`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 4 _
`
`B-M-,
`
`B—M-B~,
`
`D—M-B—,
`
`wobei
`
`5
`
`der Rest ,,A“ fiir (C5-C14)-Aryl, vorzugsweise fiir (C6-Cm)-Aryl, insbesondere fiir Phenyl
`
`oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt fiir Phenyl, steht;
`
`der Rest ,,B“ fiir einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3
`
`Heteroatome und/oder Hetero—Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder
`
`Hetero~Ketteng1ieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und 0 enthéilt;
`
`10
`
`der Rest ,,D“ fiir einen gesiittigtcn oder teilweise ungesiittigten, mono- oder bicyclischen,
`
`gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9—g1iedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei
`
`Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, S02, N, NO (N-Oxid)
`
`und 0 enthéilt;
`
`der Rest ,,M“ fiir —NH-, -CH2-, -CHZCHZ-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH;-, -CHZO-,
`
`15
`
`-CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SOT oder fiir cine kovalente Bindung steht;
`
`wobei
`
`die zuvor definierten Gruppen ,,A“, ,,B“ und ,,D“ jeweils gegebenenfalls ein— oder mehr—
`
`fach substituiert sein kénnen mit einem Rest aus der Gruppe Von Halogen; Trifluormethylg
`
`Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyfidyl;
`
`(C1-C5)-Alkanoyl;
`
`(C3-C7)-Cycloalkanoylg
`
`20
`
`(C5-C14)—Ary1carbony1;
`
`(C5—C1o)—Heteroary1carbony1;
`
`(C1—C5)-Alkanoyloxymethyloxyg
`
`(C,-C4)-Hydroxyalkylcarbonyl;
`
`-COOR27;
`
`-SO2R27; —c(NR”R“)=NR”;
`
`-CONRZSR”;
`
`-so,,NR2“R29; -OR”; -NR3°R“, (C1-C5)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
`
`wobei (C,-C5)-Alicyl und (C3-C7)—Cyc1c.':l1<y1 ihrerseits geg-be.11e11_fal1s suhstituicrt sein
`
`25
`
`kénnen durch cinen Rest aus der Gruppc Von Cyano; -011“; -NRZSR”; -CO(NH)V(NR27R28)
`8
`und —C(NR27R2 )=NR”,
`
`wobei
`
`V
`
`entweder 0 oder 1 bedeutet und
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Pal“: 8 of 9
`
`1908
`
`1908
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 8 of 9
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`-5-
`
`R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl,
`
`Phenyl oder Pyridyl bedeuten,
`
`und/oder
`
`R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammcn mit dcm Stickstoffatom, an das sic gcbunden sind,
`
`einen geséittigten oder teilweise ungeséittigten 5- bis 7—g1iedrigen Heterocyclus mit
`
`bis zu drei, voxzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero-
`
`atornen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
`
`R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Hydroxyalkyl,
`
`(C1-C4)-Aminoalkyl, D1"-(C1—C4)—a1kylamino—(C1-C4)-alkyl, —cH2c(NR”R’3)=NR’°
`
`oder —COR” bedeuten,
`
`wobei
`
`(C1-C5)-Alkoxy,
`
`(C1-C4)-AlkoXy—(C1-C4)—a1kyl,
`
`(C1 -C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-
`
`alkyl,
`
`(C1 —C4) -Aminoalkyl,
`
`(C1 -C4)-Alkoxycarbonyl,
`
`(C1 -C4) -Alkanoyl-(C 1 -C4)-
`
`alkyl,
`
`(C3-C7)—Cycloa1ky1,
`
`(C2—C5)—A1keny1,
`
`(C1-Cg)-Alkyl, das gegebenenfalls
`
`durch Phenyl oder Acetyl
`
`substituielt
`
`scin kann,
`
`(C5-C14)—Aryl,
`
`(C5—C1o)-
`
`Heteroaryl, Tfifluormethyl, Tetrahydrofuranyl oder Butyrolacton bedeutet,
`
`10
`
`15
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R3 gleich oder verschieden sind und fiir Wasserstoff oder fiir (C1-C5)-Alkyl
`
`20
`
`stehen,
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate i11rer Salze
`
`zur Beschichtung und/oder Behandlung Von kiinstlichen Oberfliichen von medizinischen
`
`Hilfsmjtteln und/oder Geréiten.
`
`Ebenfalls bevorzug1 ist die Verwendung V011 Verbindungen der Fonnei (D, in weicher
`
`R‘
`
`fiir Thiophen (Thienyl),
`
`insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder
`
`mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino,
`
`Aminomethyl oder (C1-Cg)—Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (C1-C3)-Alkylrest
`
`gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor,
`
`substituiert sein kann,
`
`fiir eine der folgenden Gruppen steht:
`
`25
`
`30
`
`1909
`
`1909
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`A-.
