W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-99-
`
`Die folgenden Bcispiele 14 bis 16 sind Ausfiihnmgsbeispiele fiir den fakultativen,
`
`d.h. gegebenenfalls stattfindenden Oxidationsverfahrensschritt.
`
`Beisgiel 14
`
`5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro—4-(1-oxa-1[lambda]4,4-thiazinan—4-yl)phenyl]—2-
`
`oxo-1,3—oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`F
`
`/——\
`
`O=
`
`\
`
`N
`/
`
`O
`
`)\\
`
`N
`
`Cl
`
`10
`
`5-Chloro-N—( {(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazo1idin-
`
`5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid (0.1 g, 0.22 mmol) aus Beispiel 3 in Methanol
`
`(0.77 ml) wird bei 0°C zu einer L6sung Von Natriumperiodat (0.05 g, 0.23 mmol) in
`
`Wasser (0.54 ml) gegeben und 3 h bei 0°C geriihrt. Anschliefiend gibt man 1 ml
`
`DMF hinzu und riihrt 8 h bei RT. Nach Zugabe von weiteren 50 mg Natriumperiodat
`
`wird nochmals fiber Nacht bei RT geriihrt. Man versetzt anschliefiend den Ansatz mit
`
`50 ml Wasser und saugt das unléisliche Produkt ab. Man erhéilt nach Waschen mit
`
`Wasser und Trocknen 60 mg (58 % d. Th.) Kristallc.
`
`Smp.: 257°C;
`
`Rf (Kieselgel, Toluol/Essigester 1:1) = 0.54 (Edukt = 0.46);
`
`20
`
`IC5o-Wert = 1.1 pM;
`
`MS (DCI) 489 (M+NH4), C1-Muster.
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 11 of 14
`
`3220
`
`3220
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 11 of 14
`
`
`
`PCT/EP02/06237
`
`-99-
`
`Die folgenden Bcispiele 14 bis 16 sind Ausfiihnmgsbeispiele fiir den fakultativen,
`
`d.h. gegebenenfalls stattfindenden Oxidationsverfahrensschritt.
`
`Beisgiel 14
`
`5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro—4-(1-oxa-1[lambda]4,4-thiazinan—4-yl)phenyl]—2-
`
`oxo-1,3—oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`F
`
`/——\
`
`O=
`
`\
`
`N
`/
`
`O
`
`)\\
`
`N
`
`Cl
`
`10
`
`5-Chloro-N—( {(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazo1idin-
`
`5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid (0.1 g, 0.22 mmol) aus Beispiel 3 in Methanol
`
`(0.77 ml) wird bei 0°C zu einer L6sung Von Natriumperiodat (0.05 g, 0.23 mmol) in
`
`Wasser (0.54 ml) gegeben und 3 h bei 0°C geriihrt. Anschliefiend gibt man 1 ml
`
`DMF hinzu und riihrt 8 h bei RT. Nach Zugabe von weiteren 50 mg Natriumperiodat
`
`wird nochmals fiber Nacht bei RT geriihrt. Man versetzt anschliefiend den Ansatz mit
`
`50 ml Wasser und saugt das unléisliche Produkt ab. Man erhéilt nach Waschen mit
`
`Wasser und Trocknen 60 mg (58 % d. Th.) Kristallc.
`
`Smp.: 257°C;
`
`Rf (Kieselgel, Toluol/Essigester 1:1) = 0.54 (Edukt = 0.46);
`
`20
`
`IC5o-Wert = 1.1 pM;
`
`MS (DCI) 489 (M+NH4), C1-Muster.
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 11 of 14
`
`3220
`
`3220
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 11 of 14
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-100-
`
`Beispiel 15
`
`Darstellung von 5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxo-1[lambda]‘,4-thiazinan-4-yl)-
`
`3-fluorophenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`°>\s/1.
`0/ \.
`/
`
`F
`
`O
`
`3%
`Qfi
`HN
`
`O
`
`Cl
`
`S
`
`\\
`
`Man versetzt
`
`S-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-thiazinan—4-y1)phenyl]-2-oxo—
`
`1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 3
`
`(0.1
`
`g, 0.22
`
`mmol) in 3.32 ml einer Mischung von 1 Teil Wasser und 3 Teilen Aceton mit 80 mg
`
`10
`
`(0.66 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und 0.1 ml einer 2.5 %igen Lésung
`
`Von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol. Man riihrt fiber Nacht bei Raumtempe-
`
`ratur und gibt nochmals 40 mg NMO hinzu. Nachdem eine weitere Nacht geriihrt
`
`wurde, gibt man den Ansatz in 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Essigester.
`
`Aus der organischen Phase erhiilt man nach Trocknen und Eindarnpfen 23 mg und
`
`15
`
`aus der wiissrigen Phasé nach Absaugen des unléslichen Feststoffs 19 mg (insges.
`
`39% d. Th.) der Zielverbindung.
`
`Smp.: 238°C;
`
`Rf (Toluol/Essigester 1:1) = 0.14 (Edukt = 0.46);
`
`IC5o-Wert = 210 nM;
`
`20
`
`MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-Muster.
`
`3221
`
`3221
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-101-
`
`Beispiel 16
`5-Ch1oro-N-{[(5S)-3—(3-fluoro—4-morpholinophenyl)-2-oxo~l,3-oxazolidin-S-
`
`yl]methyl}-2-thiophencarboxamid N-oxid
`
`wird durch Behandeln von 5-Chloro-N- {[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-
`
`oxo-1,3-oxazolidin-5-y1]methy1}-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 1 mit Monoper-
`
`oxyphthalsiiure-Magnesiumsalz erhalten.
