WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-35-
`
`Altemativ kann als Reduktionsrnittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die
`
`Nitroverbindung in Essigsfiure ge16st (0.1 M bis 0.5 M Lfisung) und bei 90°C werden sechs
`
`Aquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsiiure) portionsweise
`
`innerhalb Von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 90°C wird filtriert und das
`
`Filtrat wird eingeengt. Der Riickstand wird mit Essigester und 2N Natronlauge extraktiv
`
`aufgearbeitet. Die organische Phase wird fiber Magnesiurnsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
`
`Das Rohprodukt kann durch Chromatographic an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische)
`
`oder préiparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gernische) gereinigt werden.
`
`Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestelltz
`
`10
`
`III-1. Tert.-bugl-1-14-aminophenyl)-L-Qrolinat
`
`MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min.
`
`III-2. 1-(4-Aminoghenyl)-3-piperidincarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
`
`IH-3. 1-14-Aminophenyl1-4-Qiperidincarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.57 min.
`
`III—4. 1-(4-Aminoghenyl)-4-piperidinon
`
`20
`
`MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.64 min.
`
`III-5. 1- 4-Amino hen l -L— rolinamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.72 min.
`
`25
`
`III-6.
`
`|1-14-Aminophenyl)-3-piperidinyl|methanol
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Pal“: 7 of 9
`
`1608
`
`1608
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 7 of 9
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-36-
`
`MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 0.60 min.
`
`III-7.
`
`|1-14—Aminoghenyl)-2-Qiperidinyl|methanol
`
`MS (ESI): In/z (%) = 207 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
`
`III-8. Ethyl-1-Q4-aminophenyl)-2-Qiperidincarbogylat
`
`MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
`
`HI-9.
`
`1- 4-Amino hen 1 -2-
`
`rrolidin l methanol
`
`10
`
`MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.79 min.
`
`III-10. 4-12-Methylhexahydro-5H-pyrrolo|3,4-d|isoxazol-5-ylmhenylamin
`
`ausgehend von 2-Methylhexahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoxazo1 (Ziegler, Carl B., et al.;
`
`J.
`
`Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
`
`MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.54 min.
`
`IH-1 1. 4-1 1-Pyrrolidinyl1-3-1trifluoromethylpanilin
`
`MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methods 7): rt = 3.40 min.
`
`20
`
`HI-12. 3-Chloro-4-11—Qyrrolidinyl)anilin
`
`MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.78 min.
`
`III.-13. 5-Amino-2-14-morpholinyljbenzamid
`
`1609
`
`1609
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-37-
`
`MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
`
`m-14. 3-Methogy-4—(4-morgholinyl)anilin
`
`MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.67 min.
`
`III-15. 1-|5-Amino-2-14-morpholinyl)phenyl|ethanon
`
`MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
`
`Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung Von 1-
`
`10
`
`Fluor-4-nitrobenzolen mit Amiden und anschliefiender Reduktion
`
`F
`
`R
`
`R”’
`
`’”
`R
`R"\ A
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`
`R"‘N’kO
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`
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`
`0
`
`Rm
`
`R”\N/KO
`R
`R’
`
`NH
`
`2
`
`Das Amid wird in DMF gelfist und mit 1.5 Aquivalenten Kalium-tert.-butylat irersetzt. Das
`
`Gemisch wird 1h bei RT gerfihrt, dann werden 1.2 Aquivalente des 1—Fluor—4-nitrobenzols
`
`portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird fiber Nacht bei RT gerfihrt, mit Ether oder
`
`Essigester verdfinnt und mit ges. wéissr. Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen. Die
`
`organische Phase wird fiber Magnesiurnsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt
`
`kann durch Chromatographic an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
`
`Zur anschliefienden Reduktion wird die Nitroverbindung in Ethanol gelfist (0.01 M bis 0.5 M
`
`Losung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und fiber Nacht unter Wasserstoff Normaldruck
`
`20
`
`gerfihrt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographic an
`
`Kieselgel
`
`(Dichlormethan/Ethanol-Gemische)
`
`oder
`
`préiparative
`
`reversed-phase
`
`HPLC
`
`(Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
`
`1610
`
`1610
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-38..
`
`Altemativ kann als Redu1ctionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die
`
`Nitroverbindung in Essigséiure geliist (0.1 M bis 0.5 M L6sung) und bei 90°C werden sechs
`
`Aquivalente Eisenpulver 'und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigséiure) portionsweise
`
`innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 90°C vvird filtriert und das
`
`Filtrat wird eingeengt. Der Riickstand wird mit Essigester und 2N Natronlauge extraktiv
`
`aufgearbeitet. Die organische Phase wird fiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
`Das Rohprodukt kann durch Chromatographic an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische)
`
`oder préiparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
`
`'
`
`Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestelltz
`
`10
`
`IV-1. 1- 4-Amino-2- trifluorometh I hen l-2-
`
`
`
`
`rrolidinon
`
`
`
`MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min
`
`-3-mor holinon
`
`MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
`
`15
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.54 min.