`
`A-M—,
`
`D-M-A-,
`
`B—M-A—,
`
`5
`
`B-,
`
`B—M—,
`
`B-M-B-,
`
`D-M—B-,
`
`wobei
`
`10
`
`der Rest ,,A“ fiir (C5-C14)-Aryl, vorzugsweise fiir (C5—C,o)—Aryl, insbesondere fiir Phenyl
`
`oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt fiir Phenyl, steht;
`
`der Rest ,,B“ fiir einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3
`
`Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder
`
`Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und 0 enthéiltg
`
`15
`
`der Rest
`
`,,D“ fiir einen geséittigten oder teilweise ungeséittigten 4- bis 7-gliedxigen
`
`Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der
`
`Reihe S, SO, S02, N, NO (N-Oxid) und 0 enthélt;
`
`der Rest ,,I\/I“ fiir —NH-, -CH2—, -CH2CH2-, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH;-, -CH2O~,
`
`-CONH-, -NHCO-, -COO—, -OOC-, -S— oder fiir cine kovalente Bindung steht;
`
`20
`
`wobei
`
`die zuvor defmierten Gruppen ,,A“,
`
`,,B“ und ,,D“ jeweils gegebenenfalls ein— oder
`
`mehrfach substituiert sein k6nnen mit einem Rest aus der Gruppe V011 Halogen;
`
`Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl;
`
`(C1-C5)-Alkanoyl;
`
`(C3-C7)-
`
`Cycloalkanoylg (C5-C14)-Arylcarbonyl; (C5~C,0)—Heteroary1carbony1; (C1—C5)—A1kanoy1oxy-
`
`25
`
`methyloxy;
`
`-COOR27;
`
`-SOZR27; -c(NR”R”)=NR29; -CONRZSRZ9; -SO2NR28R29; -OR”;
`
`—NR3°R“, (C1-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
`
`1910
`
`1910
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`- 7 -
`
`wobei (C1-C5)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl
`
`ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein
`
`kéinnen durch einen Rest aus der Gruppe Von Cyano; -ORZ7; -NRZERZ9; -CO(NH)V(NR27R28)
`
`und -C(NR27R23)=NR29
`
`wobei
`
`v
`
`entweder O oder 1 bedeutet und
`
`R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C,-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten,
`
`und/oder
`
`10
`
`15
`
`R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
`
`einen geséittigten oder teilweise ungeséittigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit
`
`bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero-
`
`atomen aus der Gruppe Von N, O und S bilden, und
`
`R30 und R3’ gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C,-C4)-Hydroxyalkyl,
`
`(C1-C4)-Aminoalkyl, Di—(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, (C1—C4)—Alkanoy1, (C6-
`
`C14)—Ary1carbony1, (C5-C10)—HeteroaryIcarbony1, (C1-C4)-Alkylaminocarbonyl oder
`
`-CH2C(NR27R23)=NR29 bedeuten,
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und fiir Wasserstoff oder fiir (C,-C6)—Alkyl
`
`stehen,
`
`20
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`zur Beschichtung und/oder Behandlung VOI1 kiinstlichen Oberfléichen Von medizinischen
`
`Hilfsmitteln und/oder Geréiten.
`
`Besonders hevnrzugt ist die Verwendung Von Verbindungen der Formel (I). in welcher
`
`R1
`
`25
`
`fiir Thiophen (Thienyl),
`
`insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder
`
`mehrfach substituieit sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder
`
`(C.-Cg)-Alkyl,
`
`vorzugsweise Methyl, wobei
`
`der
`
`(C1-Cg)-Alkylrest gegebenenfalls
`
`seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
`
`fiir eine der folgenden Gruppen steht:
`
`A‘:
`
`1911
`
`1911
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PC T/EP2007/006282
`
`A—M-,
`
`D-M-A-,
`
`B-M-A—,
`
`B-,
`
`B-M-,
`
`B-M-B-,
`
`D-M-B-,
`
`wobei
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`der Rest ,,A“ fiir Phenyl oder Naphthyl, insbesondere fiir Phenyl, steht;
`
`der Rest ,,B“ fiir einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu
`
`2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N—Oxid) und 0 enth'zi1t;
`
`der Rest ,,D“ fiir einen geséittigten oder teilweise ungeséittigten 5- oder 6-gliedrigen
`
`Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der
`
`Reihe S, SO, S02, N, NO (N-Oxid) und 0 enthéilt;
`
`der Rest ,,M“ fiir —NH-, -0-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH;-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-
`
`oder fiir eine kovalente Bindung steht;
`
`wobei
`
`die zuvor definielten Gruppen ,,A“,
`
`,,B“ und ,,D“ jeweils gegebenenfalls ein— oder
`
`mehrfach substituiert sein kéinnen mit einem Rest aus der Gruppe Von Halogen;
`
`Trifluormethyl; OX0; Cyano; Pyridyl; (C1-C3)-Alkanoyl; (C5—C1o)—Arylcarbony1; (C5-C5)-
`
`Heteroarylcarbonyl;
`
`(C1—C3)—Alkanoyloxymethy1oxy; —C(NR27R23)=
`
`29;
`
`-CONRRRZ9;
`