`
`MS (ESI): 456 aVI+H, 21%, C1-Muster), 439 (100%).
`
`10
`
`Die folgenden Beispiele 31 bis 35 und 140 his 147 beziehen sich auf den fal<u1ta-
`tiven, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Amidinienmgsverfahrensschritt.
`
`Allgemeine Methode zur Darstellung von Amidinen und Amidinderivaten aus-
`gehend von cyanomethylphenylsubstituierten 5—Chloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`15
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid Derivaten
`
`Das jeweilige cyanomethylphenylsubstituierte 5-Chloro-N-[(2—oxo—1,3-oxazolidin-5-
`y1)methyl]-2-ihiophencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) wird zusammen mit Triethylamin
`(8.0 eq.) fiir ein bis zwei Tage bei RT in einer gesiittigten Léisung von Schwefe1-
`wasserstoff in Pyridin geriihn (ca. 0.05 — 0.1 mol/l). Das Reaktionsgemisch wird mit
`Ethylacetat (EtOAc) verdiinnt und mit 2N Salzséiure gewaschen. Die organische
`Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtfiert und im Vakuum eingedampfi.
`
`Das Rohprodukt wird in Aceton gelést (0.01—0.1 mol/1) und mitMethy1iodid (40 eq.)
`versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 5 h bei Raumtemperatur (RT) geriihrt und
`
`dann im Vakuum eingeengt.
`
`20
`
`25
`
`Der Riickstand wird in Methanol gelfist (0.01 -0.1 mol/l) und zur Darstellung der un-
`
`substituierten Amidine mit Arnmoniumacetat (3 eq.) und Ammoniumchlorid (2 eq.)
`
`3o_
`
`versetzt. Zur Darstellung der substituierten Amidinderivate werden pfiméire oder
`
`sekundiire Amine (1.5 eq.) und Essigséiure (2 eq.) zu der methanolischen Léisung
`
`3222
`
`3222
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-102-
`
`gegeben. Nach 5-30 h wird das Losungsmittel im Vakuum entfemt und der Rfick-
`stand durch Chromatographic an einer RP8-Kieselgel-Séiule gereinigt (Wasser/Aceto-
`
`nitri19/1-1/1 + 0.1% Trifluoressigséiure).
`
`Auf analoge Weise wurden hergestellt:
`
`Beisgiel 3 1:
`N-({3-[4-(2-Amin0-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-
`
`10
`
`15
`
`20
`
`chloro-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methods 4): rt = 2.63 min
`
`Boisgiel 32:
`5-Chloro-N-({3-[3-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-
`
`oxazolidin-5-yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methods 4): rt = 2.61 min
`
`Beisgiel 33:
`5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morpho|iny|)ethyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`25
`
`MS (ESI): rn/z (%) = 463 (M+H, 100);
`
`I-[PLC (Mothode 4): rt = 2.70 min
`
`3223
`
`3223
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`- _1o3 -
`
`Beisgiel 34:
`5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): In/z (%) = 447 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.82 min
`
`Beispiel 35:
`N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3—oxazolidin—5-yl}metl1yl)-5-
`
`10
`
`chloro-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.60 min
`
`15
`
`Beispiel 140
`5—Chloro-N-({3-[4—(4,5-dihydro-1H-imidazol-2—ylmethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxa-
`
`zolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): rn/z (%) = 419 (M+H, 100);
`
`20
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
`
`Beisgiel 141
`5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}—2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`25
`
`MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
`
`3224
`
`3224
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-104-
`
`Beispiel 142
`5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidim
`
`5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methods 4): rt = 2.83 min
`
`Beisgiel 143
`5-Chloro-N~[(3-{4-[2-imino-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`10
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.76 min
`
`15
`
`I Beisgiel 144
`5-Chloro—N-[(3-{4-[2-(cyclopentylamino)-2-iminoethyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazo-
`
`lidin-5-yl)methyl]-2—thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
`
`20
`
`HPLC (Methode 4): rt = 2.89 min
`
`Beispiel 145
`5-Chloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl}phenyl)-2-oxo-
`
`1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`25
`
`MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+I-I, 100);
`
`HPLC (Methode 4): It = 2.79 min
`
`3225
`
`3225
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCTlEP02/06237
`
`-105-
`
`Beisgiel 146
`N-({3-[4-(2-Anilin0-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-
`
`chloro-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): 11 = 2.83 min
`
`Beispiel 147
`\
`5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pyridinylamino)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxa-
`
`10
`
`zolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
`
`HPLC (Nlethode 4): rt = 2.84 min
`
`15
`
`Die folgenden Beispiele 148 bis 151 beziehen sich auf die Abspaltung von BOC-
`
`Aminoschutzgruppen:
`
`Allgemeine Methode zur Abspaltung von Boc-Schutzgruppen (tert-Butyloxy-
`
`carbonyl):
`
`20
`
`o
`
`R_fiJkO/|< —->
`
`R-NH2
`
`Zu einer eisgekfihlten Lijsung einer tert.-Butyloxycarbony1- (Boc) geschiitzten Ver-
`bindung in Chloroform oder Dichlormethan (ca.O.l bis 0.3 mol/1) wird wfissrige Tri-
`fluoressigsfiure (TFA, ca. 90 %) getropfi. Nach ca. 15 min wird die Eiskfihlung ent-
`femt und die Mischung ca. 2-3 h bei Raumtemperatur geriihn, bevor die Lésung cin-
`geengt und am Hochvakuum getrocknet wird. Der Riickstand wird in Dichlonnethan
`oder Dichlonnethan/Methancil aufgenommen und mit gesiittigter Natriumhydrogem
`caIbonat- oder 1N Natriumhydroxid—L<‘3sung gewaschen. Die organische Phase wird
`mit gesiittigter Natriumchlorid-Lfisung gewaschen, fiber wenig Magnesiumsulfat
`
`25
`
`30
`
`3226
`
`3226
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-106-
`
`getrocknet und konzentriert. Gegebenenfalls erfolgt cine Reinigung durch Kristal1i-
`
`sation aus Ether oder Ether/DichlonnethamGemischen.
