde 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann Wurde der Shunt entfernt
`
`und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des
`
`Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt Worden. Die Priifsubstanzen Wurden
`
`Vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenéis fiber die Schwanz-
`
`20
`
`Vene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
`
`0497
`
`0497
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-53-
`
`Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
`
`Tabelle 1: Antithrombotische Wirkun im arterioven<')'sem Shunt Modell
`
`atte nach
`
`oraler oder intravenéi ser Gabe
`
`
`
`b.2) Arterielles Thrombose—Modell (Ratte)
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Méinnliche niichteme Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) Wurden wie oben beschrieben
`
`narkotisiert. Die Ratten Waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Arteria carotis
`
`wurde freipréipariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines arteriellen Thrombus Wurde durch
`
`eine mechanische Gefaiflverletzimg in Anlehnung an die Von K. Meng et a1., Naunyn-
`
`Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119 beschriebene Methode indu-
`
`ziert. Dazu Wurde die freipriiparierte Arteria carotis vom Blutfluss abgeklemmt, fiir 2
`
`Minuten in einer Metallrinne auf —12°C abgekfihlt und zur Standardisienmg der
`
`Thrombengréifie gleichzeitig mit einem Gewicht Von 200 g komprimiert. Ansch1ie-
`
`Bend Wurde der Blutfluss durch einen um die Arteria carotis distal Von dem ver1etz-
`
`ten Gefaifiabschnitt gelegten Clip zus‘a‘.tz1ich reduziert. Die proximale Klemme Wurde
`
`entfemt, die Wunde Verschlossen und nach 4 Stunden wieder geiiffiiet, um den
`
`verletzten Gefalflabschnitt zu entnehmen. Der Gefzifiabschnitt Wurde longitudinal
`
`ge6ffi1et und der Thrombus Von dem Verletzten Gefa'.Babschnitt entfernt. Das
`
`Feuchtgewicht der Thromben Wurde sofort ermittelt. Die Priifsubstanzen vvurden zu
`
`0498
`
`0498
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-54-
`
`Versuchsbeginn entweder intraven'o‘s
`
`iiber die Schwanzvene oder oral mittels
`
`Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
`
`b.3) Veniises Thrombose-Modell (Ratte)
`
`Méinnliche niichterne Ratten (Stamm: I-ISD CPB: WU) wurden wie oben beschrieben
`
`narkotisiert. Die Ratten Waren im Mittel etwa 200 g schwer. Die linke Vena jugularis
`
`Wurde freipréipariert (ca. 2 cm). Die Bildung eines veniisen Thrombus Wurde durch
`
`cine mechanische Gefaifiverletzlmg in Anlehnung an die Von K. Meng et a1., Naunyn—
`
`Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol.
`
`(1977), 301, 115-119 beschriebene Methode
`
`induziert. Dazu Wurde die Vena jugularis vom Blutfluss abgeklemmt, fiir 2 Minuten
`
`in einer Metallrinne auf —12°C abgekfihlt und zux Standardisierung der Throm-
`
`bengréfie gleichzeitig rnit einem Gewicht Von 200 g komprimiert. Der Blutfluss
`
`Wurde Wieder er6ffi1et und die Wunde verschlossen. Nach 4 Stunden Wurde die
`
`Wunde Wieder geéiffnet, um die Thromben Von den Verletzten Gefiifiabschlfitten zu
`
`entfernen. Das Feuchtgewicht der Thromben wurde sofort ermittelt. Die Priifsub—
`
`stanzen Wurden zu Versuchsbeginn entweder intraveniis fiber die Schwanzvene oder
`
`oral rnittels Schlundsonde Wachen Tieren verabreicht.
`
`10
`
`15
`
`0499
`
`0499
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`_ 55 _
`
`B
`
`Herstellungbeispiele
`
`Ausgangsverbindungen
`
`5
`
`Die Darstellung Von 3-Morpholinon Wird in US 5 349 045 beschrieben.
`
`Die Darstellung Von N—(2,3-Epoxypropy1)phtha1irnid Wird in J.-W. Chem et a1.
`
`Tetrahedron Lett. 1998,39,8483 beschrieben.
`
`10
`
`Die substituierten Aniline kénnen erhalten Werden, indem man z.B. 4-Fluorni1:ro-
`
`benzol, 2,4-Difluornitrobenzol oder 4—Ch1ornitrobenzo1 rnit den entsprechenden
`
`Aminen oder Amiden in Gegenwart einer Base umsetzt. Dies karm auch unter Ver-
`
`wendung Von Pd-Katalysatoren wie Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett.