`
`IV-3. 4-14-Amino-2-chlorophenyl1-3-morgholinon
`
`MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 1.96 min.
`
`IV-4. 4-14-Amino-2-methylphenyl[-3-morgholinon
`
`20
`
`MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.71 min.
`
`IV-5. 5-Amino-2-13-oxo-4-morpholinyl)benzi)nitri1
`
`MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 1.85 min.
`
`25
`
`IV-6. 1-14-Amino-2-chloroghenyl1-2-Qyrrolidinon
`
`1 61 1
`
`1611
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-39-
`
`MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
`
`IV-7. 4-14-Amino-2,6-dimethglphenyl1-3-morpholinon
`
`ausgehend von 2-F1uoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40,- 872):
`
`MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
`
`IV-8. 4-12,4-Diaminoghenyl[-3-morpholinon
`
`ausgehend von 1-Fluoro-2,4-dinitrobenzol:
`
`MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
`
`10
`
`HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
`
`IV-9. 4-14-Amino-2-chlorophenyl1-2-metl1yl—3-morpholinon
`
`ausgehend von 2-Methyl-3-morpholinon (Pfeil, E. ; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
`
`MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
`
`15
`
`IV-10. 4-14-Amino—2-chloroghenyl1-6-methyl-3-morgholinon
`
`ausgehend vor.16—Methy1-3-morpholinon (EP 0 350 002):
`
`MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
`
`1612
`
`1612
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-40-
`
`Synthesebeispiele
`
`Die folgenden Beispiele 1 bis 13, 17 bis 19 und 36 bis 5 7 beziehen sich auf die Verfahrensvariante
`
`[A]-
`
`Beispiel 1
`
`Herstellung von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-
`
`yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`F
`
`O
`
`/—\_<}>\\o
`\_/
`\/S S
`\\
`
`N
`
`HN
`
`O
`
`N
`
`I
`
`O
`
`(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe S.
`
`J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673). (0.45 g, 1.52 mmol), 5-Ch1orthiophen-2-
`
`10
`
`carbonséiure (0.25 g, 1.52 mmol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat (HOBT) (0.3 g, 1.3
`
`Aquivalente) werden in 9.9 ml DMF gelést. Man gibt 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 Aquivalente) N‘—(3—
`
`Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.39 g
`
`(0.53 ml, 3.05 mol, 2 Aquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man riihrt fiber Nacht
`
`bei Raumtemperatur. Man gibt 2 g Kieselgel hinzu und dampft den Ansatz im Vakuum bis zur
`
`Trockene ein. Der Rfickstand wird auf Kieselgel mit einem Toluol-Essigester-Gradienten
`
`chromatographiert. Man erhéilt 0.412 g (61.5 % d. Th.) der Zielverbindung mit einem
`
`Schmelzpunkt (Smp.) Von 197°C.
`
`Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.29 (Edukt = 0.0);
`
`MS (DCI) 440.2 (M+H), C1-Muster;
`
`20_
`
`‘H-NMR (d5-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H),
`
`4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.1572 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, IH).
`
`Beispiel 2'
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl] methyl}-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`161 3 .
`
`1613
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-41-
`
`O
`
`O
`
`N
`
`“@>‘*0
`\_/
`\/%
`
`N
`
`HN
`
`CI
`
`\V3
`
`0
`
`wird analog aus Benzyl-4-morpholinophenylcarbamat fiber die Stufe des (5S)-5-(Aminomethyl)—3-
`
`(3-fluoro—4-morpho1inophenyl)-1,3-oxazolidin-2-ons (siehe Beispiel 1) erhalten.
`
`‘Smp.: 198°C;
`
`IC5o-Wert = 43 nM;
`
`Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.24.
`
`Beispiel 3
`
`5-Cl1loro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-
`
`yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`S
`
`N
`
`\_/
`
`F
`
`o
`
`‘ix
`N
`0'
`\/S
`sHN
`
`0
`
`wird analog aus (5S)-5—(Aminomethy1)-3-[3-fluoro+4-(1,4-thiazinan-4-yl)pheny1]-1,3-oxazo1idin-2-
`
`on (Herstellung siehe M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680) erhalten.
`
`Smp.: 193°C;
`
`Ausbeute: 82 %;
`
`R;(SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.47 (Edukt = 0.0).
`
`1614
`
`1614
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 42 -
`
`Beispiel 4
`
`5-Brom-N-({(5S)-3- [3-fluoro—4-(1 ,4-thiazinan-4-yl)p henyl] -2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-
`
`Br
`
`0
`
`0 '
`
`
`
`2-thiophencarboxamid
`
`F
`
`s
`
`\_/
`
`wird analog aus 5-Bromthiophen-2—carbonséiure erhalten.