`
`Auf analoge Weise wurden aus den entsprechen Boc-geschiitzten Vorléiufern herge-
`
`stellt:
`
`Beisgiel 148
`
`N-({3-[4-(Amin0methyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5—yl}mcthyl)-5-chloro-2-
`
`thiophen-carboxamid
`
`10
`
`15
`
`ausgehend von Beispiel 92:
`
`MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.68 (98).
`
`IC5o: 2.2 pM
`
`Beisgiel 149
`
`N-{[3—(4-Aminophenyl)-2—oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophen-
`
`carboxamid
`
`20
`
`ausgehend von Bcispiel 93:
`
`MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.50 (100).
`
`IC5o: 2 pM
`
`25
`
`Eine enantiomerenreine Altemativsynthese dieser Verbindung ist
`
`im folgenden
`
`Schema dargestellt (vgl. auch Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90,
`
`1 86926):
`
`3227
`
`3227
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`- 107 -
`
`1. BuLi
`
`°\N+
`//
`°
`
`Q
`
`0
`
`\/I:j 2. R-Glycidylbutyrag
`3. NH4C|/H20
`
`°\N.
`//
`°
`
`1.) Phthalimid. DEAD/PPh3
`
`O
`
`2.) NH,NH,.H,o in Ethanol
`
`3.) 5-Chlor-2~thiophencarbon—
`séure, EDC/HOBT
`
`o
`
`N)‘
`_
`
`0
`
`S
`
`O
`
`Beisgiel 150
`
`5-Chloro-N-({3-[4-(glycylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`ausgehend von Beispiel 152:
`
`MS (ES—pos): m/z (%) = 408 (100);
`
`HPLC (Methode 3): It (%) = 3.56 (97).
`
`10
`
`IC5o: 2 p.M
`
`Beispiel 151
`
`5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)pheny|]-1,3-oxazolidin-2-on
`
`ausgehend von Beispiel 60:
`
`MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 2.99 (100).
`
`-
`
`IC5o: 2 pM
`
`A
`
`3228
`
`3228
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-108-
`
`Die folgenden Beispiele 152 his 166 beziehen sich auf die Aminogruppenderivati-
`
`sierung von Ani1in- oder Benzylamjn-substituierten Oxazolidinonen mit verschie-
`
`denen Reagenzien:
`
`Beisgiel 152
`
`5-Chloro-N-({3-[4-(N—tert.-butyloxycarbony1-glycylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-
`
`oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`OYO
`H—£::rN\}*“H (J
`ii
`*0 W“
`§‘i
`
`’ Cl
`
`,
`
`0
`
`10
`
`15
`
`Zu einer Lésung von 751 mg (4.3 mmol) Boc-Glycin, 870 mg (6.4 mmol) HOBT
`
`(1-Hydroxy-1H-benzotriazol x H20), 1790 mg (4.7 mmol) HBTU [O-(Benzotriazol-
`
`1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat] und 1.41 ml (12.9 mmol)
`
`N—Methy1morpholin in 15 m1DMF/CHgC12 (1:1) werden bei 0°C 754 mg (2.1 mmol)
`
`N- {[3-(4-Aminopheny1)-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-yl]methy1} -5-ch]oro-2-thiophen-
`
`carboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Die Mischung wird fiber Nacht bei Raum-
`
`temperatur geriihrt, bevor mit Wasser verdiirmt wird. Der ausgefallene Feststofi wird
`
`abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 894 mg (79.7 % der Theoric);
`
`MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
`
`20
`
`I-IPLC (Methode 3): 11(%)= 4.17 (97).
`
`3229
`
`3229
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-109-
`
`Beispiel 153
`
`N-[(3-{4-[(Acetylamino)methyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-
`
`chloro-2-thiophencarboxamid
`
`O
`
`O
`
`N\)\/ljw/[\>—c|
`
`5
`
`\n’
`O
`
`Eine Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-( {3-[4-(Aminomethy1)phenyl]—2-oxo-1,3-
`
`oxazolidin-5-yl} methyl)-5-ch1o1'o—2—thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in 1.5
`
`ml absolutem THF und 1.0 ml absolutem Dichlormethan, 0.02 ml absolutem Pyridin
`
`10
`
`wird bei 0°C mit Acetanhydrid (0.015 ml, 0.164 mmol) versetzt. Die Mischung wird
`
`iiber Nacht bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Zusetzen von Ether und Kristallisation
`
`wird das Produkt gewonnen. Ausbeute: 30 mg (87 % der Theorie),
`
`MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.78 (97).