`-SO2NR28R29;
`
`-OH;
`
`-NR30R3 1;
`
`(C1-C4)-A1kyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
`
`Cyclohexyl,
`
`wobei
`
`(C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl
`
`oder Cyclohexyl
`
`ihrerseits
`
`gegebenenfalls substituiert sein kiinnen durch einen Rest aus der Gruppe Von Cyano; -OH;
`
`-OCH3; —NR”R”; -CO(NH)V(NR"R23) und -c(NR”R“‘)=NR”,
`
`wobei
`
`1912
`
`1912
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 9 _
`
`v
`
`entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
`
`R27, R28 und R29 gleich oder Verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
`
`und/oder
`
`R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammcn mit dem Stickstoffatom, an das sic gcbunden sind,
`
`einen geséittigten oder teilweise ungeséittigten 5- bis 7—gliedx-igen Heterocyclus mit
`
`bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomcn aus der Gruppe Von N,
`
`O und S bilden kénnen, und
`
`R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)—A1kyl,
`
`Cyclopropyl, Cyclopentyl,
`
`Cyclohexyl,
`
`(C1—C4)—Alky1su1fonyl,
`
`(C1 —C4) —Hydroxya1ky1, (C 1 —C4) —Aminoa1ky1, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl,
`
`(C1-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und fiir Wasserstoff oder fiir (C1-C5)—Alky1
`
`stehen,
`
`und ihre Salzc, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`zur Beschichtung und/oder Behandlung Von kiinstlichen Oberfléichen von Inedizinischen
`
`I-Iilfsmitteln und/oder Geriiten.
`
`Insbesondcre bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel (1), in welcher
`
`R‘
`
`fiir 2-Thiophen, steht, das gegcbenenfalls in der 5—Position substituiert sein karm durch
`
`einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
`
`R2
`
`fiir cine der folgenden Gruppen steht:
`
`10
`
`15
`
`20
`
`A-,
`
`A-M-,
`
`D-M-A-,
`
`25
`
`B-M-A-,
`
`B-M-,
`
`1913
`
`1913
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 10 -
`
`B-M-B—,
`
`D-M—B—,
`
`wobei
`
`der Rest ,,A“ fiir Phenyl oder Naphthyl, insbesondere fiir Phenyl, steht;
`
`der Rest ,,B“ fiir einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu
`
`2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N—Oxid) und 0 enthéilt;
`
`der Rest
`
`,,D“ fiir einen geséittigten oder teilweise ungcséittigten 5- oder 6-gliedrigen
`
`Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom
`
`und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO; und 0; oder his zu zwei
`
`’10
`
`Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO; und 0 enthéilt;
`
`der Rest ,,M“ fiir -—NH-, -0-, -NH—CH2-, -CH2—NH—, -OCH;-, -CHZO-, -CONH-, -NHCO—
`
`oder fijr eine kovalente Bindung steht;
`
`wobei
`
`15
`
`20
`
`25
`
`die zuvor definjerten Gruppen ,,A“, ,,B“ und ,,D“ j eweils gegebenenfalls ein- oder mehr-
`
`fach substituiert sein kénnen mit einem Rest aus der Gruppe Von Halogen; Trifluormethyl;
`
`Oxo; Cyano;
`
`Pyridyl;
`
`(C1-C3)-Alkanoyl;
`
`(C5-Cm)-Arylcarbonyl;
`
`(C5-C5)-Hetero-
`
`arylcarbonylg (C1-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONRZSR29; -SO2NR28R29; —OH; —NR3°R31;
`
`(C1-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
`
`wobei (C1-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl
`
`ihrerseits gegebe-
`
`nenfalls substituiert sein kénnen duxch einen Rest aus der Gruppe Von Cyano; -OH;
`
`-OCH3; _NR”R”; —CO(NH).,(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
`
`wobei
`
`v
`
`entweder 0 oder 1, vorzugsweise O, bedeutet und
`
`R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
`
`und/oder
`
`R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
`
`einen gesfittigten oder teilweise ungeséittigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit
`
`1914
`
`1914
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 1 1 _
`
`bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe Von N,
`
`O und S bilden kéinnen, und
`
`R30 und R3‘ gleich oder verschieden sind und unabhéingig voneinander Wasserstoff,
`
`(C1-C4)—A1kyl,
`
`Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
`
`(C1-C4)-Alkylsulfonyl,
`
`(C1-C4)-Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Amjnoalkyl, Di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl,
`
`(C;-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und fiir Wasserstoff oder fiir (C1-C4)-Alkyl
`
`stehen,
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`10
`
`zur Beschjchtung und/oder Behandlung von kfinstlichen Oberfliichen von medizinischen Hi1fs—
`
`rnitteln und/oder Geréiten.