`
`Smp.: 200°C.
`
`Beispiel 5
`
`N4({(5S)-3-[3-Fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-
`
`methyl-2-thiophencarboxamid
`
`F
`
`O
`
`S
`
`\
`
`N
`
`/
`
`Nyo
`\/S
`
`HN
`
`O
`
`CH3
`
`3 \
`\
`
`wird analog aus 5-Methylthiophen-2—carbonsiiure erhalten.
`
`Smp.: 167°C.
`
`1615
`
`1615
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`I43 -
`
`Beispiel 6
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(6-methylthieno [2,3-b] py1jidin-2—yl)-2-oxo-1,3—oxazolidin-5—yl]methyl}-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`O
`
`/
`
`>\\o :N
`
`N
`
`S
`
`0
`
`NH
`
`s\
`——._
`
`Cl
`
`wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
`
`(Herstellung siehe EP 0 785 200) erhalten.
`
`Smp.: 247°C.
`
`Beispiel 7
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazol—6-yl)-2-oxo-1,3-
`
`10
`
`oxazolidin-5-yl] methyl} -2-thiophencarboxamid
`
`@239
`
`s \
`——_
`
`Cl
`
`wird analog aus 6-[(5 S)-5-(Aminomethy1)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-y1]-3-methyl-1,3-benzothiazo1-
`
`2(3H)-on (Herstellung siehe EP 0 738 726) erhalten.
`
`Smp.: 217°C.
`
`1616
`
`1616
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`Beispiel 8
`
`5-Chloro-N-[((5S)-3-{3—fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-
`
`' yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`N130
`
`5
`
`wird analog aus
`
`(5 S)—5-(Aminomethy1)-3-{3-fluoro—4-[4-(4-pyridiny1)piperazino] pheny1}-1,3-
`
`oxazolidin-2-on (Herstellung analog J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727) erhalten.
`
`MS (ESI) 516 (M+H),Cl-Muster.
`
`Beispiel 9
`
`5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-2-oxo—1,3-oxazolidin-5-
`
`10
`
`yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`\r\|i/\|
`
`N
`
`F
`
`O
`N//4
`
`O
`
`wird analog aus (5S)—5—(Aminomethy1)-3-[3-fluoro-4-(4-methy1piperazino)pheny1]-1,3—oxazo1idin-
`
`2-on erhalten.
`
`I
`
`1617
`
`1617
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 45 -
`
`Beispiel 10
`
`5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4—(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)phenyl]-2—oxo-1,3-
`
`oxazolidin-5-yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`JO
`
`wird
`
`analog
`
`aus
`
`(5 S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-tert—butoxycarbonylpiperazin-1-
`
`y1)pheny1]-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe bereits zitierte WO 93/233 84) erhalten.
`
`Smp.: 184°C;
`
`R; (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.42.
`
`Beisgiel 11
`
`5-Chloro-N—({(5S)-3-[3-fluoro-4—(piperazin-1-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)—2-
`
`thiophencarboxamid
`
`. HIE/W
`
`N
`
`F
`
`0
`N40
`
`0
`
`wird durch Umsetzung von Beispiel 12 mit Trifluoressigséiure in Methylenchlorid erhalten.
`
`IC5o-Wert = 140 nM;
`
`1618
`
`1618
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 46 -
`
`‘H-NMR [d6-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.0542 (m, 1H),
`
`4.7549 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (broad s, 1H), 9.0 (t, 1H).
`
`Beispiel 12
`
`5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4‘-biipyridinyl-5-yl)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`N/
`
`\
`
`O
`/ I
`N\ N40
`LL57]/@\
`
`3
`
`CI
`
`0
`
`wird
`
`analog
`
`aus
`
`(5 S)—5-Aminomethyl-3-(2,4‘-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-2-on
`
`(Herstellung siehe EP 0 789 026) erhalten.
`
`Rf (SiO2, Essigester/Ethanol 1:2) = 0.6;
`
`MS (ESI) 515 (M+H), Cl-Muster.
`
`Beis iel 13
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4—piperidinophenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`©~@~>‘0
`
`HN
`
`/ \
`
`S
`
`CI
`
`1619
`
`1619
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-47-
`
`wird aus 5—(HydIoxymethy1)-3-(4-piperidinopheny1)-1,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe DE
`
`2708236) nach Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse und Reaktion mit
`
`5-Chlorthiophen-2-carbonséiure erhalten.
`
`R; (S102, Essigestcr/Toluol 1:1) = 0.31;
`
`Smp. 205°C.
`
`Beisgiel 17
`
`5-Chlor0-N;({(5S)-2-ox0-3- [4-(2-oxo-1-pyrr0lidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)—2-
`
`thiophencarboxamid
`
`; \
`
`S
`
`Cl
`
`C)
`
`10
`
`Aus 1—(4-Aminopheny1)pyrro1idin-2-on (Herstellung siehe Reppe et a1., Justus Liebigs Ann.