`
`15
`
`IC5o: 0.6 pM
`
`Beispiel 154
`
`N-{[3-(4-{[(Aminocarbonyl)amino]methyl}phenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]-
`
`methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid
`
`20
`
`Zn einer Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-( {3-[4-(Aminomethyl)pheny1]-2-oxo-
`
`1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)-5-chloro-2-thiophengcarboxamid (aus Beispiel 148) in
`
`3230
`
`3230
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-110-
`
`1.0 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.82 mmol) Trimethyl-
`
`silylisocyanat getropfi. Es wird fiber Nacht geriihrt, bevor nach Zusatz von Ether das
`
`Produkt durch Filtration gewonnen wird. Ausbeute: 21.1 mg (52 % der Theorie),
`
`MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
`
`HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.67 (83).
`
`IC5o: 1.3 pM
`
`Allgemeine Methode zur Acylierung von N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-1,3-oxa-
`
`zolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid mit Carbons§urechlo-
`
`10
`
`riden:
`
`O
`
`>*
`
`.
`
`R/©/N\k/N Cl
`
`Unter Argon wird zu entsprechendem Séiurechlorid (2.5 eq.) eine ca. 0.1 molare L6-
`
`15
`
`sung Von N-{[3-(4-Aminophenyl)—2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-
`
`thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) (1.0 eq.) in absolutem Dichlormethan/Pyxidin
`
`(1921) getropfi. Die Mischung wird fiber Nacht geriihrt, bevor mit ca. 5 eq PS-Tris-
`
`amine (Argonaut Technologies) und 2 ml absolutem Dichlormethan versetzt wird.
`
`Nach 1 h leichtem Riihren, wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Gegebenen-
`
`20
`
`falls erfolgt eine Reinigung der Produkte durch préiparative RP-I-IPLC.
`
`Auf analoge Weise wurden hergestelltz
`
`3231
`
`3231
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-111-
`
`Beisgiel 155
`
`N-({3-[4—(Acetylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-
`
`thiophen-carboxamid
`
`LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
`
`LC-MS (Methode 6): It (%) = 3.25 (100).
`
`IC5oZ 1.2 }lM
`
`Beisgiel 156
`
`10
`
`5-Chloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(2-thienylcarbonyl)amino]phenyl}-1,3-oxazolidin-5-
`
`yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`LC-MS: rn/z (%) = 462 (M+H, 100);
`
`LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.87 (100).
`
`15
`
`IC5o2 1.3 }1M
`
`Beisgiel 157
`
`5-Chloro-N-[(3-{4-[(methoxyacety|)amino]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-S-yl)-
`
`methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`20
`
`LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
`
`LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.39 (100).
`
`IC5o: 0.73 p.M
`
`25
`
`Beisgiel 158
`
`N-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2—oxo-l,3-oxazolidin-3-
`
`yl]phenyl}-3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
`
`LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
`
`30
`
`IC5oZ 0.46 pM
`
`3232
`
`3232
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-112-
`
`Beisgiel 159
`
`5-Ch1oro-N-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sulfonyI]amino}pl1enyl)-2-oxo-l,3-oxazoli-
`
`din-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
`
`Zu einer eisgekiihlten Ltisung von 26.4 mg (0.15 mmol) 3-Chloro-1-propansu1fon-
`
`séiurechlorid und 0.03 ml (0.2 mmol) Tfiethylamin in 3.5 ml absolutem Dichlor-
`methan werden 35 mg (0.13 mmol) N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin—5-
`
`yl]-methyl}-5-chloro-2—thiophen-carboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Nach 30
`
`min wird die Eiskiihlung entfemt und die Mischung fiber Nacht bei Raumtemperatur
`
`geriihn, bevor 150 mg (ca. 5.5 eq) PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und
`
`0.5 ml Dichlormethan zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht geriihrt,
`
`filtriert (das Harz wird mit Dichlonnethan/Methanol nachgewaschen) und das Filtrat
`
`eingeengt. Das Produkt wird durch préiparative RP-I-IPLC gereinigt. Ausbeute: 19.6
`
`mg (40 % der Theorie),
`
`LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
`
`LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.82 (91).
`
`IC50: 1.7 pM
`
`10
`
`15
`
`20
`
`3233
`
`3233
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-113-
`
`Beisgiel 160
`
`5-Ch1oro-N-({3-[4-(1,1-dioxido-2-isothiazolidinyl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazo1idin-
`
`5-yl}methy1)-2-thiophencarboxamid
`
`CI /\
`
`Eine Mischung aus 13.5 mg (0.027 mmol) 5-Chloro-N-{[3—(4—{[(3-chloropropy1)sul-
`
`fonyl]amino}pheny1)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5 -y1]methy1}-2-thiophen-carboxamid
`
`(aus Beispiel 159) und 7.6 mg (0.055 mmol) Kaliumcarbonat in 0.2 ml DMF wird
`
`10
`
`2 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkiihlen wird mit Dichlormethan verdiinnt und mit
`
`Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Riick—
`
`stand wird dutch priiparative Dfinnschichtchromatographie (Silicagel, Dich1or-
`
`methan/Methanol, 95:5) gereinigt. Ausbeute: 1.8 mg (14.4 % der Theorie),
`
`MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
`
`LC-MS (Methods 4): 11 (%) = 3.81 (90).