`
`Ganz besonders beyorzugt ist die Verwendung von Verbindungcn der Formel (I), in welcher
`
`R1
`
`fiir 2—Thjophen, steht, das in der 5—Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe
`
`Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
`
`15
`
`fiir D-A- steht:
`
`wobei
`
`der Rest ,,A“ fiir Phenylen steht;
`
`20
`
`25
`
`der Rest ,,D“ fiir einen gesfittigten 5- oder 6~g1iedrigen Heterocyclus steht,
`
`der fiber ein Stickstoffatom n1it ,,A“ verknfipfi ist,
`
`der in direkter Nachbarschaft zum verlcnfipfenden Stickstoffatom cine Carbonylgruppe
`
`besitzt und
`
`in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und 0 ersetzt
`
`sein kann;
`
`wobei
`
`die zuvor definierten Gruppe ,,A“ in der meta-Position beziiglich der Verlcnfipfimg zum
`
`Oxazolidinon gegebenenfalls ein— oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus
`
`der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
`
`1915
`
`1915
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 12 -
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R8 fiir Wasserstoff stehen,
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`zur Beschichrung und/oder Behandlung Von kiinstlichen Oberfliichen von medizinischen
`
`Hilfsmitteln und/oder Geréiten.
`
`5
`
`Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist sie Verwendung der Verbindung aus Beispiel 44 der WO
`
`01/47919 mit der folgenden Fonnel 5-Chlor-N-({(5.S')-2-oxo-3e[4-(3-oxo—4-morpho1iny1)pheny1]-
`
`1 ,3—oxazo1idin-5-yl}methyl)-2—thiophencarboxamid
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`10
`
`15
`
`20
`
`zur Beschichtung und/oder Behandlung Von kiinstlichen Oberfléichen Von medizinischen
`
`Hilfsmitteln und/oder Geriiten.
`
`Hinsichtlich der Offenbarung der Verbindungen der Fonnel (I), beispielsweise was ihre Her-
`
`stellung betriffi, wird ausdriicklich auf die Offenbarung der WO 01/47919 Bezug genommen.
`
`Die Vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der
`
`Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit cinem oder mehreren anderen Wirkstoffen, zur
`
`Beschichtung und/oder Behandlung von kiinstlichen Oberfléichen von medizinischen Hilfsmitteln
`u.u\.u usu ‘.~-...........v
`um»! lcriar (‘var-afar!
`
`Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur
`
`Beschichtung und/oder Behandlung von kiinstlichen Oberflfichen von medizinischen I~Ii1fsmitteln
`
`und/oder Geréilen zur Verhjnderung von Fibxinablagerung und/oder Thrombenbildung an deren
`
`Oberfléchen.
`
`Die vorliegende Erfmdung beschreibt die Verwendung Von mit Verbindungen der Formel (I)
`
`bcschichtetcn medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geréiten zur Verhinderung von Fibrin-
`
`1916
`
`1916
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 13 _
`
`ablagenmg und/oder Thrombenbildung an deren Oberfléichen.
`
`Die vorliegende Eifmdung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Verhinderung von Fibrin-
`
`ablagerung und/oder Thrombenbildung an kiinstlichen Oberfléichen, wobei eine oder mehrere Ver-
`
`bindungen der Formel (I) angewendet werden. Bei dieser Anwendung kénnen die Verbindungen
`
`der Formel (I) entweder systemisch oder vorzugsweise in Form eines mit Verbindungen der Formel
`
`(I) beschichteten medizinischen Hilfsmittels und/oder Geréites eingesetzt werden.
`
`Durch lokale Applikation von Verbindungen der Formel (I) auf einem medizinischen Hilfsmittels
`
`und/oder Geréites gelingt es, die zur Verhinderung von Fibrinablagenmgen und/oder Thromben-
`
`bildung an kiinstlichen Oberfléchen erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somjt kénnen
`
`unverwiinschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration
`
`gesteigeit werden und sornit die Wirksamkeit erhéiht werden.