`
`1999,40,2035) oder Kupfer (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et a1., Hetero-
`
`15
`
`cycles 1998,48,2225) geschehen. Genauso kéinnen Halogenaromaten ohne Nitro-
`
`gruppe zunéichst
`
`in die entsprechenden Amide umgewandelt Werden, um sie
`
`anschliefiend in 4-Stellung zu nitrieren (US32798 80).
`
`I. 4- 4-Mor holin-3-on lnitrobenzol
`
`20
`
`H
`N
`
`O
`
`(r +
`O
`
`NMP, NaH
`
`————»
`
`N02
`
`F
`
`N02 '
`
`o
`
`N
`(T
`
`O
`
`In 2 1N-Methylpyrrolidon (NIVIP) Werden 2 mol (202 g) Morpho1in—3-on (E. Pfeil, U.
`
`Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) geléist. Uber einen Zeitraum Von 2 h erfolgt
`
`nun portionsweise die Zugabe Von 88 g (2,2 mol) Natriumhydrid (60% in Paraffin).
`
`25
`
`Nach Beendigtmg der Wasserstoffentwicklung Werden unter Kfihlung bei Raumtem-
`
`peratur 282 g (2 mol) 4-Fluornitrobenzol innerhalb Von 1 h zugetropft und das Reak-
`
`tionsgemisch fiber Nacht nachgerfihrt. Im Anschluss Werden bei 12 mbar und 76°C
`
`0500
`
`0500
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-55-
`
`1,7 1 des Fliissigkeitsvolumens abdestilliert, der Rfickstand auf 2 1 Wasser gegossen
`
`und dieses Gemisch zweimal mit je 1 1 Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen
`
`der vereinigten organischen Phasen mit Wasser Wird fiber Natriumsulfat getrocknet
`
`und das Léisemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reiniglmg erfolgt durch Chroma-
`
`5
`
`tographie an Kieselgel rnit Hexan/Ethylacetat (1:1) und nachfolgende Kristallisation
`
`aus Ethylacetat. Das Produkt faillt mit 78 g a1s farbloser bis bréiunlicher Feststoff in
`
`17,6 % d. Th. an.
`
`1H-N1\/IR (300 MHZ, CDC13): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CHZCHZ), 4,49
`
`(s, 2 H, CHZCO), 7,61 (d, 2 H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2 H, 3J=8,.95 Hz,
`
`10
`
`CHCH)
`
`MS (r.I.%) = 222 (74, M+'), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106
`
`(24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
`
`Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
`
`1 5
`
`3—F1uor-4—(4—morpho1in-3 -ony1)nitrobenzo1
`
`4-(N—Piperidony1)nitrobenzo1
`
`3-F1uor—4—(N-piperidony1)nitrobenzo1
`
`4-(N—Pyrrolidony1)nitrobenzo1
`
`3-Fluor-4-(N—pyrro1idony1)nitrobenzol
`
`20
`
`II. 4- 4-Mor holin-3-on l anilin
`
`H2, Pd/C
`
`-44-»
`
`N02
`
`K;
`ENTO
`
`O
`
`NH2
`
`INTO
`
`O
`
`In einem Autoklaven werden 63 g (0,275 mol) 4-(4-Morpho1in—3—ony1)nitrobenzo1 in
`
`25
`
`200 ml Tetrahydrofuran geltist, mit 3,1 g Pd/C (5 %ig) versetzt und 8 h bei 70°C und
`
`einem Wasserstoffdruck Von 50 bar hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird
`
`das Lésemittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt durch Kristallisation aus
`
`0501
`
`0501
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-57-
`
`Ethylacetat gereinigt. Das Produkt fzillt mit 20 g als farbloser bis bléiulicher Feststoff
`
`in 37,6 % (1. Th. an.
`
`Die Reinigung
`
`kann
`
`auch
`
`durch Chromatographic
`
`an Kieselgel mit
`
`5
`
`Hexan/Ethylacetat erfolgen.