`
`IC5o: 0.14 pM
`
`Beisgiel 161
`
`5-Ch1oro-N-[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoy1)amino]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`20
`
`din-5-y1)methy1]-2-thiophencarboxamid
`
`0.5 g (1.29 mmol) N-{[(5S)-3-(4-Aminophcnyl)-2—oxo-1,3-oxazolidin-5-y1]methyl}-
`
`25
`
`5-ch]oro—2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) werden in 27 ml Tetrahydrofuran
`
`3234
`
`3234
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-114-
`
`geléist und mit 0.2 g (1,29 mmol) 5-Chlorvaleriansiiurechlorid sowic 0.395 ml (2.83
`
`mmol) Triethylamin versetzt. Man dampft den Ansatz im Vakuum ein und chroma-
`
`tographjert auf Kieselgel mit einem Toluol/Essigester=1:1 -> Essigester-Gradienten.
`
`Man erhéilt 315 mg (52% d.Th.) eines Feststoffs.
`
`5
`
`Smp.: 21 1°C.
`
`Beisgiel 162
`
`5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo- 1-piperidinyl)phenyl] -1 ,3-oxazolidin-5-yl}-
`
`methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`10
`
`I \
`
`S
`
`Cl
`
`0
`
`Man gibt unter inerten Bedingungen zu 5 ml DMSO 30 mg 60—proz. Na}-I
`
`in
`
`Paraffméil und erwéirmt 30 min lang auf 75°C bis zur Beendigung der Gasentwick-
`
`15
`
`lung. Anschliefiend tropfl man cine Lésung von 290 mg (0.617 mmol) 5-Ch1oro-N-
`
`[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoyl)amino]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazo1idin—5-yl)methy1]-
`2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 161) in 5 ml Methylenchlofid hinzu und riihrt
`fiber Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird abgebrochen und das Gemisch in
`
`100 ml Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die eingedampfle organische
`
`20
`
`Phase wird auf einer RP—8 Siiule chromatographiert und mit Acetonitril/Wasser
`
`eluiert. Man erhéilt 20 mg (7.5% d.Th.) der Zielverbindung.
`
`Smp.: 205°C;
`
`NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85
`
`(m,1H), 4.2 (t,1H), 4.82 (m,1I-I), 7.18 (d,1H,thiophen), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68
`
`25
`
`(d,1H,thiophen), 9.0 (t,1H,CONH).
`
`IC5o: 2.8 nM
`
`3235
`
`3235
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-115-
`
`Beisgiel 163
`
`5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionyl)amino]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`H
`
`O
`
`>\"O
`
`wird in analoger Weise aus Beispiel 149 erhalten.
`
`Beispiel 164
`
`5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-azetidinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-
`
`Inethyl)-2-thiophencarboxamid
`
`O
`
`$”‘C%”>\\j\,H /
`
`\
`
`S
`
`CI
`
`0
`
`wird in analoger Weise dutch Cycljsierung der offenkettigen BromopropionyIverbin-
`
`dung aus Beispiel 163 mittels NaH/DMSO erhalten.
`
`MS (ESI): mlz (%) = 406 ([M+H]+, 100), C1-Muster.
`
`IC5o: 380 nM
`
`3236
`
`3236
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-116-
`
`Beispiel 165
`tert-Butyl 4-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-oxa-
`
`zolidin-3-yl]pheny1}-3,5-dioxo-1-piperazincarboxylat
`
`9a©Wi¥s‘*C'
`>ro\J),N\/go
`
`Zu einer Liisung von 199 mg (0.85 mmol) Boc-Iminodiessigséiure, 300 mg (2.2
`mmol) HOBT, 0.66 ml (6 mmol) N-Methylmorpholin und 647 mg (1.7 mmol)
`HBTU werden 300 mg (0.85 mmol) N-{[3-(4;Aminopheny1)-2—oxo-1,3—oxazolidin-
`5-yl]-methyl}-5-chloro-2—thiophen-carboxamid in 6 ml einer Mischung aus DMF
`und Dichlonnethan (1:1) gegeben. Die Mischung wird fiber Nacht geriihrt, bevor
`nach Verdiixmen mit Dichlormethan mit Wasser, geséittigter Ammoniumchlorid-L6-
`sung, gesiittigter Natriumhydrogencarbonat-Lésung, Wasser und geséittigter Natrium-
`chlorid-Liisung gewaschen wird. Die organische Phase wird fiber Magnesiumsulfat
`getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographic an Silicagel
`(Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Ausbeute: 134 mg (29 % der Theorie);
`MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (90).
`
`IC5o: 2 pM
`
`'
`
`10
`
`15
`
`20
`
`3237
`
`3237
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-117-
`
`Beispie) 166
`
`N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pyrrolidinyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-
`
`5-yl)methyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
`
`O
`
`BOCNH
`
`COOH
`
`H2N‘©’N&/n
`
`, \
`
`S
`
`C'
`
`..