`
`Chem.; 596; 1955; 209) erhéilt man in Analogie zu dem bekannten Syntheseschema (siehe S.J.»
`
`Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) nach Umsetzung mit Benzyloxycarbonylchlorid,
`
`anschliefiender Reaktion mit R-Glycidylbutyrat, Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium,
`
`Hydrazinolyse in Methanol und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsiiure sch1ieB1ich das 5-
`
`Chloro-N-( {(5 S)-2—0xo-3 -[4-(2 -oxo- 1 -pyrro1idinyl)phenyl] - 1 ,3 -oxazolidin-5 -y1}methy1)-2-thio-
`
`phencarboxamid. Das
`
`auf diese Weise
`
`erhaltene 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-
`
`pyrro1idinyl)pheny1]-1,3—oxazo1idin-5-yl}methy1)—2—thiophencarboxamid weist einen Wert IC50=
`
`4nM auf (Testmethode fir den IC50-Wert geméiB zuvor beschriebenem Beispiel A-1. a.1)
`
`,,Messung der Faktor Xa-Hemmung“).
`
`20
`
`Smp.: 229°C;
`
`Rf~Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.05 (Edukt: = 0.0);
`
`MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl-Muster), 420.0 (72%, M+H, C1-Muster), 302.3 (12%),
`
`215(52%), 145 (100%);
`
`‘H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H),
`
`25
`
`4.15(t,1H), 4.75-4.85 (m,1H), 7.2 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,1H), 8.96 (t,1H).
`
`1520
`
`1620
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 48 -
`
`Die einzelnen Stufen der zuvor beschriebenen Synthese Von Beispiel 17 mit den jeweiligen
`
`Vorstufen sind wie folgt:
`
`4 g (22.7 mmol) 1-(4-Aminopheny1)pyrro1idin-2-on und 3.6 ml (28.4 mmol) N,N-Dimethylanilin
`werden in
`107 ml Tetrahydrofuran bei
`-20°C langsam mit 4.27
`g
`(25.03 mmol)
`
`Chlorameisenséiurebenzylester versetzt. Man riihrt 30 Minuten bei -20°C und léisst das Ganze
`
`ansch1iel3end auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 0.51 Essigester hinzu und wéischt die
`
`organische Phase mit 0.5 l geséitligter NaC1-Lésung. Man trocknet die abgetrennte organische
`
`Phase mit MgSO4 und verdampft das Liisungsmittel
`
`im Vakuum. Der Riickstand wird mit
`
`Diethylether venieben und abgesaugt. Man erhéilt 5.2 g (73.8 % d.Th.) Benzy1-4-(2-oxo-1-
`
`pyrrolidinyl)phenylcarbamat als helle beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
`
`Man versetzt 1.47 g (16.66 mmol) Isoamylalkohol in 200 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei —
`
`10°C tropfenweise mit 7.27 ml einer 2.5 M Léisung Von n-Butyllithium (BuLi) in Hexan, wobei
`
`weitere
`
`8 ml der BuLi-Lfisung bis
`
`zum Umschlag des hinzugesetzten Indikators N-
`
`Benzylidenbenzylamin notwendig waren. Man riihrt 10 Minuten bei —10°C, kiihlt auf -78°C ab und
`
`gibt langsam eine Liisung Von 4.7 g (15.14 mmol) Benzyl—4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenylcarbamat
`hinzu. Anschliefiend gibt man nochmals bis zurn Farbumschlag des Indikators nach rosa 4‘m1 n-
`
`BuLi-Lésung hinzu. Man riihrt 10 Minuten bei
`
`-78°C und gibt 2.62 g (18.17 mmol)
`
`R-Glycidylbutyrat hinzu und riihrt 30 Minuten bei -78°C nach.
`
`Man léisst das Ganze iiber Nacht auf Raumtemperatur kommen, gibt zu dem Ansatz 200 ml Wasser
`
`und verdampft den THF-Anteil
`
`im Vakuum. Der wiissrige Riickstand wird mit Essigester
`
`extrahiert, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt
`
`den Riickstand mit 500 ml Diethylether und saugt die ausgefallenen Kristalle im Vakuum ab.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Man erhalt 3.76 g (90 % d.Th.) (SR)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-1—pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-
`
`oxazolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 148°C und einem R;-Wert (SiO2, Toluol/Essigester
`
`25
`
`121) = 0.04 (Edukt = 0.3).
`
`3.6 g (13.03 mmol) (SR)-5-(Hydroxymethyl)-3—[4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-
`on und 2.9 g (28.67 mmol) Triethylamin werden in 160 ml Dichlormethan bei 0°C unter Riihren
`
`vorgelegt. Man gibt 1.79 g (15.64 mmol) Methansulfonséiurechlorid unter Riihren hinzu und rfihrt
`
`1.5 Stunden bei 0°C sowie 3 h bei Raumtemperatur.