`
`IH-N1\/IR (300 MHZ, CDC13): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (In, 2 H, CHZCHZ), 4,27
`
`(s, 2 H, CH2CO), 6,68 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz,
`
`CHCH)
`
`MS (r.I.%) = 192 (100, M+’), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27),
`
`10
`
`65 (45), 52 (22), 28 (22)
`
`Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
`
`3—F1uor—4-(4-morpholin-3—ony1)ani1in
`
`4~(N-Piperidony1)ani1in
`
`15
`
`3—F1uor-4—(N-piperidony1)ani1in
`
`4—(N-Pyrro1idony1)anilin
`
`3-F1uor—4-(N—pyrro1idony1)ani1in
`
`Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch
`
`20
`
`Umsetzung von 1-Fluor-4-nitrobenzolen und 1-Chlor-4-nitrobenzolen mit
`
`primiiren oder sekundiiren Aminen und anschlieliender Reduktion
`
`X
`
`R
`
`+
`
`mi
`O ‘Q
`X = F, CI
`
`R \ ,R'
`
`Pl
`
`———+-
`
`R \N,R
`E?/R
`
`+
`O-*N.~O
`
`?—>
`
`R \N,R~-
`(:2?
`
`NH2
`
`25
`
`Aquimolare Mengen des Fluornitrobenzols bzw. Chlornitrobenzols und des Amins
`
`Werden in Dimethylsulfoxid oder Acetonitril ge16st (0.1 M bis 1 M Léisung) und fiber
`
`Nacht bei 100°C geriilnt. Nach Abkfihlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit
`
`0502
`
`0502
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-53-
`
`Ether verdfinnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase Wird fiber MgSO4
`
`getrocknet, filtriert und eingeengt. Féillt im Reaktionsgemisch ein Niederschlag an, so
`
`Wird dieser abfiltriert und mit Ether oder Acetonitril gevvaschen. Ist auch in der
`
`Mutterlauge Produkt zu finden, Wird diese wie beschrieben mit Ether und Wasser
`
`aufgearbeitet. Die Rohprodukte kéinnen durch Chromatographie an Kieselgel
`
`(Dichlormethan/Cyclohexam und Dichlormethan/EthanobGemische)
`
`gereinigt
`
`Werden.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`Zur anschliefienden Reduktion Wird die Nitroverbindung in Methanol, Ethanol oder
`
`Ethanol/Dichlorrnethan-Gemischen gelost (0.01 M bis 0.5 M Léisung), mit Palladium
`
`auf Kohle (10%) Versetzt und fiber Nacht unter Wasserstoff Normaldruck geriihrt.
`
`Dann Wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographic an
`
`Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder praparative reversed-phase HPLC
`
`(Acetonitril/Wasser—Gemische) gereinigt Werden.
`
`Altemativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet Werden. Daz1_1 Wird
`
`die Nitroverbindung in Essigséiure gelost (0.1 M bis 0.5 M Losung) und bei 90°C
`
`werden sechs Aquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der
`
`Essigsaure) portionsweise innerhalb Von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30
`
`min bei 90°C Wird filtriert und das Filtrat Wird eingeengt. Der Riickstand Wird mit
`
`Essigester und 2N Natronlauge extraktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird
`
`fiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt karm
`
`durch Chromatographic an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder prapa-
`
`rative reversed—phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt Werden.
`
`Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestelltz
`
`III-1. Tert.-bu l-1- 4-amino hen I -L- rolinat
`
`MS (ESI): rr1/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
`
`30
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min.
`
`0503
`
`0503
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-59-
`
`III-2. 1-g4-Aminoghengl1-3-piperidincarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
`
`5
`
`III—3. 1-g4-Aminophenyl1-4-pigeridincarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.57 min.
`
`III-4. 1-14-Aminophengl1-4-pigeridinon
`
`10
`
`MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
`
`I-IPLC (Methode 4): rt = 0.64 min.
`
`III-5. 1-14-AminoghenglQ-L-grolinamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
`
`15
`
`HPLC (Methode 4): 11; = 0.72 min.
`
`III-6.
`
`1- 4-Amino hen l -3- i eridin l methanol
`
`MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
`
`HPLC Q/Iethode 4): rt = 0.60 min.
`
`20
`
`III-7.
`
`| 1-g4-Aminoghenxl1-2-pigeridinxl|methano1
`
`MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
`
`I-IPLC (1\/Iethode 4): rt = 0.59 min.
`
`25
`
`III-8. Ethyl-1-g4-aminophenxl1-2-Qigeridincarboylat
`
`MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
`
`III-9.
`
`1- 4-Amino hen l-2-
`
`rrolidin lmethanol
`
`30
`
`MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.79 min.