`
`Aufierdem kann, zuséitzlich zu der erfmdungsgeméifien Applikation, eine systemische und/oder
`
`lokale Gabe von weiteren zur Behandlung und/oder Prophylaxe Von Thrombosen geeigneten
`
`Wirkstoffen wie beispielhafi und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acety1sa1icyl—
`
`siiuxe, Ticlopidin, Clopidogrel oder Prazugrel erfolgen. Bevoizugt ist eine zuséitzliche systemjsche
`
`Behandlung mit Verbindungen der Formel (I), insbesondere durch orale Gabe.
`
`10
`
`15
`
`Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe
`
`von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an kiinstlichen Oberfléichen dmch Anwendung
`
`Von Medizinischen I-Iilfsmitteln und/oder Geréiten, die mit Verbindungen der Formel (I) beschichtet
`
`20
`
`sind.
`
`Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe
`
`von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an kiinstlichen Oberfléichen durch Anwendung
`
`von Medizinjschen Hilfsmitteln und/oder Gerfiten, die mit Verbindungen der Formel (I) beschichtet
`
`sind, in Kombination mit lokaler und/oder systemischer Verabreichung Von anderen zur Behand-
`
`lung und/oder Prophylaxe von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an kiinstlichen
`
`Oberfléichen geeigneten Wirkstoffen.
`
`Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe
`
`von Fibrinablagerung und/oder Thrombenbildung an kiinstlichen Oberfléichen durch Anwendung
`
`Von Medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geriiten, die mit Verbindungen der Formel (I) beschichtet
`
`sind, in Kombination mit systemischer Gabe von Verbindungen der Formel (I).
`
`Zur Herstellung der mit erfindungsgemiifien Verbindungen der Formel (I) beschichteten Frei-
`
`setzungssysterne vyerden iibliche medizinische Hilfsmittel und Geréite verwendet, wobei das
`
`25
`
`30
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`1917
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`1917
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`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`-14-
`
`medizinische Hilfsmittel oder Geréit entweder aus Glas, Metall, Metalllegienmgen oder nicht
`
`abbaubaren Kunststoffen wie beispielhafi und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, Poly-
`
`carbonat, Polyurethan und/oder Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht.
`
`Die medizinischen Hilfsmittel und/oder Gerate werden mit den Verbindungen der Formel (I)
`
`beschichtet. Altemativ kiinnen Verbindungen der Formel (I) bei nichtmetallischen medizinischen
`
`Hilfsmitteln und/oder Geraten direkt
`
`in das zur Herstellung der medizinischen Hilfsmittel
`
`und/oder Geréite verwendete Material eingearbeitet werden.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Zur Beschichtung werden Tragermaterialien mit den Verbindungen der Formel (I) gemischt. Als
`
`Triigerrnaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Trager, insbesonderc biokompatible, nicht-
`
`bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate
`
`und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Po1y(hydroxyethy1)rnethylmeth-
`
`acrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhafi und
`
`vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vemetzte und unvernetzte Poly-
`
`urethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane. Alternativ werden auch
`
`biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhafi und vorzugsweise
`
`Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Caprolacton und Glycolid;
`
`andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyarninosfiureng Polysaccharide; Polyimino—
`
`carbonate; Polyphosphazene und Poly(ether-ester)—Copolymere als polymere Tréiger verwendet.
`
`Als polymere Triiger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht-bio-
`
`abbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal
`
`eingestellt.
`
`Zur Herstellung von beschjchteten medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geraten werden die
`
`Mischungen von Verbindungen der Formel (I) und Tréiger, vorzugsweise in geeigneten L6sungs-
`
`mitteln, gelést. Diese Losungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z.B. Spriihen,
`
`Tauchen oder Aufbfirsten auf das medizinische Hilfsmittel und/oder Ger'at aufgetragen. Nach
`
`anschliefiender oder gleichzeitiger Entfernung des Losungsmittels entsteht so das mit wirkstoffha1—
`
`tigem Lack versetzte medizinische Hilfsmittel und/oder Geréit. Altemativ konnen auch Mischungen
`
`von Verbindungen der Formel (I) und Trager aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auf-
`
`tragungsmethoden aufgetragen werden.
`
`Vorzugsweise werden die medizinischen Hilfsmittel und/oder Geriite vorbehandelt, um eine Ver-
`
`gréfierung der éiufieren und/oder inneren Oberfléiche des medizinischen Hilfsmittels und/oder
`
`Geréites zu bewirken. Darnit wird das Beladungspotential erhoht und griifiere Lack-(Wirkstoff/-
`
`Po1ymer—)mengen kénnen aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der me-dizinischen Hilfsmjttel
`
`1918
`
`1918
`
`
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`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
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`-15-
`
`und/oder Geréite werden beispielsweise verschiedene Atztechniken aber auch Behandlungen mit
`
`ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso kénnen Mikroporen oder Kavitéten mit Hilfe ver-
`
`schiedener Techniken in den medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geréiten erzeugt werden.