`
`30
`
`Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die wéissrige Phase nochmals mit
`
`Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet
`
`und eingedampft. Anschliefiend wird der Riickstand (1.67 g) in 70 ml Acetonitril geléist, mit 2.62 g
`1 621
`
`1621
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`P(,"l'/EP2006/009204
`
`-49-
`
`(14.16 mmol) Phthalimidkalium versetzt
`
`find in einem geschlossenen GefaiB in einem
`
`Mikrowellenofen 45 Minuten lang bei 180°C geriihrt.
`
`Der Ansatz wird von unléslichem Rfickstand abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der
`
`Riickstand (1.9 g) in Methanol gekist und mit 0.47 g (9.37 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man
`
`kocht 2 Stunden, kfihlt ab, versetzt mit gesiittigter Natriumbicarbonatléisung und extrahiert
`
`sechsmal mit insgesamt 2 1 Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte des rohen (SS)-
`
`5-(Aminomethyl)-3 -[4-(2-oxo-1-pyrro1idinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on werden mit MgSO4
`
`getrocknet und im Vakuum eingedampft.
`
`Die Endstufe, das 5—Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrro1idiny1)phenyl]—1,3-oxazolidin-5-
`
`yl}methyl)-2—thiophencarboxamid, wird hergestellt,
`indem 0.32 g (1.16 mmol) des oben
`dargestellten (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-1-pyrro1idiny1)phenyl]-1,3—oxazolidin-2-ons,
`5-
`
`Chlorthiophen-2—carbonsiiure
`
`(0.19 g;
`
`1.16 mmol) und 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat
`
`(HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol) in 7.6 ml DMF geliist werden. Man gibt 0.29 g (1.51 mmol) N‘-(3-
`
`Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.3 g
`
`(0.4 ml; 2.32 mol, 2 Aquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rfihrt fiber Nacht bei
`
`Raumtemperatur.
`
`Man dampft den Ansatz im Vakuum zur Trockene ein, 16st den Rfickstand in 3 ml DMSO und
`
`chromatographiett auf einer RP-MPLC mit Acefonitril/Wasser/0.5 % TFA—Gradienten. Aus den
`
`passenden Fraktionen dampft man den Acetonitrilanteil ab und saugt die ausgefallene Verbindung
`
`ab. Man erhéilt 0.19 g (39 % d. Th.) der Zielverbindung.
`
`Auf analoge Weise wurden hergestelltz
`
`Beispiel 18
`
`5-Chloro-N—({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`Analog zu Beispiel 17 erhéilt man aus 4-Pyrrolidin-1-yl-anilin (Reppe et a1., Justus Liebigs Ann.
`
`Chem.; 596; 1955; 151) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pyrro1idiny1)phenyl]-
`
`1 ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid.
`
`IC50=40
`
`Smp.: 216°C;
`
`Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.31 [Eduktz = 0.0].
`
`1622
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`1622
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-50-
`
`Beispiel 19
`
`5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methyI)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`Analog erhéilt man aus N,N-Diethylphenyl-1,4-diamin (US 2 811 555; 1955) die Verbindung 5-
`
`Chloro-N-( {(5 S)—2-oxo-3 -[4-(diethy1amino)pheny1] - 1 ,3 -oxazolidin-5 -y1}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid.
`
`IC5o'=270 nM;
`
`Smp.: 1 8 1 °C;
`
`Rt-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.25 [Eduktz = 0.0].
`
`10
`
`Beispiel 36
`
`5-Chloro-N-({(5S)-3-[2-methyl-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-
`
`2-thiophencarboxamid
`
`ausgehend Von 2-Methyl-4-(4-morpho1iny1)ani1in (J.E.LuVal1e et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70,
`
`2223):
`
`MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), C1-Muster;
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.77 (98).
`
`IC50I
`
`Beisgiel 37
`
`5-Ch1oro—N-{[(5S)-3-(3-chloro-4-morpholinophenyl)-2—oxo-1,3—oxazolidin-5-yl] methyl}-2-
`
`20
`
`thiophencarboxamid
`
`ausgehend Von 3-Chloro—4-(4-morpholiny1)anilin G{.R. Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204):
`
`MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), C12-Muster;
`
`HPLC (Methods 2): rt (%) = 4.31 (100).
`
`IC5o: 33 nM
`
`1623
`
`1623
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 51 _
`
`Beispiel 38
`
`5-Chlo ro-N-({(5S)-3- [4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl] -2-oxo-1 ,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`ausgehend von 4-(4-Morpho1inylsulfony1)anilin (Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342):
`
`MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), C1-Muster;
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.07 (100).