`
`0504
`
`0504
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-50-
`
`III-10. 4- 2-Meth lhexah dro-5H-
`
`rrolo 3 4-d isoxazol-5- 1 hen lamin
`
`ausgehend Von 2—Methy1hexahydro-2H—pyrrolo[3,4—d]isoxazo1 (Ziegler, Carl B., et
`
`al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
`
`5
`
`MS (ESI): In/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.54 min.
`
`III-11. 4- 1-P rrolidin l-3- trifluorometh I anilin
`
`MS (ESI): In/z (%) = 231 (M+H, 100);
`
`10
`
`I-IPLC (Methode 7): rt = 3.40 min.
`
`III-12. 3-Chloro-4- 1-
`
`rrolidin 1 anilin
`
`MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
`
`I-IPLC (Methode 4): It = 0.78 min.
`
`1 5
`
`III.-13. 5—Amino-2-Q4-morgholinxlgbenzamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
`
`I-IPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
`
`20
`
`III-14. 3—Metho
`
`-4- 4—mor holin 1 anilin
`
`MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
`
`I-[PLC (Methode 4): rt = 0.67 min.
`
`III-15. 1-|5-Amino-2-g4-morgholinylgphenxflethanon
`
`25
`
`MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 0.77 min.
`
`0505
`
`0505
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-51-
`
`Allgemeine Methode zur Darstellung Von 4-substituierten Anilinen durch Um-
`
`setzung von 1-Fluor-4-nitrobenzolen mit Amiden und anschliel?-ender Reduktion
`
`I
`
`R
`
`+
`
`R"\
`
`R."
`R
`/g
`\E O T»
`
`R”
`
`N
`
`/1"
`O
`R-
`
`——-?>
`
`I:
`
`R.”
`R ‘mq’L*o
`R
`R,
`
`‘I-
`ON°O
`
`NH2
`
`R
`
`_N
`
`/,+
`
`5
`
`Das Amid wird in DMF gelost und mit 1.5 Aquivalenten Kalium-tert.-butylat ver-
`
`setzt. Das Gemisch wird 1h bei RT geriihrt, dann werden 1.2 Aquivalente des 1-
`
`Fluor-4-njtrobenzols portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgernisch wird fiber
`
`Nacht bei RT geriihrt, mit Ether oder Essigester verdiinnt und mit ges. Wassr.
`
`Natriumhydrogencarbonatléisung gewaschen. Die organische Phase wird iiber Mag-
`
`10
`
`nesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chro-
`
`matographic an Kieselgel (Dich1ormethan/Ethano1-Gemische) gereinigt Werden.
`
`Zur anschliefienden Reduktion wird die Nitroverbindung in Ethanol gelost (0.01 M
`
`15
`
`bis 0.5 M Losung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und fiber Nacht unter
`WasserstoffNonna1druok gerfihrt. Dann wird filtriertiund eingeengt. Das Rohprodukt
`
`kanI1 durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder
`
`praparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt Werden.
`
`Alternativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver Verwendet Werden. Dazu wird
`
`20
`
`die Nitroverbindung in Essigséiure gelfist (0.1 M bis 0.5 M Losung) und bei 90°C
`
`werden sechs Aquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5—faches Volumen der
`
`Essigsaure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30
`
`min bei 90°C wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Riickstand wird mit
`
`Essigester und 2N Natronlauge extraktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird
`
`25
`
`fiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann
`
`durch Chromatographic an Kieselgel (Dich1ormetha;n/Ethano1-Gemische) oder pra.pa-
`
`rative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt Werden.
`
`0506
`
`0506
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-52-
`
`Auf analoge Weise Wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestelltz
`
`IV-1. 1-| 4-Amino-2-1 trifluoromethgl gphenxl | -2-pyrrolidinon
`
`5
`
`MS (ESI): In/z (%) = 245 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 2.98 min
`
`IV-2. 4- 4-Amino-2- trifluorometh l hen l -3-mor holinon
`
`MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
`
`10
`
`HPLC (1\/Iethode 4): It = 2.54 min.
`
`IV-3. 4- 4-Amino-2-chloro hen l -3-mo
`
`holinon
`
`MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 1.96 min.
`
`IV-4. 4-14-Amino-2-methylphenxl1-3-morpholinon
`
`MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 0.71 min.
`
`20
`
`IV-5. 5-Amino-2-g3-oxo-4-morgholinxlgbenzonitril
`
`MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methods 4): It = 1.85 min.