`
`_:2§L,
`
`EDC, DIEA
`
`3~CH
`
`HMyw /\
`
`S‘cH3
`
`0
`
`3
`
`Cl
`
`O
`
`BOCNH’
`‘$1
`
`o
`
`)‘o H
`N\/K,N /
`
`0
`
`\
`
`3
`
`Cl
`
`TFA
`
`o
`
`o
`
`'
`
`N
`
`0
`
`/\
`3
`
`Cl
`
`N2-(tert-Butoxycarbonyl)-N1—{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}
`
`methyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-D-methioninamid 4
`
`429 mg (1.72 mmol) N-BOC-D-Methionin, 605 mg (1.72 mmol) N-{[(5S)-3-(4-
`
`aminophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid,
`
`und 527 mg (3.44 mmol) HOBT—HydIat werden in 35 ml DMF geléist, mit 660 mg
`
`(3.441 mmol) EDCI Hydrochlorid
`
`und anschlicfiend tropfcnwcise mit 689 mg
`
`(5.334 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Man riihrt bei Raumtemperatur
`
`zwei Tage lang. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und der Riickstand mit
`
`3238
`
`3238
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-118-
`
`DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit etwas Kieselgel versetzt, im
`
`Vakuum eingedampfi und auf Kieselgel mit einem Toluol -> TIOEE7 — Gradienten
`
`chromatographiert. Man erhéilt 170 mg (17% d.Th.) der Zielverbindung mit einem
`
`Schmelzpunkt von 183°C.
`
`R; (SiO2, Toluol/Essigester-=1 :1):0.2.
`
`’H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6=l.4 (s,1H,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08
`
`(s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H,
`
`teilweise verdeckt durch DMSO), 3.6 (m,2H), 3.8
`
`(m,1H), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,1H), 7.2 (1H,
`thiophen), 7.42 ((1, Teil eines AB-
`Systems, 2H), 7.6 (d, Teil eines AB—Systems, 2H), 7.7 (d, 1H, thiophén), 8.95 (t,lH,
`
`CHZNECO), 9.93 (bs,1H,NH).
`
`tert-Butyl
`
`(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-
`
`0x0-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylcarbamat
`
`170 mg (0.292 mmol) N2-(tert-butoxycarbonyl)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-
`
`thienyl)carbony1] amino} methyl)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl]pheny1}-D-methionin-
`
`amid werden in 2 ml DMSO geliist und mit 178.5 mg (0.875 mmol) T1imethylsul-
`
`foniumiodid sowie 60.4 mg (0.437 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3.5 Sttmden
`
`bei 80°C geriihrt. AnschlieBend wird im Hochvakuum eingedampfi und der Riick-
`
`stand mit Ethanol gewaschen. Es verbleiben 99 mg der Zielverbindung.
`
`‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6 =1.4 (s,1H,BOC), 1.88-2.05 (m,1H), 2.3-2.4
`
`(m,lH), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,1H), 4.1-4.25 (m,1H), 4.25-4.45 (m,1H), 4.75-
`
`4.95 (m,1H), 7.15 (1H, thiophen), 7.25 (d,1H), 7.52 ((1, Teil eines AB-Systems, 2H),
`
`7.65 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, 1H, thiophen), 9.0 (breites s,1H).
`
`N-[((SS)-3- {4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pyrrolidinyflphenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-
`
`5-yl)methyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
`
`20
`
`25
`
`Man suspendiert 97 mg (0.181 mmol) tert-butyl (3R)-l-(4-[(5S)-5-({[(5-Chloro-2-
`
`30
`
`thieny1)carbony1]amino} methyl)-2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl]pheny1}-2-oxo-3-pyrroli—
`
`dinylcarbamat in 4 ml Methylenchlorid, gibt 1.5 ml Tfifluoressigséiure hinzu und
`
`3239
`
`3239
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-119-
`
`riihrt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschlieflend wird im Vakuum eingcdampfi und
`
`auf einer RP-HPLC gcreinigt (Acetonitxil/Wasser/O.1%TFA-Gradient). Man erhéilt
`
`nach Eindampfen der betreffenden Fraktion 29 mg (37% d.Th.) der Zielverbindung
`
`mit einem Schmelzpunkt von 241°C (Zers.).
`
`Rf (SiO2,EtOH/TEA=17: 1) 0.19.
`
`'H-NMR (300 MHz, d6-DMS0): 6 =1.92-2.2 (m,lH), 2.4—2.55 (m,1H,
`
`teilweise
`
`verdeckt durch DMSO-peak), 3.55-3.65 (m,2H)_, 3.75-3.95 (m,3I-It), 4.1-4.3 (m,2H),
`
`4.75-4.9 (m,1H), 7.2 (1H, thiophen), 7.58 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 ((1,
`
`Teil eines AB-Systems, 2H), 7.68 (d, IH, thiophen), 8.4 (breites s,3H, NH3), 8.9
`
`10
`
`(t,1H,NHCO).
`
`Die folgenden Beispiele 167 bis 170 beziehen sich auf die Einfiihrung von Sulfon-
`
`amidgruppen in Phenyl-substituierten Oxazolidinonenz
`
`Allgemeine Methode zur Darstcllung von substituierten Sulfonamiden ausge-
`
`hend von 5-Chloro-N-[(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophem
`
`carboxamid
`
`0
`
`*0
`
`Cl
`
`S
`\ —-—)-
`
`(I?
`O
`
`N
`
`0
`
`0
`
`>\"o
`
`0'
`
`N
`
`\
`
`0
`
`20
`
`Zn Chlorsulfonséiure (12 eq.) wird unter Argon bei 5°C 5-Ch1oro-N-[(2—oxo-3-
`
`phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl)methy1]-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 96) gage-
`
`ben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur fiir 2 h gerfihrt und anschlie-
`
`3240
`
`3240
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-120-
`
`Bend auf Eiswasser gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser
`
`gewaschen und getrocknet.
`
`Anschlieflend wilfd unter Argon bei Raumtemperatur in Tetrahydxofuran (0.1 mol/l)
`
`geliist und mit dem entsprechenden Amin (3 eq.), Triethylamin (1.1 eq.) und Di-
`
`methylaminopyridin (0.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h geriihrt und
`
`ansclfliefiend im Vakuum eingeengt. Das gewiinschte Produkt wird mittels Flash-
`
`Chromatographic (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt.
`
`10
`
`Auf analoge Weise wurden hergestellt:
`
`Beispiel 167
`
`5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-pyrrolidinylsulfonyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-
`
`methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`15
`
`MS (ESI): In/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]*, 68), Cl-Muster;
`
`HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.34 (100).
`
`IC5o: 0.5 pM
`
`20
`
`Beisgiel 168
`
`5-Chloro-N-[(3— {4—[(4-methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]phenyl} -2-0xo-1,3-oxazoli-
`
`din-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z 0%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
`
`25
`
`HPLC (Methode 2): rt 0%) = 3.3 (100).
`
`3241
`
`3241
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-121-
`
`Beispiel 169
`
`5-Cbloro-N-({2-oxo-3-[4—(l-piperidinylsulfonyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5—yl}-
`
`methyl)-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl—Muster;
`
`HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.4 (100).
`
`Beispiel 170
`
`5—Chloro-N-[(3-{4-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-2-oxo-1,3-oxa-
`
`zolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
`
`MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
`
`HPLC (Methods 3): rt (%) = 3.9 (100).
`
`Beisgiel 171
`
`H
`
`5-Chlo ro-N-( {2-oxo-3-[4-(1—pyrrolidinyl)phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-
`
`thiophencarboxamid
`
`G NJOLO
`J10
`~
`° °@\’Ln *_’ flfln
`
`N
`
`H3C C|%H3
`
`o
`
`0
`
`Cl
`
`V
`
`\CI
`
`780 mg (1.54 mmol)
`
`tert.-Butyl-1-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-
`
`methyl)-2-oxo-1,3-oxazo1idin—3-y1]phenyl}prolinat werden in 6 ml Dichlormethan
`
`und 9 ml Trifluoressigséiure gekist und das Gemisch wird zwei Tage lang bei 40°C
`
`geriihrt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Ether und 2 N Natron-
`
`lauge verrfihrt. Die wéissrige Phase wird eingeengt und mit Ether und 2 N Salzsiiure
`
`3242
`
`3242
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-122-
`
`verriihrt. Die organische Phase dieser Extraktion wird fiber MgSO4 getrocknet, fil-
`
`triert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert
`
`(CH2C12/EtOH/konz. wiissr. NH;-Lsg. = 100/ 1/0.1 bis 20/1/0. 1).
`
`Es werden 280mg (40 % d. Th.) des Produkts erhalten.
`
`MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
`
`HPLC (Methode 4): rt = 3.81 min.
`
`HPLC_-Parameter und LC-MS Parameter der in den vorrangegangenen Beiggielen
`
`angegebenen I-IPLC- und LC-MS-Daten gdie Einheit der Retentionszeit grtj
`
`ist
`
`Minuten Q:
`
`[1] Siiulez Kromasil C18, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mlmin", Eluent: A =
`
`0.01 M HCIO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min
`
`10%A
`
`[2] Siiule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 mlmin", Eluent:
`
`A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 90%A -> 4.5 min 10%A ->6.5
`
`min 10%A
`
`20
`
`[3] Sfiule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 30°C, Fluss = 0.75 m1min'l, Eluent:
`
`A = 0.005 M HCIO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A
`
`—>6.5 min 10%A
`
`[4] Séiulez Symmetry C18 2.1xl50 mm, Siiulenofenz 50°C, Fluss = 0.6 mlmin",
`
`25
`
`Eluent: A = 0.6 g 30%ige HC1/1 Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90%A -> 4.0
`
`min 10%A ->9 min 10%A
`
`[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
`
`Séiule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 pm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 ml
`
`30
`
`min", Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisenséiure, Eluent B = Wasser + 0.1% Amei-
`senséiure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A
`
`' 3243
`
`3243
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-123-
`
`[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
`
`Séiule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 pm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5
`mlmin", Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisenséiure, Eluent B = Wasser + 0.1%
`
`Ameisenséiure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A
`
`[7] MI-IZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
`Séiule Syrmnetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 pm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5
`
`mlmin", Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisenséiure, Eluent B = Wasser + 0.1%
`
`Ameisenséiure, Gradient: 0.0 min 5% A -> 1 min 5% A -> 5 min 90% A -> 6 min
`
`90% A
`
`Allgemeine Methode zu Darstellung von Oxazolidinonen der allgemeinen
`
`Formel B durch festphasenunterstiitzte Synthese
`
`Umsetzungen mit unterschiedlichen harzgebundenen Produkten fanden in einem Satz
`
`von getrennten Reaktionsget‘2iBen statt.
`
`5-(Brommethyl)-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)—1,3-oxazolidin-2-on A (dargestellt
`
`aus
`
`Epibromhydrin und 4—Fluor-3-nitrophenylisocyanat mit LiBr/Bu3PO in Xylol analog
`
`US 4128654, Bsp.2) (1,20 g, 3,75 mmol) und Ethyldiisoproylamin (DIEA, 1,91 ml,
`
`4,13 mmol) wurden in DMSO (70 ml) geléist, mit einem sektmdéiren Amin (1,1 eq,
`
`Aminkomponente 1) versetzt und 5 h bei 55°C umgesetzt. Zu dieser Ltisung wurde
`
`TentaGel SAM Harz (5,00 g, 0,25 mmol/g) gegeben und 48 h bei 75°C reagiert. Das
`
`Harz wurde filtriert und wiederholt mit Methanol (MeOH), Dimethylfonnamid
`
`(DMF), MeOH, Dichlormethan (DCM) und Diethylether gewaschen und getrocknet.
`
`Das Harz (5,00 g) wurde in Dichlormethan (80 ml) suspendiert, mit DIEA (10 eq)
`
`und 5-Chlorthiophen-2-carbonséiurechlorid [hergestellt durch Rea.ktion von 5-Chlor-
`
`thiophen-2-carbonsaure (5 eq) und 1-Chlor-1-Dimethylamino—2-methylpropen (5 eq)
`
`in DCM (20 ml) bei Raumtemperatur fiir 15 Minuten] versetzt und 5 h bei Raum-
`
`temperatur reagiert. Das erhaltene Harz wurde filtriert und wiederholt mit MeOH,
`
`l0
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`3244
`
`3244
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-124-
`
`DCM und Diethylether gewaschen und gctrocknet. Anschliefiend wurde das Harz in
`DMFfWasser (v/v 9:2, 80 ml) suspendiert, mit SnC12*2H;O (5 eq) versetzt und 18 h
`bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Harz wurde wiederum wiederholt mit MeOH,
`DMF, Wasser, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getroclcnet. Dieses
`Harz wurde in DCM suspendiert, mit DIBA (10 eq) und bei 0°C mit einem Same-
`
`chlorid (5 eq Séiurederivat 1) versetzt und bei Raumtemperatur fiber Nacht reagiert.
`Caxbonséiuren wurden vor der Umsetzung durch Reaktion mit 1-Dimethylamino-L
`
`chlor-2-methylpropen (1 eq, bezogen auf die Caxbonséiure) in DCM bei Raumtempe-
`ratux fiir 15 min in die korrespondierenden Siiurechloride iiberfiihrt. Das Harz wurde
`
`wiederholt mit DMF, Wasser, DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und
`getrocknet.
`Irn Falle der Verwendung von Fmoc-geschfitzten Aminoséiuren als
`Séiuxederivat 1 wurde die Fmoc—Schutzgruppe im letzten Reaktionsschritt dutch Um-
`setzung mit Piperidin/DMF (v/v, 1/4) bei Raumtemperatur fiir 15 Minutcn abgespal-
`ten und das Harz mit DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrock-
`
`net. Die Produkte wurden anschlieflend mit Trifluoressigséiure (TFA)/DCM (v/v, 1/1)
`
`von der festen Phase gespalten, das Harz wurde abfiltriert und die Reaktionslésungen
`wurden eingedampft. Die Rohprodukte wurden fiber Kieselgcl filtfiert (DCM/MeOH,
`
`9:1) und eingedampfi um einen Satz von Produkten B zu erhalten.
`
`10
`
`3245
`
`3245
`
`
`
`W0 03/000256
`
`~
`
`PCT/EP02/06237
`
`.125-
`
`/1
`ON
`F-{i:3>-N o
`l__K/
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`BI‘
`
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`R1N,R’
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`TGSAM
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`cg?/1§—Xr/cu
`
`N
`
`Cl
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`
`———-—:>
`
`*5”
`
`R‘
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`
`P*_2::>,_N
`
`2
`
`5Eq
`
`TGSAM
`
`Durch fcstphasenunterstiitztc Synthesc hergestellte Verbindungen:
`
`3246
`
`3246
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-126-
`
`Beispiel 172
`N-({3-[3-Amin0-4-(1-pyrro1idinyl)phenyll-2-oxo-1,3-oxazo1idin-5-yl}methyl)-5-
`
`chlor-2-thiophencarboxamid
`
`H,
`CM
`
`0
`\
`\
`»\o H
`NA/N S
`
`0
`
`I
`
`Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrifi zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g
`(1,25 mmol) TentaGel SAM Haxz mitPyrro1idin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das
`nach der Reduktion mit SnCI2*2H2O erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylie-
`rungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampfi. Das Rohprodukt
`wurde zwischen Ethylacetat und NaHCO3-Lésung verteilt, die organische Phase
`
`wurde mit NaC1 ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampfl. Dieses Roh-
`produkt wurde durch- Vakuum-Flashchxomatographie
`an Kieselgel
`(Dich1or-
`
`methan/Ethylacetat, 3:1 — 1:2) gereinigt.
`‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 1.95 — 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m,
`2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90,
`
`dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.
`
`Beisgiel 173
`N-[(3-{3-(l3-Alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]phenyl}-2-oxo-1,3-oxa-
`
`20
`
`zoIidin-5-yl)methyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid
`
`H2
`
`3247
`
`3247
`
`
`
`W0 03/000256
`
`PCT/EP02/06237
`
`-127-
`
`Analog der allgemeinen Arbeitsvorschfifi zur Herstellung der Derivate B wuxden 5 g
`
`(1,25 mmol) TentaGe1 SAM Harz mit Azetidin als Aminderivat 1 und Fmoc-B-
`
`Alanin als Séiurederivat 1 umgesetzt. Das nach der Abspaltung erhaltene Rohptodukt
`
`wurde 48 h in Methanol bei Raumtemperatur gerfihrt und zur T
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