`
`IC5oI 2
`
`V Beisgiel 39
`
`5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(1-azetidinylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- 0
`
`10
`
`thiophencarboxamid
`
`ausgehend Von 4-(1-Azetidiny1su1fonyl)anilin:
`
`MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), C1-Must?-T;
`
`HPLC flvlethode 3): rt (%) = 4.10 (100).
`
`IC5o: 0.84 pM
`
`15
`
`Beispiel 40
`
`5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(dimethylamino)sulf0nyl]phenyl}—2—oxo-1,3-oxazolidin—5-yl)methyl]-
`
`2-thiophencarboxamid
`
`ausgehend Von 4-Amino-MN-dimethylbenzolsulfonamid (I.K.Khanna et al. J.Med. Chem. 1997, 40,
`
`1619):
`
`20
`
`MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), C1-Muster;
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.22 (100).
`
`IC50I
`
`HM
`
`1624
`
`1624
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-52-
`
`Allgemeine
`
`Methode
`
`zur Acylierung
`
`von
`
`5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-1-pyrro-
`
`lidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on mit Carbonsiiurechloriden.
`
`Zu dem entsprechendem Séiurechlorid (2.5 eq.) wird unter Argon bei Raumtemperatur eine ca. 0.1
`
`molare Liisung Von 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidiny1)pheny1]-1,3-oxazolidin-2-on (aus
`
`Beispiel 45) (1.0 eq.) und absolutem Pyridin (ca. 6 eq) in absolutem Dichlormethan gelropft. Die
`
`Mischung wird ca. 4 h bei Raumtemperatur gerfihxt, bevor ca. 5.5 eq PS-Trisamine (Argonaut
`
`Technologies) zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht geriihrt, nach Verdiinnen mit
`
`Dichlormethan/DMF (3:1) filtriert (das Harz wird mit Dichlormethan/D1\/[F gewaschen) und das
`
`10
`
`Filtrat eingeengt. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch priiparative RP-HPLC
`
`gereinigt.
`
`Auf analoge Weise wurde hergestellt:
`
`Beispiel 41
`
`N-({2—oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophem
`
`15
`
`carboxamid
`
`LC-MS (Methode 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
`
`LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
`
`IC5oI
`
`1625
`
`1625
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-53-
`
`Allgemeine Methode zur Darstelluhg von Acylderivaten ausgehend von 5-(Aminomethyl)-3-
`
`[4-(2-oxo—1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-2-on und Carbonséiuren
`
`Zu 2.9 eq. harzgebundenem Carbodiimid (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) werden
`
`entsprechende Carbonséiure (ca. 2 eq) und eine Mischung aus absolutem Dichlormethan/DMF (ca.
`9:1) gegeben. Nach ca. 15 min leichtem Schiitteln bei Raumtemperatfir wird 5—(Aminomethyl)-3-
`[4-(2—oxo—1-pyrro1idiny1)phenyi]—1,3—oxazolidin-2-on (aus Beispiel 45) (1.0 eq.) hinzugesetzt und
`
`die Mischung fiber Nacht geschiittelt, bevor vom Harz abfiltxiert
`
`(nachgewaschen mit
`
`Dichlormethan) und das Filtrat eingeengt wird. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch
`
`_10
`
`préiparative RP-HPLC gereinigt.
`
`Auf analoge Weise wurden hergestelltz
`
`Beisgiel 42
`
`5-Methyl—N—({2-oxo-3- [4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl] -1 ,3-oxazolidin-5-yl} methyl)—2-
`
`thiophencarboxamid
`
`15
`
`LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
`
`LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.23 (100).
`
`ICSO: 0.16 ;,lM
`
`1626
`
`1626
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 54 -
`
`Beisgiel 43
`
`5-Bromo-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
`
`LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.48 (73).
`
`IC5oI
`
`Beispiel 44
`
`5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`[3\C:N
`
`o
`
`+ O/jN NH2 :__.
`
`v-\<
`0
`
`-
`
`—"—'*
`
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`
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`
`C,
`
`O
`
`o
`
`0
`
`cu
`
`O/—\N N\y/(bk/H S:
`\__<O
`O
`
`1627
`
`1627
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`- 5 5 -
`
`a)
`
`2-((2R)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-1H-isoindol-
`
`1,3(2H)-dion:
`
`Eine Suspension Von 2-[(2S)-2-Oxirany1methy1]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (A. Gutcait et al.
`
`Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5.68 g, 27.9 mmol) und 4-(4'-Aminophenyl)‘-3-morpholinon
`
`(5.37 g, 27.9 mmol) in Ethanol-Wasser (9:1, 140 ml) wird fiir 14 h refluxiert (der Niederschlag
`
`geht
`
`in Losung, nach einiger Zeit emeute Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag
`
`(gewiinschtes Produkt) wird abfiltriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und getroclcnet. Die
`vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt und nach4Zugabe einer zweiten Portion 2-
`
`[(2.S')-2-Oxirany1methy1]-1H-isoindo1-1,3(2H)-dion (2.84 g, 14.0 mmol) in Ethanol-Wasser (9: 1, 70
`
`10
`
`ml) suspendiert und fiir 13 h refluxiert (der Niederschlag geht in Liisung, nach einiger Zeit emeute
`
`Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewiinschtes Produkt) wird abfiltriert, dreimal
`
`mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Gesamtausbeute : 10.14 g, 92 % der Theorie.
`
`MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.34 (100).
`
`15
`
`b)
`
`2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-
`
`isoindol-1,3 (2H)-dion:
`
`20
`
`25
`
`Zu einer Suspension des Aminoalkohols (3.58 g, 9.05 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wird
`
`unter Argon bei Raumtemperatur N,N'-Carbonyldiimidazol
`
`(2.94
`
`g,
`
`18.1 mmol) und
`
`Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) gegeben. Die Reaktionssuspension wird bei 60°C fiir
`
`12 h gerfihrt
`
`(der Niederschlag geht
`
`in Liisung, nach einiger Zeit emeute Bildung eines
`
`Niederschlages), mit einer zweiten Portion N,N'-Carbonyldiimidazol (2.94 g, 18.1 mmol) versetzt
`
`und weitere 12 h bei 60°C geriihrt. Der Niederschlag (gewiinschtes Produkt) wird abfiltriert, mit
`
`Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und weiteres
`
`Produkt mittels
`
`Flash-Chromatographic
`
`(Dichlormethan-Methanol-Gemische)
`
`gereinigt.
`
`Gesamtausbeute: 3.32 g, 87 % der Theorie.
`
`MS (ESI): m/2 (%) = 422 ([M+H]+, 100);
`
`HPLC (Methode 4): 11 (%) = 3.37 (100).
`
`1628
`
`1628
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-55-
`
`c) 5-Ch1oro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid:
`
`Zu einer Suspension des Oxazolidinons (4.45 g, 10.6 mmol) in Ethanol (102 ml) wird bei
`
`Raumtemperatur tropfenweise Methylamin (40%ig in Wasser, 10.2 ml, 0.142 mol) gegeben. Die
`
`Reaktionsmischung wird fiir 1 h refluxiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne
`
`weitere Reinigtmg in die niichste Reaktion eingesetzt.
`
`Zu einer Losung des Amins in Pyridin (90 ml) wird unter Argon bei 0°C 5-Ch1orthiophen-2-
`
`carbonséiurechlorid (2.29 g, 12.7 mmol) getropft. Die Eiskiihlung wird entfernt und das
`
`Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerfihrt und mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von
`
`10
`
`Dichlormethan und Phasentrennung wird die wéissrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die
`
`vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtfiert und im Vakuum
`
`eingeengt. Das gewfinschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographic (Dichlormethan-
`
`Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.92 g, 86 % der Theorie.
`
`Smp: 232—233°c;
`
`‘H NMR (DMSO-d6, 200 MHZ): 9.05-8.90 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J
`
`= 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m,
`
`3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J= 6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m,
`
`2H);
`
`MS (ESI): In/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl-Muster);
`
`20
`
`HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.60 (100);
`
`[a]2‘,, = -38° (c 0.2985, DMSO); Ice: 99 %.
`
`IC5o2 0.7 nM
`
`Auf analoge Weise wurden hergestelltz
`
`. Beisgiel 45
`
`25
`
`5-Methyl-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.65 (100).
`
`1629
`
`1629
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-
`
`-
`
`Icsoi
`
`HM
`
`Beisgiel 46
`
`H 5-Bromo-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3—oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br-Muster);
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.87 (100).
`
`IC5o: 0.3 nM
`
`Beispiel 47
`
`5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-1,3-
`
`oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`H°C\<CH3
`o=(N
`O
`
`CIH
`
`O
`N//(O
`\\<‘
`
`s \
`_
`
`Cl
`
`
`
`NH2
`
`O=<o
`
`N’/Z)
`O
`
`O
`
`3 \
`CI \
`
`200 mg
`
`(0.61 mmol)
`
`6-[(5S)-5-(Aminomethy1)-2-oxo-1,3-oxazolidin—3-y1]-3-isopropyl-1,3-
`
`benzoxazol-2(3H)-on Hydrochlorid (EP 0 738 726) werden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert
`und mit 0.26 ml
`(1.83 mmol) Triethylamin und 132 mg (0.73 mmol) 5-Ch1orthiophefi-2-
`
`carbonséiurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird fiber Nacht bei Raumtemperatur geriihrt
`
`und anschliefiend eingeengt. Das Produkt wird durch Séiulenchromatographie (Kieselgel,
`
`Mehthylenchlorid/Ethanol = 50/1 bis 20/1)
`
`isoliett. Es werden 115 mg (43% d. Th.) der
`
`gewiinschten Verbindung erhalten.
`
`MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
`
`20
`
`HPLC (Methode 4): rt = 3.78 min.
`
`1630
`
`1630
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-53-
`
`In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestelltz
`
`9
`
`1
`
`
`
`3
`
`0074
`
`3
`15
`
`7 195
`
`7
`119
`
`5
`
`1
`
`4
`
`1631
`
`
`
`
`‘ 31 ([M+H]+,
`
`100), C1-
`
`
`1631
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-59-
`
`0, 1 3
`
`N
`
` . us 5-Amino-2-pyrro1idino—
`enzonitril (Grell, W.,Hurnaus, R.;
`'ss, G.,Sauter, R.; Rupprecht, E. et
`
`1.; J.Med.Chem.1998, 41; 5219)
`
`‘i
`J?
`1/N_C:>_N\/in
`
`/S\ Cl
`
`0
`
`°"“
`
`
`
`us 3-(4-Amino-phenyl)-oxazo1idin-
`
`-on (Artico,M. et a1.; Farmaco
`
`I d.Sci. 1969, 24; 179)
`
`
`
`T
`
`\
`
`\
`
`H
`
`54
`
`55
`
`56
`
`57
`
`255
`
`Die folgenden Beispiele 20 bis 30 und 58 bis 139 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [B],
`
`wobei die Beispiele 20 und 21 die Darstellung Von Vorstufen beschreiben.
`
`Beisgiel 20
`
`Darstellung von N-Allyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid
`
`0
`
`0
`
`\/‘NH +0‘
`
`\/ C'—~\/\u
`
`\
`
`S
`
`\/ C‘
`
`1632
`
`1632
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-50-
`
`Zu einer eisgekfihlten Léisung von 2.63 ml (35 mmol) Allylamin in 14.2 ml absolutem Pyridin und
`
`14.2 ml absolutem THF wird 5-Chlor-thiophen-2-carbonséiurechlorid (7.61 g , 42 mmol) getropft.
`
`Die Eiskiihlung wird entfemt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur geriihrt, bevor im
`
`Vakuum eingeengt wird. Der Riickstand wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das
`
`Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan) gereinigt.
`
`Ausbeute: 7.20 g (99 % der Theorie);
`
`MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.96 min (98.9).
`
`Beisgiel 21
`
`10
`
`Darstellung von 5—Chloro-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid
`
`O
`
`O
`
`\”fiJ\Cf°' —’
`
`c'?”fi
`
`\S/ 6'
`
`Eine eisgekiihlte Léisung Von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid in 10 ml
`
`Dichlormethan wird mit meta-Chlorperbenzoesiiure (3.83 g, ca. 60 %ig) versetzt. Die Mischung
`
`wird fiber Nacht geriihrt, dabei Erwéirmung auf Raumtemperatur, und anschliefiend mit 10%
`
`Natriumhydrogensulfat-L6sung gewaschen (dreimal). Die organische Phase wird mit geséittigter
`
`Natriumhydrogencarbonat-Ltisung
`
`(zweimal)
`
`und mit
`
`geséittigter Natriumchlorid-Liisung
`
`gewaschen, fiber Magnesiurnsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird mittels Chromato-
`
`graphie an Silicagel (Cyclohexan/Essigester 1:1) gereinigt.
`
`Ausbeute: 837 mg (39 % der Theorie);
`
`20
`
`MS (DCI, NH4): m/z (%) =253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.69 min (ca. 80).
`
`Allgemeine Methode zu Darstellung von substituierten N-(3-Amino-2-hydr0xypropyl)-5-
`
`chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5—Chloro-N-(2-oxiranylmethyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`0
`
`o
`
`25
`
`~H
`
`0
`
`H
`
`\
`
`/
`
`H
`
`OH H
`
`\
`
`/
`
`1633
`
`1633
`
`

`
`WO 2007/039134
`
`PCT/EP2006/009204
`
`-51-
`
`Zu einer Lfisung von priméirem Amin- oder Anilin-Derivat (1.5 bis 2.5 eq.) in 1,4-Dioxan, 1,4-
`
`Dioxan-Wasser Gemischen oder Ethanol, Ethanol-Wasser Gemischen (ca. 0.3 bis 1.0 mol/l) wird
`
`bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 80°C portionsweise 5-Ch1oro-N—(2-
`
`oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird 2 bis 6 Stunden
`
`geriihrt, bevor
`
`eingeengt wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt durch
`
`Chromatographic
`
`an Silicagel
`
`(Cyclohexan-Essigester—Gemische, Dich1ormethan-Methano1-
`
`Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Triethylamin-Gemische) isoliert werdcn.
`
`Auf analoge Weise wurderi hergcstelltt
`
`Beisgiel 22
`
`1