`
`IV-6. 1- 4-Amino-2-chloro hen l -2-
`
`rrolidinon
`
`25
`
`MS (ESI): n1/z (%) = 211 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 2.27 min.
`
`IV—7. 4-14-Amino-2,6-dimethxlphenxlQ-3—morpholinon
`
`ausgehend Von 2-F1uoro—1,3-dimethyl—5-nitrobenzol (Bartoli et al., J. Org. Chem.
`
`30
`
`1975, 40, 872):
`
`MS (ESI): In/z (%) = 221 (M+H, 100);
`
`0507
`
`0507
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-63-
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
`
`IV-8. 4-§2,4—Diaminophenxl)-3-morgholinon
`
`ausgehend Von 1-F1uoro—2,4—dinitrobenzo1:
`
`MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+I-I, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 0.60 min.
`
`IV-9. 4-14-Amino—2-chloroghenxl1-2-methyl-3-morgholinon
`
`ausgehend von 2—Methy1-3-morpholinon (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967,
`
`10
`
`79, 188):
`
`MS (ESI): In/z (%) = 241 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methods 4-): rt = 2.27 min.
`
`IV-10. 4- 4-Amino-2-chloro hen 1 -6-meth 1-3-mor holinon
`
`15
`
`ausgehend Von 6-Methy1~3-morpholinon (EP 350 002):
`
`MS (BS1): rn/z (%) = 241 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 2.43 min.
`
`0508
`
`0508
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-54-
`
`Sxnthesebeispiele
`
`Die folgenden Beispiele 1 bis 13, 17 bis 19 und 36 bis 57 beziehen sich auf die
`
`Verfahrensvariante [A].
`
`Beispiel 1
`
`Herstellung Von 5—Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-
`
`oxazolidin-5-yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`10
`
`F
`
`O
`
`O/—\N N)\o
`0'
`L_/
`\/S
`SH
`
`O
`
`(5S)—5-(Aminomethyl)-3-(3—fluoro-4-morpho1inopheny1)-1,3-oxazolidin—2-on
`
`(Her-
`
`stellung siehe S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0.45 g, 1.52
`
`mmol), 5—Ch1orthiophen-2-carbonséiuxe (0.25 g, 1.52 mmol) und 1-Hydroxy—1H-
`
`15
`
`benzotriazol Hydrat (HOBT) (0.3 g, 1.3 Aquivalente) werden in 9.9 ml DMF gelést.
`
`Man gibt 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 Aquivalente) N‘ -(3-Dimethy1aminopropy1)—N-
`
`ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropfi bei Raumtemperatur 0.39 g (0.53 ml, 3.05
`
`mol, 2 Aquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man riihrt fiber Nacht bei
`
`Raumtemperatur. Man gibt 2 g Kieselgel hinzu und dampft den Ansatz im Vakuum
`
`20
`
`bis zur Trockene ein. Der Rfickstand wird aufKiese1ge1mit einem To1u01-Essigester-
`
`Gradienten chromatographiert. Man erhélt 0.412 g (61.5 % (1. Th.) der Zie1verbin—
`
`dung mit einem Schmelzpunkt (Smp.) Von 197°C.
`
`Rf (SiO2, Toluol/Essigester 121) = 0.29 (Edukt = 0.0);
`
`MS (DCI) 440.2 (M+H), C1-Muster;
`
`0509
`
`0509
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-55-
`
`11-I-NMR (d6—DMSO, 300 MHZ) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd,
`
`1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 715-72 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H),
`
`7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 11-1).
`
`Beispiel 2
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-
`
`C!
`
`o
`
`O >
`
`\\o
`'‘‘\)W
`
`thiophencarboxamid
`
`O
`
`N
`
`10
`
`Wird analog aus Benzyl-4-morpholinophenylcarbamat iiber die Stufe des (5S)—5—
`
`(Aminomethyl)-3 -(3 -fluoro-4-morpho1inophenyl)-1 ,3 -oxazolidin-2-ons
`
`(siehe
`
`Beispiel 1) erhalten.
`
`Smp.: 198°C;
`
`IC5o-Wert = 43 nM;
`
`15
`
`R1-(S102, Toluol/Essigester 1:1) = 0.24.
`
`0510
`
`0510
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-55-
`
`Beispiel 3
`
`5-Chl0ro-N-({(5S)-3- [3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl] -2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`s©~€H:g
`
`C»
`
`\
`
`wird analog aus
`
`(5S)—5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro—4—(1,4—thiazinan-4-y1)pheny1]-
`
`1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996,
`
`39, 680) erhalten.