`
`Die Wirkstoffgehalte der mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten medizinischen Hilfsrnittel
`
`und/oder Geréite betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von
`
`0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-%.
`
`Bei nichtmetallischen medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geréiten kéinnen die Verbindungen der
`
`Formel
`
`(I) auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die medizinischen I-Iilfsmittel
`
`und/oder Geréite eingearbeitet werden. Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trégermassen nach
`
`10
`
`iiblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren zu der endgiiltigen wirkstofflialtigen
`
`Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der Regel durch Diffusion.
`
`Die Wirkstoffgehalte von medizinischen Hilfsmitteln und/oder Geréiten mit eingebetteten Verbin-
`
`dungen der Formel (I) betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 70 Gew.-°/a, bevorzugt von
`
`0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.~%.
`
`15
`
`Die mit Verbindungen der Formel (I) beschichteten medizinischen Hilfsmittel und/oder Geréite
`
`Werden gegebenenfalls zusfitzlichen mit einer Membran fiberzogen. Diese Membran dient beispiel-
`
`hafi und vorzugsweise zur Steuerung der Axzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der Wirk-
`
`stoffhaltigen medizinischen Hilfsmittel und/oder Geréite vor éiufleren Einfliissen.
`
`Dan'iber hinaus kénnen FXa-Inhibitoren auch zur Reinigung und/oder Vorbehandlung z.B. von
`
`20
`
`Kathetem und anderen oben genannten medizinischen Hilfsmitteln und Geréiten durch Zugabe zu
`
`den Spfilfliissigkeiten oder geeigneten Vorbehandlungsrnitteln eingesetzt werden, um die Kontakt—
`
`aktivierung durch Blut oder Blutprodukten zu unterbinden.
`
`Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin die Verwendung von eincr oder mehreren Ver-
`
`bindungen der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination 1r1it einem oder mehreren anderen Wirk-
`
`25
`
`stoffen, bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen
`
`Hilfsrnittcln und Gerfiten.
`
`Als Waschfliissigkeiten eignen sich handelsiibliche Waschfliissigkeiten, die zur Reinigtmg des
`
`medizinischen Instrumentariums geeignet sind.
`
`Bevoizugt ist sie Verwendung der Verbindung aus Beispiel 44 der W0 O1/47919 mit der folgenden
`
`30
`
`Formel
`
`5 -Ch1or—N-( {(5.9)-2—oxo-3-[4-(3 -oxo-4-moxpholiny1)phenyl]- 1 ,3-oxazolidin-5 -yl}methy])-
`
`2-thi ophencarboxamid
`
`1919
`
`1919
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`- 15 _
`
`o/\\
`\\\fN
`
`0
`
`J1N
`
`o
`
`Cl
`
`HN
`
`8 \
`X
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung Von Kathetem und anderen medizinischen Hilfsmitteln
`und Geraten.
`
`Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin die Verwendung Von Verbindungen der Formel (I),
`
`bei der Reinigung und/oder Vorbehandlung Von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln
`
`und Geriiten zur Verhinderung Von Fibrinablagerung undloder Thrombenbildung an deren Ober-
`
`fléichen.
`
`Medizinische Hilfsmittel und Geréite steht fiir alle medizinischen Artilcel und Apparate mit Ober-
`
`fléichen, welche mit Humanblut oder tierischem Blut sowie Blutprodukten in Beriihrung kommen,
`
`beispiclhafi und vorzugsweise fiir Injektionsnadeln (hypodermic needles), Kaniilen, Schléiuche
`
`(tubes), Schlauchverbindungen (connectors for tube connections), Spritzen (syringes), Katheter,
`Verweilkatheter
`Zentralvenen Katheter
`
`(indwelling
`
`catheter),
`
`wie Applikationskatheter,
`
`10
`
`15
`
`(indwelling central venous
`
`lines), Hilfsmittel
`
`fiir perkutane intravaslculiire Eingriffe zur
`
`Kathetexrekanalisation, wie Ballonkatheter (balloons), Ablationslaserkatheter, (intravascular laser
`
`devises), Rotationskatheter, Atherektomiekatheter, Ffihrungsdrate (guide wires), Anschliisse fiir
`
`intravenose Verabreichungen (port-systems for intravenous drug delivery) und chirurgisches
`~- 4
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`
`20
`
`Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geréite fiir Apparate fiir die extrakorporalc Anwen-
`
`dung, wie Blutoxygenatoren (oxygenator), Blutpumpen (blood pumps), Blutsensoren (blood
`
`sensors),
`
`Detektoren, Blutschlauche,
`
`Geréite
`
`fiir
`
`die Nierendialyse,
`
`Dialysemembranen,
`
`Entgifcungspatronen (detoxication cartridges) und Herz-Lungen Maschinen.
`
`1920
`
`1920
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`-17-
`
`Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geriite fijr implantierte Prothescn Wic GefziB-
`
`prothesen (vascular grafis), Bypass—Prothesen, Schrittmacherkabel und —e1ektroden (pacemaker
`
`leads), Herzklappen (prostetic heart valves), Venenklappen und andere Implantate.
`
`Weiterhin steht Medizinische Hilfsmittel und Geréite auch fiir solche Hilfsmittel und Apparate, die
`
`in Gefafle oder Herz eingebaut werden, z.B. zurn Aufzeichnen von Daten, wie intravaskuléire
`
`Ultraschallaufnehmcr (ultrasound probes) und EKG-Elektroden, und fiir Reparatureingriffe, z.B.
`
`Pumpen zur Unterstiitzung der Herzfunktion (cardiac assist devices) und kiinstliche Organe, wie
`
`kiinstliche Herzen (anificial hearts).
`
`Weiterhin steht Medizinische Hilfsrnittel und Geréite auch fiir solche Hilfsmittel und Apparate die
`
`10
`
`bei der Verarbeitung und Bereitstellung Von Blut und Blutprodukten benétigt werden, wie Hi1fs-
`
`mittel fiir die Plasrnaseparation, z.B. Zentrifugen, Membranfilter, Zellseparatoren, die z.B. bei der
`
`Plasmaphcrese eingesetzt wcrden, Beutel und Konserven fiir Blut und Blutprodukte.
`
`Weiterhin steht Medizinjsche I-Iilfsmittel und Gerate auch fiir solche Hilfsmittel und Apparate, die
`
`bei der Zahnmedizin cingcsetzt werden.
`
`15
`
`Kiinstliche Oberfléiche steht fiir cine Oberfléiche aus nicht biologischem Material.
`
`1921
`
`1921
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`-13-
`
`Beisgiele
`
`Hinsichtlich der Offenbanmg der Verbindungen der Formel (I), beispielsweise was ihre Her-
`
`stellung betrifft, wird ausdxficklich auf die Offenbarung der WO 01/47919 Bezug genommen.
`
`Bestimmung der Inhibition der Kontaktaktivierung
`
`Die Kontaktaktivierung kann mittels eines globalen plasmatischen Gerinnungstests, die aktivierte
`
`partielle Thromboplastinzeit
`
`(aPTT), der den Einfluss auf Faktoren des intrinsischen Blut-
`
`gerinnungssystems erfasst, gemessen werden.
`
`Bei dem PTT-Reagenz handelt es sich um ein Gemisch aus Kaolin-Suspension, das sind "Silicate",
`
`die die negativ geladene Fremdoberflache mimiken, und Kephalin, das sind Phospholipide, die als
`
`Oberflache fiir die Umsetzung Faktor XII in Faktor X1Ia benéitigt werden. Faktor XII wird in
`
`Gegenwart einer Fremdoberfléiche, Phospholipid und Ca2+ zu Faktor XHa.
`
`Dieses PTT-Reagenz wird zu speziell prapariertem Plasma (siehe Beispiele) gegeben. Die
`
`Gerinnung wird ausgeltist, wenn die nétigen Calcium”-Ionen vorhanden sind, also durch Zugabe
`
`einer Calciumdichlo1id—L6sung. Man misst dann die Zeit zwischen Calcium2+—Zugabe und
`
`Gerinnungseintritt und gibt die Konzentration an Inhibitor [in }.l.l\/I] an, die eine zweifache Ver-
`
`langerurxg der aPTT bewirkt.
`
`Die Kontaktaktivierung wird durch Bestimmung der partiellen Thromboplastinzeit bestimmt. Das
`
`Testprinzip ist wie folgt: Die Plasrnaprobe wird mit einem Gemisch aus dem partiellen Thrombo-
`plastin Kephalin (Phospholipid aus Kanjnchenhirn) und dem Oberflachenaktivator Kaolin -versetzt.
`
`Dadurch wird die Kontaktaktivierung des intzinsischen Gerinnungssystems bis zur Fibrinbildung in
`
`Gang gesetzt.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Zur Bestimmung der partiellenen Thromboplastinzeit wird Blut von gesunden Probanden beiderlei
`
`Geschlechts, die innerhalb der letzten zehn Tage keine die Gerinnung beeinflussende Medikation
`
`erhalten hatten, verwendet. Das Blut wird in Monovetten (Sarstedt, Niimbrecht), die als Anti-
`vu
`-
`1-n..,...~In-an KT-.4.-Isuoamn-'b-n4> /1
`AVA]
`\./
`AA\I
`.Lz.u..u.)
`\tLL\«A.LL4A|.\iLA, uu;5uAAu;;uuv;;. 4.4».
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`nu-I-‘noun.-nrvsan
`7119- r:¢117:Mv\\1v\rv
`
`In) U1
`
`von plattchenarmem Plasma wird das Citrat (3.8%)-Vollblut bei 2500 g fiir 10 min bei 4°C
`
`zentrifugiert und bei —20°C gelagert. Ffir die Bestimmung der Gerinnungszeit werden Aliquots des
`
`pliittchenarmen Plasmas (0.1 ml) mit aufsteigenden Konzentrationen an Priifsubstanz oder dem
`
`entsprechenden Losungsmittel 10 min bei 37°C inkubiert. Anschliefiend wird die Gerinnungszeit,
`
`30
`
`entsprechend der Vorschxifi des Herstellers (PTT—Reagenz®, Roche Diagnostics), bestimmt. Dabei
`
`wird wie folgt vorgegangen: 0.1 ml PTT-Reagenz wird zurn Plasma pipettiert, und die Probe drei
`
`Minuten bei 37°C inkubiert. Die Gerinnung wird dann durch Zugabe von 0.1 ml Calciumch1orid-
`
`1922
`
`1922
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`- 19 _
`
`Lésung in einem Koagulometer ausgelijst und die Zeit bis zum Gerinnungseintfitt gemessen. Auf
`
`diese Weisc wird die 2-fache Verléingerung der aPTT fiir ausgewialhlte Verbindungen bestimmt.
`
`Tabelle A
`
`Beispiel ans
`WO 01/47919
`
`zweifache Verliingerung
`der aPTT
`
`HIM]
`
`1923
`
`1923
`
`
`
`W0 200s/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 20 _
`
`Beispiel aus
`
`WO 01/47919
`
`zweifache Verléingerung
`
`der aPTT
`
`[PM]
`
`1924
`
`1924
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`_ 21 _
`
`Patentansgriiche
`
`1.
`
`Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Fonnel (I)
`
`O
`
`2 JJ\
`R\N
`R3
`
`O 5
`R
`
`R‘
`
`in welcher
`
`
`RLNYR‘ (I),
`
`Re
`R’
`
`O
`
`5
`
`R‘
`
`fiir gegebenenfalls benzokondensiertes Thjophen (Thienyl) steht, das gegebe-
`
`nenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
`
`R2
`
`fiir einen beliebigen organischen Rest steht;
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und fiir Wasserstoff oder fiir
`
`(C1-C5)-Alkyl stehen,
`
`10
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze
`
`zur Beschichtung und/oder Behandlung Von kiinstlichen Oberfléichen von medizinischen
`
`Hilfsmitteln und/oder Geréiten.
`
`2.
`
`Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
`
`R‘
`
`fiir 2-Thjophen, steht, das in der 5-Position substituiert ist durch cinen Rest aus der
`
`15
`
`Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
`
`.3
`
`-5: D-A- steht:
`
`wobei
`
`der Rest ,,A“ fiir Phenylen steht;
`
`der Rest ,,D“ fiir einen geséttigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
`
`20
`
`der fiber ein Stickstoffatom mit ,,A“ verlcniipft ist,
`
`1925
`
`1925
`
`
`
`WO 2008/012002
`
`PCT/EP2007/006282
`
`- 22 _
`
`der in direkter Nachbarschafi zuxn verlcnfipfenden Stickstoffatorn cine Carbonyl
`
`gruppe besitzt und
`
`in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und 0
`
`ersetzt sein kann;
`
`5
`
`wobei
`
`die zuvor defmienen Gruppe ,,A“ in der meta—Position bezfiglich der Verlcniipfung
`
`zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein— oder zweifach substituiext sein kann mit
`
`einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethy], Methyl
`
`oder Cyano,
`
`10
`
`R3, R4, R5, R6, R7 und R8 fiir Wasserstoff stehen,
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrcr Salze.
`
`3.
`
`Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung 5-
`
`Chlor-N-( {(5S)-2-oxo -3 -[4-(3-oxo-4-morpholiny1)pheny1]-1,3 -oxazolidin-5 -yl} methyl) -2 -
`
`thiophencarboxamid der Formel
`
`15
`
`0/\\
`KW
`
`0
`
`j\N
`
`O
`
`Cl
`
`HN
`
`3 \
`K
`
`O
`
`und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze ist.
`
`4.
`
`Verwendung Von Vcrbindungen der Formel (I), wie in einem der Anspriiche 1 bis 3
`
`definiert, zur Beschichtung und/oder Behandlung von kiinstlichen Oberfléichen von medi-
`
`20
`
`zinischen Hilfsrnitteln und/oder Geriiten zur Ver