`
`10
`
`Smp.: 193°C;
`
`Ausbeute: 82 %;
`
`Rf (SiO_—;_, Toluol/Essigester 1:1) = 0.47 (Edukt = 0.0).
`
`Beisgiel 4
`
`1 5
`
`5-Bron1-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin~
`
`5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`F
`
`S
`
`\
`
`N
`
`/
`
`O
`
`N)\O
`
`Br
`
`3 \
`\
`
`HN
`
`O
`
`20
`
`Wird analog aus 5-Bromthiophen-2-carbonséiure erhalten.
`
`Smp.: 200°C.
`
`0511
`
`0511
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-57-
`
`Beisgiel 5
`
`N-({(5S)-3-[3-Fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-
`
`yl}methyl)-5-Inethyl-2-thiophencarboxamid
`
`3&0
`
`N‘
`3‘
`\__/
`
`S
`
`O
`
`Wird analog aus 5-Methylthiophen-2-carbonséiure erhalten.
`
`Smp.: 167°C.
`
`Beispiel 6
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-
`
`yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`o
`
`10
`
`15
`
`IIWO\N 3 VS
`
`
`
`0
`
`NH
`
`S
`
`\
`——._
`
`Cl
`
`wird analog aus (SS)-5-(Aminomethy1)—3-(6-methylthieno[2,3~b]pyridin-2-y1)—1,3-
`
`oxazo1idin—2-on (Herstellung siehe EP-A-785 200) erhalten.
`
`Smp.: 247°C.
`
`20
`
`0512
`
`0512
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`-58-
`
`Beisgiel 7
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-
`
`1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`\
`
`NXO
`
`8
`
`\
`——__
`
`Cl
`
`wird analog aus 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)—2-oxo-1,3-oxazo1idin—3—y1]-3-methyl-1,3-
`
`benzothiazol-2(3H)—on (Herstellung siehe EP-A-738 726) erhalten.
`
`Sfnp.: 217°C.
`
`Beispiel 8
`
`5-Chloro-N-[((5S)-3- {3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phenyl}-2-oxo-1,3-
`
`oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`10
`
`15
`
`0513
`
`0513
`
`

`
`W0 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`- 59 -
`
`wird analog aus
`
`(5S)—5-(Aminomethy1)-3-{3—fluoro-4-[4-(4-pyridiny1)piperazino]
`
`phenyl}-1,3-oxazolidin-2—on (I-Ierstellung analog J. A. Tucker et al., J. Med. Chem.
`
`1998, 41, 3727) erhalten.
`
`MS (ESI) 516 (M+H),Cl-Muster.
`
`Beisgiel 9
`
`5-Chloro—N-({(5S)—3-[3—fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl}methyl)—2-thiophencarboxamid
`
`10
`
`\ F
`
`Wird analog aus (5S)—5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro—4-(4-methylpiperazino)phenyl]-
`
`1,3-oxazolidin-2-on erhalten.
`
`15
`
`Beisgiel 10
`
`5-Chloro-N-({(5S)—3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazind—yl)phenyl]-2-
`
`oxo-1 ,3—oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`0514
`
`0514
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`_ 70-
`
`>K OoJJ\N/W F
`K»:
`
`AZ
` ON
`
`H
`
`/ \
`S
`
`on
`
`O
`
`Wird analog aus
`
`(5S)—5—(Aminomethy1)-3~[3—fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpipe-
`
`razin-1-y1)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe bereits zitierte WO-A-
`
`93/23384) erhalten.
`
`Smp.: 184°C;
`
`Rf (SiO_o_, Toluol/Essigester 1:1) = 0.42.
`
`Beisgiel 11
`
`10
`
`5-Chlor0-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazim1-yl)phenyl] -2-oxo-1,3-0xaz0lidin-5-
`
`yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`wird durch Umsetzung V011 Beispiel 12 Init Trifluoressigséiure in Methylenchlorid
`
`15
`
`erhalten.
`
`IC5o—WeIt = 140 HM;
`
`0515
`
`0515
`
`

`
`WO 01/47919
`
`PCT/EP00/12492
`
`- 71 -
`
`II-I—N1\/[R [d5—DMSO]: 3.01-3.25 (In, SH), 3.5-3.65 (In, 2H), 3.7-3.9 (In, 1H), 4.05—4.2
`
`(m, 1H), 4.75—4.9 (m, 1H), 7.05-725 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (b