WO 99/40094
`
`_ 68 _
`
`PCTIEP99/00518
`
`131,4 mg (0,951 mmol) Kaliumcarbonat und 101,25 mg (0,713 mmol) Methyljodid
`
`und liil3t waiter riihrcn. Nach 3 h ist das Edukt verschwunden. Man versetzt mit
`
`Wasser und extrahiert mit Dichlonnethan. Die organische Phase 'wird mit geséittigter
`
`Kochsalzlésung gcwaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. zur Trockne
`
`eingedampft.
`
`gelbes, kristallincs Produkt, R, (Petrolether/Essigester = 7/3) = 0,82
`
`Ausbeutc: 164,3 mg roh (theor. Ausbeute quantitativ: 1 15,2 mg)
`
`Beisgiel XXVIII
`
`N-(7-Nitro-2H-1 ,4-benzthiazin—3-yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
`
`H,co
`
`OCH,
`
`1 N
`
`“I/S130,
`
`164,3 mg des Rohproduktes aus Beispiel XXVII und 75 mg (0,714 mmol) Amino-
`
`acetaldehyd-dimethylacetal werden in 3 ml Ethanol geléist und fiber Nacht genlihrt
`H
`
`(DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester
`
`1/ 1
`
`als Laufmittel). Anschlieflend
`
`versetzt man mit Wasser, extrahiert mit Dichlonnethan, wéischt die organische Phase
`
`mit gesiittigter Kochsalzliisung, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt i. V. zur
`
`Trockne ein. Man erhiilt ein gelbes, kristallines Rohprodukt
`
`(235,4 mg). Die
`
`Reinigung
`
`erfolgt
`
`saulenchromatographisch
`
`(Kicselgel
`
`60,
`
`Laufmittel:
`
`Petrolether/Essigester = 3/2).
`
`R, (Petrolether/Essigester = 1/ 1) = 0,23
`
`gelbe Kristalle
`
`Ausbeute: 107,3 mg (75,2 % d. Th., bezogen auf die Verbindung aus Beispiel XXVI)
`
`10
`
`1
`
`5
`
`20
`
`Ix) U1
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 9 of 14
`2455
`
`2455
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 9 of 14
`
`
`
`_ 68 _
`
`PCTIEP99/00518
`
`131,4 mg (0,951 mmol) Kaliumcarbonat und 101,25 mg (0,713 mmol) Methyljodid
`
`und liil3t waiter riihrcn. Nach 3 h ist das Edukt verschwunden. Man versetzt mit
`
`Wasser und extrahiert mit Dichlonnethan. Die organische Phase 'wird mit geséittigter
`
`Kochsalzlésung gcwaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und i. V. zur Trockne
`
`eingedampft.
`
`gelbes, kristallincs Produkt, R, (Petrolether/Essigester = 7/3) = 0,82
`
`Ausbeutc: 164,3 mg roh (theor. Ausbeute quantitativ: 1 15,2 mg)
`
`Beisgiel XXVIII
`
`N-(7-Nitro-2H-1 ,4-benzthiazin—3-yl)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
`
`H,co
`
`OCH,
`
`1 N
`
`“I/S130,
`
`164,3 mg des Rohproduktes aus Beispiel XXVII und 75 mg (0,714 mmol) Amino-
`
`acetaldehyd-dimethylacetal werden in 3 ml Ethanol geléist und fiber Nacht genlihrt
`H
`
`(DC-Kontrolle mit Petrolether/Essigester
`
`1/ 1
`
`als Laufmittel). Anschlieflend
`
`versetzt man mit Wasser, extrahiert mit Dichlonnethan, wéischt die organische Phase
`
`mit gesiittigter Kochsalzliisung, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt i. V. zur
`
`Trockne ein. Man erhiilt ein gelbes, kristallines Rohprodukt
`
`(235,4 mg). Die
`
`Reinigung
`
`erfolgt
`
`saulenchromatographisch
`
`(Kicselgel
`
`60,
`
`Laufmittel:
`
`Petrolether/Essigester = 3/2).
`
`R, (Petrolether/Essigester = 1/ 1) = 0,23
`
`gelbe Kristalle
`
`Ausbeute: 107,3 mg (75,2 % d. Th., bezogen auf die Verbindung aus Beispiel XXVI)
`
`10
`
`1
`
`5
`
`20
`
`Ix) U1
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 9 of 14
`2455
`
`2455
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 9 of 14
`
`
`
`W0 99/40094
`
`_ 69 _
`
`PCT/EP99/005l8
`
`Beisgicl XXIX
`
`7-Nitro-4H-imidazo[2. l -c][l .4]-benzthiazin
`
`97,8 mg (O,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII werden mit 1,2 ml
`
`Methanol und 1,2 ml konz. Salzséiure versetzt und 2,5 h zum Sieden erhitzt (DC-
`
`Kontrolle mit Petroether/Essigester = 1/ 1 als Laufmittel). Nach dem Abkiihlen stellt
`
`10
`
`man mit verdiinnter Natronlauge pH = 2 ein und extrahiert mit Dichlormethan. Man
`
`wéischt mit geséittigter Kochsalzléisung, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft i.
`
`V. zur Trockne ein. Der Riickstand (8 5,4 mg) wird séiulenchromatographisch getrennt
`
`(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3).
`
`gelbe Kristalle, (Dichlormethan/Methanol = 100/5) = 0,37
`
`15
`
`Ausbeute: 56,8 mg (74,05 % d. Th.)
`
`Beisgiel XXX
`
`7-Amino-4H-imidazo[2.l—c][1.4]-benzthiazin
`
`20
`
`NTNI1
`
`s
`
`NH2
`
`10 mg (0,043 mmol) der Nitro-Verbindung aus Bcispiel XXIX werden in 1 ml
`
`Methanol
`
`geltist,
`
`unter Argonatmosphiire mit
`
`27,03 mg
`
`(0,43 mmol)
`
`25
`
`Ammoniumformiat und 1 mg Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (10 %-ig) versetzt
`
`2456
`
`2456
`
`
`
`WO 99/40094
`
`-m-
`
`‘
`
`Pmmmmmm
`
`und zum Sieden erhitzt. Nach 8 h ist kein Edukt mchr vorhanden (DC-Kontrolle mit
`
`Dichlormethan/Methanol = 100/5 als Laufmittel). Nach Abfiltrieren des Katalysators
`
`wird i. V. eingeengt und der Riickstand séiulenchromatographisch gereinigt
`
`(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/3).
`
`farbloser Schaum, R, (Dichlormethan/Methanol = 10/ 1) = 0,475
`
`Ausbeute: 5,7 mg (65,4 % (1. Th.)
`
`Beispiel XXXI
`
`10
`
`N-(R)—2-Hydroxy-3-{(4H—imidazo[2. l—c][l .4]—benztl1iazin—7-yl)—amino}-propyl-
`
`acetamid
`
`/:\
`
`NTNI1
`
`S
`
`NH
`
`OH
`
`NH
`
`+gc’L§o
`
`15
`
`20
`
`25,5 mg (0,125 mmol) des Amins aus Beispiel XXX und 14,44 mg (0,125 mol) (S)-
`
`Acetylaminomethyl-oxiran werden in 5 ml abs. Dichlormethan gelést und mit 22,61
`
`mg (0,376 mmol) Kielselgel (40 - 60 pM) versetzt. Man dampft i. V. zur Trockne ein
`
`und liiBt
`
`fiber Nacht bei RT stehen. Laut DC-Kontrolle (Laufmittel: Dichlor—
`
`methan/Methanol = 10/1)
`
`ist noch Edukt vorhanden. Man versetzt nach dem
`
`Auflésen in 5 ml Dichlormethan mit weiteren 0,5 Equivalenten Oxiran, engt i. V. zur
`
`Trockne hin und wiederholt die Prozedur nach weiteren 3 h erneut mit 0,5
`
`Equivalenten Oxiran. 2 h spiiter wird das Kiesclgel mit 10 ml Dichlormethan/Me-
`
`thanol = 5/1
`
`eluiert, das Ltisungsmittel
`
`i. V. eingeengt und der Riickstand
`
`séiulenchromatographisch gereinigt
`
`(Kiesclgel
`
`60, Laufmittel: Dichlormethan/
`
`Methanol = 100/3 bis 100/8).
`
`2457
`
`2457
`
`
`
`2458
`
`WO 99/40094
`
`- 71 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`fbl. Schaum, R, (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,25
`
`Ausbeute: 10 mg (25,0 % d. Th.)
`
`Zuséitzlich werden 14,9 mg (58,4 %) Edukt zuriickgewonnen.
`
`Beisgicl XXXII
`
`6-Nitro-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
`
`NIH
`
`O
`
`10
`
`9,45 g (0,074 mol) 3,4—Dihydro-1H-chinolin-2-on werden in 36 ml 95%iger Schwe-
`
`felséiure gel6st, auf -15°C abgekiihlt und nach und nach mit 7,04 g (0,053 mol)
`
`Kaliumnitrat versetzt. Man rfihn bei -20°C unter stéindiger DC-Kontrolle (alle 15
`
`min) nach; Laufmittel: Chloroform/Methanol = 100/3 und Dichlormethan/Methanol
`
`15_
`
`= 100/3. Nach 3 h zeigt sich noch etwas Ausgangsprodukt und eine Spur des Dinitro-
`
`Produktes. Der Reaktionsansatz wird nochmals portionsweise mit 0,95 g (ca. 10
`
`mmol) Kaliumnitrat versetzt und weiter bei -15C gerfihrt. Nach 4 h rilhrt man alles in
`
`500 ml Wasser ein, filtriert den ausgefallenen Niederschlag und wiischt ihn neutral.
`
`Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt séiulenchromatographisch gereinigt
`
`20
`
`(Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/1). Die geeignete Fraktion
`
`wird i.V. zur Trockne eingedampfi, mit Diethylether ausgeriihrt, flltriert und bei
`
`60°C getrocknet.
`
`gelbe Kristalle
`
`Ausbeute: 9,1 g (73,7 % d.'l‘h.)
`
`25
`
`MS (DCI): 193 (M+I-I)
`
`2458
`
`
`
`WO 99/40094
`
`- 72 -
`
`PCT/EP99/00518
`
`Beisgiel XXXIII
`
`N-(6-Nitro-3,4-dihydro-chino1in-2—y1)-aminoacetaldehyd-dimethylacetal
`
`N02
`
`\T/A\N
`H
`OCH3
`
`N
`
`8,07 g (0,042 ml) der Verbindung aus Beispiel XXXII werden in 240 ml abs.
`
`Dichlormethan gelfist, mit 48,3 ml (0,048 mmol) einer 1 molaren Lésung von Tri-
`
`ethyloxonium-tetrafluoroboral
`
`in Dichlormethan
`
`versetzt
`
`und
`
`9
`
`h
`
`bei
`
`Raumtemperatur
`
`geriihrt. Anschliefiend
`
`gibt man
`
`13,25
`
`g
`
`(0,126 mol)
`
`Aminoacetaldehyd-dimethylacetal (fiber CaH destillien bei 20 mbar und 341°C) zu
`
`und riihrt 3 h bei Raumtcmperatur. Nach 3 h findet laut DC-Kontrolle keine weitere
`
`Umsetzung mehr statt (ca. 50 %). Man engt das Reaktionsgemisch i.V. auf ca. 50 ml
`
`ein, versetzt mit Wasser und extrahiert-mehrmals mit Dichlormethan. Nach Waschen
`
`der organischen Phase mit Dichlormethan und Trocknen mit Magnesiumsulfat wird
`
`das Ltisemittel i.V. abgedampfi. Es verbleibt ein gelbliches Festprodukt.
`
`Ausbeute: 10,1 g (86,1 % d.Th.).
`
`Beisgiel XXXIV
`
`7~Nitro-4,5-dihydro-imidazo[1,2-a]chinolin
`
`N/ N
`\=J
`
`10,49 g der Verbindung aus Beispiel XXXIII werden in 126 ml Methanol geléist, mit
`
`126 ml konz. Salzsaure versetzt und 2,5 h zum Sieden erhitzt (DC-Komrolle mit
`
`Petrolether/Essigester = 1/ 1 als Laufmittel). Nach dem Abkiihlen stellt man durch
`
`Zugabe von 1 n Natronlauge einen pH von 2 ein und extrahiert mehrfach mit
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`2459
`
`2459
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 73 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`Dichlormethan. Man wéischt die organische Phase mit geséittigter Kochsalz-Losung,
`
`trocknet sie mitMagnesiumsu1fatund dampft i.V. das Losemittel ab; Riickstand 8,1 1
`
`g. Nach der
`
`séulenchromatographischen Trennung (Kieselgel 60, Laufmittelz
`
`Petrolether/Essigester = 1/ 1 und Dichlormethan/Methanol = 100/2) erhéilt man gelbe
`
`Kristalle; Rf = 0,08 (Petrolether/Essigester = 1/1).
`
`Ausbeute: 1,25 g (13,3 % d.Th.)
`
`MS (DCI): 216 (M+I-1)
`
`BeisEie1XXXV
`
`7-Amino-4,5-dihydro-imidazo[1,2—a]chino1in
`
`N/ N
`\:J
`
`17 mg (0,079 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXIV werden unter Argon-
`
`atmosphéire in 1 m1 Methanol gelost und mit 1,7 mg 10%iger Palladiumkohle
`
`versetzt. Nach Zugabe Von 50 m Ammoniumformiat erhitzt man zum Sieden. Laut
`
`DC-Kontrolle (Dichlormethan/Methano1 = 100/5) ist die Reduktion nach 2 11 beendet.
`
`Die Reinigung erfolgt diinnschichtchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittelz
`
`Dichlormethan/Methanol = 100/1).
`
`fb1. Festprodukt; R,(Dich1ormethan / Methanol = 10/1) = 0,175
`
`10
`
`1
`
`5
`
`2
`
`0
`
`Ausbeute: 13 mg (88,9 % d. Th.)
`
`MS (DCI): 186 (M+H)
`
`10 U:
`
`Beisnicl XXXVI
`
`7—Ni‘tro-3-hydrazono-3,4-dihydro-21~1-benz-1,4-oxazin
`
`2460
`
`2460
`
`
`
`WO 99140094
`
`_ 74 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`N—NH2
`
`T N
`
`0
`
`KIT
`
`091
`
`Analog D.R. Shridhar, Indian J. Chem. Sect. B, 23, 1984, 1279-83 und I-1. Bartsch,
`
`Monatsh. Chem. 120, 1989, 81-84 werden 0,5 g (2,36 mmol) der Verbindung aus
`
`Bcispiel X und 0,15 g (3,063 mol ) Hydrazinhydrat in abs. Ethanol fiber Nacht bei
`
`RT geriihn. Nach dem Abdestillieren des Ethanols i.V. riihrt man den gelborangenen '
`
`Rest mit Wasser
`
`aus,
`
`filtriert
`
`und wascht mit Wasser
`
`nach.
`
`R,
`
`(Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,2.
`
`gelborange Kristalle, Fp.: >250°C (Zers.)
`
`Ausbeute: 0,48 g (97 % d.Th.)
`
`Beisgiel XXXVII
`
`7—Nitro-1,2,4-triazo1o[3,4-c][1,4]—benzoxazin
`
`Analog S. Mantegani 29, 1992, 455-459, werden 0,5 g (2,4 mmol) der Verbindung
`
`aus Bcispiel XXXVI mit 3,56 g (24 mmol) Orthoameiscnsauretriethylester 3 h zum
`
`Sieden crhitzt (ca. 150°C). Nach dem Eindampfen i.V. riihrt man den Riickstand mit
`
`wenig Ethanol aus und filtriert.
`
`gelbe Kristalle, Fp. >230°C (Zers.)
`
`Ausbeute: 0,43 g (82,1 % d.Th.)
`
`10
`
`15
`
`20
`
`2461
`
`2461
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 75 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`Bcisniel XXXVIII
`
`7-Amino-1,2,4-triazolo[3,4-c][1,4]-benzoxazin
`
`F‘N\
`
`KIN?/N
`
`O
`
`H N
`2
`
`0,41 g (1,88 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVII werden in 190 ml
`
`Methanol/THF (1/1) gelést, mit 0,1 g Pd/C, 5%ig, versetzt und unter 1 bar Was-
`
`serstoffdruck 2 h hydriert. Nach Filtration des Katalysators dampft man i.V. zur
`Trockne ein.
`
`fbl. Schaum
`
`Ausbeute: 0,34 g (96,2 % d.Th.)
`
`Beisgiel XXXIX
`
`N—(R)-2-Hydroxy—3—{(1,2,4-triazolo[3,4-c][1,4]-benzoxazin—7-y1)amino}propy1—
`acetamid
`
`5
`
`10
`
`15
`
`OH
`
`NH
`
`HC
`
`0
`
`20
`
`Man 165! 0,14 g (O,74 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVIII in 5 ml Chloro-
`
`fom1 und verriihrt im Ultraschallbad mit 2,3 g Kiesclgel 60 und 0,12 g (1,04 mmol)
`
`(S)—Acctylaminomelhyl-oxiran. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein 11nd 1i1'Bt 2 h
`
`2462
`
`2462
`
`
`
`W0 99/40094
`
`_
`
`_
`
`PCT/EP99/00518
`
`bei RT stehen. Man eluiert das Kieselgel mit Dichlormethan und Methanol, dampft
`i.V. zur Trockne ein und trennt den Rest séiu1enc11romatograp11isch (Kieselgel 60,
`
`Laufmittelz Dichlormethan/Methanol = 9/1); R,= 0,22.
`
`fbl. Schaum
`
`Ausbeute: 75 mg (33,2 % d.Th.)
`
`Zuséitzlich werden 50 mg (165 Amins (35,? %) zuriickgewonnen.
`
`Beisgiel XL
`
`10
`
`1-Methyl-7—nitro—1,2,4-triazo1o[3,4-c][1,4]—benzoxazin
`
`H3C
`
`,N\
`
`/ NMali
`
`2
`
`Die Titelverbindung wird in Analogielzur der Vorschrift des Beispiels XXXVII aus
`
`0,83 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXVI und 6,5 g (40 mmol) Ortho-
`
`essigséiuretriethylester gewonnen. Das Gemisch wird mit 1,67 g Kiese1gelA 60 und
`
`15 ml abs. Toluol versetzt und 3 h zum Sieden erhitzt.
`
`R,(Dich1ormethan/Methanol = 100/3) = 0,44
`
`gelbes, amorphes Produkt, Fp.: >230°C (Zers.)
`
`Ausbeute: 0,7 g (75,6 % d.Th.)
`
`Beisgiel XLI
`
`1-Methyl—7-amino—l ,2,4-triazo1o[3,4-c][1,4]benzoxazin
`
`15
`
`20
`
`l\) UI
`
`2463
`
`2463
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 77 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrifi des Beispiels XXXVIII aus 0,5
`
`g (2,15 mmo1)der Verbindung aus Beispiel XL und 0,3 g Pd-C-Katalysator, 5%ig, in
`
`300 ml Methanol 3 h bei 2 bar Wasserstoffdruck hergestellt.
`
`fbl. Kristalle, Fp.: 222°C (Zers.)
`
`Ausbeute: 0,43 g (98,8 % d.Th.)
`
`Beisgiel XLII
`
`10
`
`N-(R)-2-Hydroxy-3- {(1 -methyl- 1 ,2,4-triazolo[3 ,4-c][1,4]-benzoxazin—7—yl)amino}-
`
`propyl-propionamid
`
`CH3
`
`N:(
`\ N
`101%
`
`/ N
`
`OH
`
`H3C\/K0
`
`15
`
`20
`
`Die Titelverbindung wird in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXXIX aus 0,23
`
`g (1,11 mol) der Verbindung aus Beispiel XLI, 0,17 g (1,335 mmol) (S)-Propionyl—
`
`aminomethyloxiran und 4 g Kieselgel 60 in 5 ml Chloroform hergestellt.
`
`Rf(DichlOr1nethalflMetl]anO] = 9/1) = 0,33
`
`fbl. Schaum
`
`Ausbeute: 90 mg (23,9 % d.Th.)
`
`2464
`
`2464
`
`
`
`wo 99/40094
`
`-73-
`
`PCT/EP99/00518
`
`Beisgiel XLIII
`
`N—(R)-2-Hydroxy-3-{4,5-dihydroxy—imidazo[1,2-a]chinolin—7-y1-amino}-propyl-
`acetamid
`
`KNJCL NH
`
`OH
`
`0
`JK
`
`H
`
`CH3
`
`0,5 g (2,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXXV und 310,8 mg (2,7 mmol) (S)-
`
`Acetylaminomethy1—oxiran werden in 20 ml abs. Dichlormthan gelést, mit 5 g Kie-
`
`selgel (40 - 63 pm) versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man 1éiBt das be-
`
`schichtete Kieselgel zwei Tags stehen und eluiert dann mit Dichlormethan und
`
`Methanol. Nach Eindampfen i.V. wird der Riickstand séulenchromatographisch
`
`getrennt(Kiese1gel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/5 —> Fraktion 1 =
`
`Ausgangsamin; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/ 1,5 —> Fraktion 2 =
`
`substit. Acetamid).
`
`fbl. Festprodukt
`
`R, (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,12
`
`Ausbeute: 316,7. mg (39,0 % d.Th.)
`
`+ 303,7 mg Amin (60,7 % d.Th.)
`
`20
`
`Beisgiel XLIV
`
`7-Nitro—4H-imidazo[5. 1 —c] [1 .4]-benzoxazin-3—carbonséiure-ethylester
`
`2465
`
`2465
`
`
`
`WO 99/40094
`
`- 79 -
`
`PCT/EP99/00518
`
`Analog H. Bartsch, J. Heterocycl. Chemistry 26, 1989, 205-7, wird zunéichst eine
`
`Mischung aus 207,9 mg (l,82 mmol) und 216,2 mg (l,82 mmol) Isocyanessigsaure-
`
`ethylester
`
`in
`
`1,5 ml DMF hergestellt. Beim Zusammengeben der beiden
`
`Komponenlen tritt eine deutliche Wéinneentwicklung auf. Man kfihlt diese Léisung
`
`auf 0°C ab. Dann léist man 235 mg (l,2l mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in
`
`1,5 ml abs. DMF (hellgelbe Ltisung) und versetzt mit 138 mg (1,21 mmol) Kalium-
`
`tert.-butylat (braune Léjsung). Die entstandene Lésung kiihlt man auf 0°C und
`
`versetzt mit 430,6 mg (2,42 mmol) Phosphorséiurediethylesterchlorid. Diese Lésung
`
`tropfl man bei 0°C langsam in die erste Lésung, wobei sich die Lésung dunkelrot
`
`verfarbt und sofort das gewiinschte Endprodukt entsteht. Man riihrt noch 2 l1 bei RT
`
`und gieBt dann auf 5 ml Eisessig. Nach Verdfinnen mit Wasser fallt ein heller
`
`Niederschlag aus, der sich schlecht filtrieren liilit. Aus diesem Grunde extrahiert man
`
`das gesamte heterogene Gemisch mehrfach mit Essigester. Die organische Phase
`
`wird getrocknet und anschliefiend i.V. zur Trockne eingeengt, wobei man méiglichst
`
`auch die letzten Spuren Von DMF entfernt. Man nimml in 5 ml Aceton auf, filtrien
`
`vom Ungeléisten ab und dampft erneut i. V. zur Trockne ein. Den Rfickstand riihrt
`
`man mit 3 ml Essigester/Petrolether aus. Der Riickstand ist das gewfinschte Produkt.
`
`fbl. Kristalle, R, (Essigester) = 0,4
`
`Ausbeute: 125 mg (35,7 % (1. Th.)
`
`Beislgiel XLV
`
`7-Amino-4H-imidazo[5 . l —c][ 1 .4]-benzoxazin-3-carbonséiure—ethylester
`
`0
`
`“=1
`\ N
`
`0
`
`NH2
`
`144 mg (O,5 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel XLIV werden in 2 ml Ethanol
`
`gclést, mit 129,5 mg (2 mmol) Ammoniumformiat und einer Spatelépitzc Pdi/C-
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`2466
`
`2466
`
`
`
`W0 99,400“
`
`- 30 -
`
`PCT/EP99/00518
`
`Katalysator (10 %-ig) versetzt und in einem 80°C heiflen Bad 5 min erhitzt. Nach
`
`dem Erkalten wird der Katalysator fiber Kieselgur abfiltriert und das Filtrat i. V. ein-
`
`gedampft. Der Riickstand wird séiulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60,
`
`Laufmittelz Dichlormethan/Methanol = 100/1 bis 100/5).
`
`R,(Dichlormethan/Methanol = 10/ 1) = 0,57
`
`fbl. Produkt
`
`Ausbeute: 15,5 mg (12,0 % d. Th.)
`
`Beisgiel XLVI
`
`10
`
`N-(R)-2-Hydroxy-3-{(3 -ethoxycarbonyl-4H—imidazo[5. 1 -c] [1 .4]—benzoxazin-7-yl)—
`
`amin0}—propyl-acetamid
`
`OH
`
`NH
`
`CH
`
`15
`
`20
`
`22 mg (0,08 mmol) des Amins aus Beispiel XLV werden in 1 ml Dichlormethan
`
`geléist, mit 1 1,7 mg (O,1 mmol) (S)-Acetylaminomethyloxiran und 5] mg (0,85 mol)
`
`Kielselgel versetzt und i.V. zur Trockne eingedampft. Man liiflt fiber Nacht stehen,
`
`versetzt mit Dichlormethan und weiteren 7 mg (0,06 mmol) Oxiran, dampft i. V. zur
`
`Trockne ein und 1éiBt einen weiteren Tag stehen. Man eluiert das beschichtete Kiesel—
`
`gel mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 7/3, engt i. V. auf ein kleines Volumen ein
`
`und trenm den Rijckstand auf einer Dickschichtplatte; Laufmittel: Dichlorme-
`
`than/Methanol = 10/1; Eluens: Methanol.
`
`fbl. Schaum, R, (Dichlormethan/Methanol =10/1) = 0,435
`
`2467
`
`2467
`
`
`
`WO 99/40094
`
`-
`
`- 8l -
`
`PCT/EP99/00518
`
`Ausbeute: 6,2 mg (l9,5 % (1. Th.)
`
`Zuséitzlich werden 4,9 mg (22,3 %) Edukt zurijckgewonnen.
`
`Beisgiel XLVII
`
`7-Nitro—4H-imidazo[5.1-c][1 .4]-benzoxazin-3 -carbonséiure
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`180 mg (0,62 mmol) des Esters aus Beispiel XLIV werden in 5 ml Ethanol suspen-
`
`diert und mit 6,3 ml (0,63 mmol) ln Natronlauge versetzt (Braunfzirbung) und 15
`
`min bei 80°C geriihrt. Man verdiinnt mit 5 ml Wasser und siiuert das Gemisch mit 1n
`
`Salzsiiure an. Nach und nach fallen farblose Kristalle aus.
`
`R, (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,07
`
`Ausbeute: 97 mg (59,9 % d. Th.)
`
`Beisgiel XLVIII
`
`7-Nitro—4H-imidazo[5. 1-c][1 .4]-benzoxazin
`
`54 mg (021 mmol) der Carbonséiure aus Beispiel XLVII wcrden 10 min mit 2 ml
`
`Diphenylether im auf 250°C erhitzten Bad erhitzt. Nach dem Abkiihlen gibl man
`
`alles auf cine Kieselséiule, wéischt den Diphenylether mil Dichlormethan heraus und
`
`2468
`
`2468
`
`
`
`W0 99/40094
`
`-32-
`
`PCT/EP99/00518
`
`eluiert das Produkt mit Dichlormethan/Methanol = 100/5. Nach dem Einengen erhéilt
`man farblose Kristalle.
`
`Rf (Dichlormethan/Methanol = 20/1) = 0,34
`
`Ausbeute: 36,7 mg (80,5 % (:1. Th.)
`
`Beisgiel IL
`
`7-Amino—4H-imidazo[5. 1 -c][1 .4]-benzoxazin
`
`10
`
`15
`
`28,5 mg (131 pmol) der Nitroverbindung aus Beispiel XLVIII werden in 0,5 ml
`
`Ethanol gelést, mit 34,1 mg (0,525 mmol) Ammoniumformiat und einer Spatelspitzc
`
`Pd/C-Katalysator (10 %-ig) versetzt und in einem auf 80°C vorgeheizten Bad 7 min
`
`erhitzt. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man das Lésungsmittel zur Trock—
`ne ein.
`
`farbloses, amorphes Produkt, Rf (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,43
`
`Ausbeute, roh: 20,1 mg (82,0 % d. Th.)
`
`20
`
`Beisgiel L
`
`N-(R)-2-Hydroxy-3-{(41-1—imidazo[5.1-c][1.4]—benzoxazin-7—yl)-amino}—propy1-
`acetamid
`
`2469
`
`2469
`
`
`
`2470
`
`WO 99/40094
`
`_ 33 _
`
`PCT/EP99l00Sl8
`
`”=\
`
`\ "I10
`
`NH
`
`OH
`
`NH
`
`H3C/KO
`
`20 mg (0,11 mmol) des Amins aus Beispiel IL werden in 1 ml Dichlormcthan gelést,
`
`mit 14,76 mg (0,l3 mmol) (S)-Acetylaminomethyloxiran und 64,2 mg ( 1,07 mmol)
`
`5
`
`Kieselgel versetzt und 1. V. zur Trockne eingedampft. Nach 1 Tag Stehen léist man
`
`die Edukte wieder (kaum Produkt!) in Dichlormethan, versetzt mil 1,2 weiteren
`
`Equivalenten Oxiran, dampft i. V. zur Trockne ein und 15Bt einen weiteren Tag
`
`stehen. Anschliefiend eluiert man mit Dichlormethan/Methanol (7/3), engt i. V. ein
`
`und
`
`trennt
`
`den
`
`Riickstand
`
`auf
`
`einer
`
`Dickschichtplatte;
`
`Laufmittel:
`
`10
`
`Dichlormethan/Methanol = 10/1; Eluensz Methanol.
`
`fbl. Produkt, R, (Dichlorrnethan/Methanol = 10/ 1) = 0,185
`
`Ausbeute: 12 mg (36,1 % d. Th.)
`
`Beisgiel LI
`
`15
`
`1 -(2,2-Dimethoxyethyl)-5—nitro-indol-2-ca.rbonséiure—ethylester
`
`0
`g—oc H2
`
`5
`
`’/OCH3
`
`OCH3
`
`| \
`
`N K
`
`O2N
`
`20
`
`5 g (21,35 mmol) 5-Nitro-indo1-2-carbonséiure-ethylester (Herst. nach A. Guy,
`
`SYNTHESIS 3, 1980, 222-3) werden in 50 ml DMSO gelésl und bei 111' mi! 3.6 g
`
`2470
`
`
`
`2471
`
`W0 99/40094
`
`-84-
`
`PCT/EP99/00518
`
`(32 mmol) Kalium-tert.—butylat und 3,9 ml (5,58g = 32 mmol) Bromacctaldehyddi-
`
`methylacetal versetzt. Man erhitzt fiber Nacht auf 120°C, gieBt nach dcm Abkijhlen
`
`auf Eiswasser und extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man wéischt neutral,
`
`trocknet mit Magnesiumsulfat, engt i. V. zur Trockne ein und kristallisiert durch
`
`Ausriihren mit Ethanol.
`
`lbl. Kristalle, Rf(tert.'Butyl'l1'lethylether/CyclOhexan = 1/1) = 0,51
`
`Ausbeute: 3,5 g (50,9 % (1. Th.)
`
`Beisgiel LII
`
`10
`
`1-(2,2—Dimethoxyethyl)-5-nitro—indo1-2—carbonséiure
`
`| \
`
`N L
`
`COIi
`2
`\r,OCH3
`
`OCH3
`
`ON
`
`l5
`
`20
`
`3,5 mg (10,55 mmol) des Esters aus dem Beispiel LI werden in 50 ml THF geléist,
`
`mit 25 ml In Natronlauge versetzt und bei 60 °C geriihrt. Nach 2 h ist die Verseifung
`
`beendet. Man dampft das Lésemittel ab und extrahiert die verbliebene, dunkelbraune
`
`Lésung 3 x mit Diethylether. Mit 6n Salzséiure stellt man die wéiflrige Lésung
`
`schwach sauer, wobei nach und nach die gewfinschte Carbonsiiure ausfaillt.
`
`hellbraune Kristalle, R1’ (Dichlormethan/Methanol = 7/3) = 0,54
`
`Ausbeute: 2,9 g (93,5 % d. Th.)
`
`Beisgiel LIII
`
`l-(2,2—Dimethoxyethyl)—5-nitro-indol-2—carbons2iure—azid
`
`2471
`
`
`
`2472
`
`WO 99/40094
`
`_ 35 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`R
`l \ C_Na
`/OCH3
`
`N R
`
`OZN
`
`Eine auf -10 °C abgekijhlte Suspension von 2,7 g (9,18 mmol) der Carbonséiure aus
`
`Beispiel LII in 30ml abs. THF wird mit 2,6 ml (l,85 = 18,35 mmol) Triethylamin
`
`versetzt und 10 min gerfihrt. Anschliefiend tropft man 4,1 ml (5,2 g = 18,35 mmol)
`
`Diphenylphosphorylazid zu und léiflt das Reaktionsgemisch fiber Nacht im Kiihl—
`
`schrank. Dann engt man i. V. auf etwa die Héilfte des Volumens ein, versetzt mit ver-
`
`diinnter NaHCO3-Lésung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Nach
`
`Waschen mit Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat engt man i. V. ein.
`
`10
`
`Rt‘ (Dichlormethan) = 0,78
`
`Ausbeute, roh: 2,9 g (quantitativ)
`
`Beisgiel LIV
`
`15
`
`20
`
`1-(2,2-Dimethoxyethyl)-2-tert.butyl-oxycarbonyl-amino-5—nitroindol
`
`'r 3 W
`N—c—o—?—cH3
`[ \
`CH3
`N
`Krocfig
`
`OCH3
`
`2,9 g des Rohproduktes aus Bcispiel LIII werden in 100 ml Toluol aufgenommen,
`
`mit 60 ml tert.Butanol versetzt und 2 Stunden zum Sieden erhitzt (DC-Kontrolle mit
`
`Dichlormethan oder Petrolether/Essigester = 1/ 1). Man engt i. V. zur Trockne ein und
`
`reinigt den Rijckstand sfiulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlor—
`
`methan/Petrolether = 7/3).
`
`2472
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 35 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`R, (Dichlormethan) = 0,45
`
`Ausbeute: l,4 g (42,2 % d. Th.)
`
`Beisgiel LV
`
`7-Nitro-9H-imidazo[1.2-a]indol
`
`o,N
`
`73%
`N\%
`
`10
`
`15
`
`1,16 g (3,! 7 mmol) der Substanz aus Beispiel LIV werden mit 10 ml Methanol/konz.
`
`Salzsiiure (lzl) versetzt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man neutralisiert mit ge-
`
`séittigter NaHCO,-Liisung und extrahiert mit Essigester. Nach dem Einengen i.V.
`
`wird der Riickstand séiulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel: Di-
`
`chlormethan/Methanol = 100/5).
`
`‘
`
`R,(Dich|orme1han/Methanol = 10/1) = 0,59
`
`Ausbeute: 0,5 g (78,4 % (1. Th.)
`
`Beisgiel LVI
`
`20
`
`7-Amino—9H-imidazo[ 1 .2—a]indol
`
`500 mg (2,49 mmol) der Nitro-Verbindung aus Beispiel LV werden in 100 ml
`
`25
`
`Ethanol geltist, mit 626 mg (9,94 mmol) Ammoniumformiat und 370 mg (3,48
`
`mmol) Pd/C-Katalysator (10 %-ig) versetzt und 30 min zum Sieden erhitzt. Na_ch
`
`dcm Abfiltrieren des Katalysators wird das Lésungsmiltel i.V. abgedampft und der
`
`2473'
`
`2473
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_
`
`_
`
`PCT/EP99/00518
`
`Riickstand
`
`séiulenchromatographisch
`
`gereinigt
`
`(Kieselgel
`
`60,
`
`Laufmittel:
`
`Dichlormethan/Methanol = 100/5).
`
`farbloses Produkt
`
`R, (Dichlormethan/Methanol = 10/1) = 0,44
`
`Ausbeute: 178 mg (41,8 % (1. Th.)
`
`Nebenprodukt: Hydrazin-Verbindung
`
`Beisgiel LVII
`
`10
`
`N—(R)-2-Hydroxy—3—{(91~1—imidazo[1.2—a]ind0l-7-yl)-amino}-pr0pyl—acetamid
`
`15
`
`20
`
`150 mg (0,88 mmol) des Amins aus Beispiel LVI, 121 mg ( 1,05 mmol) (S)-Acetyl-
`
`aminomethyl-oxiran und 526 mg (8,75 mmol) Kieselgel werdcn in 10 ml Chloroform
`
`aufgeschléimmt und i. V. zur Trockne eingedampft. Man 1513': das so beschichtete Kie-
`
`selgel fiber Nacht stehen, eluiert mit 10 ml Dichlormethan/Methanol = 10/ 1, dampfi
`
`i.V. zur Trockne ein und rejnigt den Riickstand siiulenchromatographisch (Kieselgel
`60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 4/1).
`
`R,(Dichlormethan/Methanol = 10/ 1) = 0,5
`
`fbl. Schaum
`
`Ausbeute: 95mg (37,9 % d. Th.)
`
`1
`
`37 mg (24,? % (1. Th.) Edukt wcrden zuriickgewonnen.
`
`2474
`
`2474
`
`
`
`wo9w«mM
`
`_38_
`
`PCT/EP99/00518
`
`Beisgiel LVIII
`
`7-Nitro-5H—imidazo[1.2-a][3,1]-benzthiazin
`
`9 g (53 mmol) 2-Amino—5-nitro—benzylalkoh0l und 5,3 g (70 mmol) Thioharnstoff
`
`werden in 180 ml 48%iger HBr 18 h unter RiickfluB erhitzt. Dann wird eingeengt,
`
`mit Na2CO3-Lésung alkalisch gestellt und das Produkl filtriert. Waschen mit Wasser
`
`und Trocknen ergibt 9,6 g 2—Amino-6—nitro-4H-benz-1,3-thiazin. Diese werden in
`
`200 ml DMF mit 9,3 ml (64,5 mmol) 45%iger w.’il3riger Chloracetaldehydltisung
`
`versetzt, und es wird 2 h auf 70°C erhitzt. Es werden nochmals 3 ml der
`
`Aldehydlésung zugefiigt und 4 h auf 80°C erhitzt. Dann wird mit Eiswasser
`
`verdijnnt, mit Bicarbonat schwach basisch gestellt und das Produkt abfiltiert. Nach
`
`Reinigung fiber Kieselgel
`
`(CH2Cl2/ 'MeOH = 100/2,5) erhiilt man 5 g der
`
`Titelverbindung (40,1 % d. Th.).
`
`fbl. Festprodukt, R, (Dichlormethan/Methanol 10/1) = 0,34
`
`Beisgicl LIX
`
`7-Amino—5H-imidazo[1.2—a][3.1]-benzthiazin
`
`125 mg (0,535 mmol) der Nitro—Verbindung aus Beispiel LVIII werden in 50 ml
`
`Ethanol und 2 ml Dichlormethan gelést, mit 300 mg Palladium/Kohle-Katalysator
`
`(1 0%—ig) versetzt und 2 h mit Wasserstoff hydrierl. Man filtriert den Katalysator fiber
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`2475
`
`2475
`
`
`
`W0 99/40094
`
`_ 89 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`Kieselgel ab, engt i.V. cin und trennt den Riickstand séiulenchromatographisch (Kie-
`
`selgel 60, Laufmittelz Dichlormethan/Methanol = 100/3).
`
`fbl. Schaum, R, (Dichlormethan/Methano1= 10/1) = 0,65
`
`Ausbeute: 85 mg (78,3 % d. Th.)
`
`Beisgiel LX
`
`N-(R)-2—Hydroxy-3—{ (51-1-imidazo[1 .2-a][3.1]-benzthiazin-7-yl)-amino}propy1-
`
`acetamid
`
`N/::-\
`
`HQ8
`
`NH
`
`O H
`
`NH
`
`H3C“go
`
`85 mg (0,42 mmol) des Amins aus Beispiel LIX werden in 5 ml abs. Dichlormethan
`
`gelést, mit 58 mg (0,5 mmol) (S)-Acety1-aminomethyl-oxiran und 250 mg (4,2
`
`mmol) Kieselgel versetzt und i.V. zur Trockene eingedampft. Man léiBt fiber Nacht
`
`bei RT stehen. Dann 16st man in wenig Dichlonnethan, versetzt mit 33 mg (0,29
`
`mmol) Oxiran und dampft_emeut i.V. zur Trockene ein. Nach 2 h Stehen eluiert man
`
`das Kieselgel mit 5 ml Dichlormethan/Methanol = 4/1, engt i.V. ein und trennt den
`
`Riickstand séiulenchromatogaphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Me;
`
`10
`
`15
`
`thanol = 100/5).
`
`fbl. Schaum, R, (Dichlormethan/Methanol = 10/ 1) = 0,3
`
`20
`
`Ausbeute: 43 mg (32,3 % d. Th.)
`
`Beisgiel LXI
`
`7—Nitro—4H—tetrazolo[5,1—c][1,4]-benzoxazin
`
`2476
`
`2476
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 90 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`N=N
`/
`\
`
`KENT/N
`
`0
`
`0;:
`
`Analog B. Medaer, Tetrahedron Letters 35, 1994, 9767-70 und D. Achakzi, Chem.
`
`Ber. 144, 1981, 3188-94 wurden 3,88 g (0,02 mmol) 7-Nitro-41-I-benz-1,4—oxazin-3-
`
`on in 160 ml abs. Dichlormethan gelost, mit 6,29 g (0,024 mol) Triphenylphosphin
`
`und 5,68 g (0,024 mol) Hexachlorethan versetzt und 60 min zum Sieden erhitzt.
`
`Nach dem Abkiihlen tropft man 3,32 ml (2,43 g _=. 0,024 mol) Triethylamin zu und
`
`erhitzt eine weitere Stunde zum Sieden. Nach dem Abkiihlen setzt man 1,82 g (0,028
`
`mol) Natriumazid in DMF zu und riihrt fiber Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft
`
`die organischen Losemittel ab, riihrt mit wenig Wasser aus und trennt den Riickstand
`
`10
`
`séiulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Essigester
`
`9/1); R,= 0,8.
`
`gelbliche Kristalle, Fp: 171°C
`
`Ausbeute: 3 g (68,5 % (1. Th)
`
`15
`
`Beisgiel LXII
`
`7-Amino—4H-tetrazol0[5, 1 —c] [1 ,4]-benzoxazin
`
`N:N
`/
`\
`N
`
`El?/N
`
`mu
`
`0
`
`1 g (4,563 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXI werden in wenig Methanol
`
`20
`
`gelost, mit 0,3 g Pd/C (5 %—ig) versetzt und mehrere Stunden bei 2 bar Druck
`
`Wasserstoff hydriert. Nach Abflltrieren des Katalysators wird i.V. zur Trockne
`
`eingedampft.
`
`R,(Dichlormethan/Methanol = 100/3) = 0,69
`
`1131. Kristalle, Fp: >250° (Zers.)
`
`Ausbeute: 0,784 g (90,8 % (1. Th.)
`
`2477
`
`2477
`
`
`
`2478
`
`wo 99/40094
`
`_ 91 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`NH
`
`OH
`
`\
`
`O
`
`+
`
`NH O
`
`Beisgiel LXIII
`
`2-Amino-5—nitro-benzylalkohol
`
`25g (0.14 mol) 2-Amino-5-nitro—benzoeséiure werden in 800 ml abs. THF gelésl und
`
`unter Eiskiihlung langsam mit 38,7 g (0.45 mol) 2 450 ml BH, x TI-IF-Komplex
`
`versetzt. Wéihrend der ersten Stunde des Zutropfens (ca. 180 ml des BH3 x THF-
`
`Komplexes) erfolgt eine heftige Gasentwicklung. Danach versetzt man mit dem Rest
`
`10
`
`und liifit fiber Nacht bei RT riihren. Anschliefiend tropft man 100 ml Wasser zu
`
`(éiufierst heftige Gasentwicklung wéihrend der ersten 20 Minuten!) und dann 50 ml 1
`
`N Salzséiure. Man riihrt noch 1 h bei RT nach, versetzt mit 25 ml
`
`1 molarer Kalium-
`
`carbonat-Lésung und dampft i.V. bei 30°C das THF ab. Hierbei faillt das gewiinschte
`
`Produkt aus. Es wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum ge-
`
`15
`
`trocknet.
`
`gelbe Kristalle
`
`Ausbeute: 19,7 g (85.4% d. Th.)
`
`Beisgiel LXIV
`
`20
`
`6-Nitro-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on
`
`0
`
`R
`
`O
`
`+~.OUQ
`o4—z
`
`2478
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 92 _
`
`PCT/EP99/005l8
`
`10 g (0.06 mol) des Benzylalkohols aus Beispiel LXIII wcrden in 100 ml Dioxan
`
`gelést, mit 1 1 g (0.07 mol) CDI versetzt und 3 h bei RT geriihrt. Man erwiirmt noch
`
`1 h auf 50°C, dampft i.V. das Lésungsmittel ab, séiuert mit 1 N Salzséiure schwach
`
`an, neutralisiert mit verdfinnter Na}-ICO3-Lésung und extrahiert mit Essigester. Der
`
`eingedampfte Extrakt wird séiulenchromatographisch getrennt.
`
`(Kieselgel 60,
`
`Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/ 5).
`
`gelbe Kristalle
`
`Ausbeute: 2,7 g (23.4% d. Th.)
`
`10
`
`Bcisniel LXV
`
`6—Nitro-1 ,4—dihydro-2H-3 ,1-benzoxazin—2-thion
`
`15
`
`20
`
`25
`
`2,7 g (0.014 mol) der Verbindung aus Beispiel LXIV werden in 200 ml Dioxan ge-
`
`liist, mit 6,4 g (0.016 mol) Lawesson's Reagenz versetzt und 3 h zum Sieden erhitzt.
`
`Nach dem Abkiihlen dampft man i.V. das Lésungsmittel ab, vcrsetzt mit Methanol,
`
`riihrt 10 Minuten, kiihlt auf 0°C ab und filtriert.
`
`gelbe Kristalle, Fp: 206— 208°C (Zers.)
`
`Ausbeute: 2,3 g (78.7% d. Th.)
`
`Beisgiel LXVI
`
`2-Methylsulfanyl-6-nitro-4H-3,1-benzoxazin
`
`2479
`
`2479
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 9-»
`
`PCT/EP99/00518
`
`2,3 g (10.9 mmol) des Thions aus Beispiel LXV werden in 50 ml Aceton geliist, mit
`
`1,82 g (13.1 mmol) Kaliumcarbonat und 0.75 ml A 1.71 g (12 mmol) Methyljodid
`
`versetzt und 2 h bei RT geriihrt. Man dampft i.V. zur Trockne cin, rfil1rt kurz mit
`
`wenig Wasser aus und filtriert.
`
`gelbes Festprodukt
`
`Ausbeute: 2,1 g (85.6% d.Th.)
`
`Beisgiel LXVII
`
`10
`
`N-(6-Nitro—4H-3 ,1 -benzoxazin-2-yl)-aminoaceta1dehyd-dimethylacctal
`
`15
`
`20
`
`2,1 g (9.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXVI werden in 150 ml Ethanol ge-
`
`lést, mil 2,1 ml A 1,97 g (18.7 mmol) Aminoaceta1dehyd—dimethylacetal versetzt und
`
`fiber Nacht auf 70-80°C erhitzt. 1 Laut DC-Kontrolle ( Laufmittel: Dichlor—
`
`methan/Metanol = 100 / 5) ist noch Edukt vorhanden. Man versetzt noch einmal mit
`
`der gleichen Menge des Acetals und erhitzt weitcre 4 h zum Sieden. Danach dampft
`
`man alles i.V. zur Trockne ein, riihrt mit wenig verdijnnter NaHCO,—L6sung aus und
`
`fillriert das gewiinschte Produkt ab.
`
`gelbcs Festprodukt
`
`2480
`
`2480
`
`
`
`W0 99/40094
`
`_ 94 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`Ausbeute: 2,37 g (90.0% d.Th.)
`
`Beisgiel LXVIII
`
`5
`
`7-Nitro-4H-imidazo-[1,2-a][3,1]-benzoxazin
`
`10
`
`15
`
`20
`
`1,98 g (7.04 mmol) der Verbindung aus Beispicl LXVI1 werden in 40 ml THF gelést,
`
`vorsichtig mit 20 ml konz. Schwefelséiurc so versetzt, daB die Temperatur 50°C nicht
`
`iibersteigt und anschliefiend 15 Minutcn bei RT geriihrt. Zur Vervollstéindigung des
`
`Ringschlusses erhitzt man noch 1 h auf ca. 80°C. Man gieBt das Reaktionsgemisch
`
`nach dem Abkiihlen vorsichtig auf Eis, stellt mit 180 ml 4 N Natronlauge alkalisch
`
`und dampft i.V. das THF ab. Der gelbliche Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
`
`neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
`
`Rf: (Dichlormethan/Methanol = 1/1) = 0.42
`
`Ausbeute: 1,28 g (83.7% d. Th.)
`
`Beisgicl LXIX
`
`7-Amino-4H-imidazo-[1,2-a] [3,1]-bcnzoxazin
`
`N/Q
`
`~
`
`2481
`
`2481
`
`
`
`WO 99/40094
`
`-95-
`
`PCT/EP99/00518
`
`1,28 g (5.89 mmol) der Nitroverbindung aus Beispiel LXVII1 werden in 200 ml
`
`Ethanol suspendiert, mit 400 mg Pd/C (10 %ig) versetzt und bei RT unter
`
`Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, wéischt gut
`
`mit Ethanol und Methanol, dampft das Filtrat i.V. auf ein kleines Volumen ein und
`
`reinigt den Riickstand saulenchromatographisch (Kieselgel 40-60 pm, Laufmittel:
`
`Dichlormethan/Methanol = 100/ 1)
`
`farbloses Festprodukt
`
`Rf: (Dichlormethan/Methanol = 10/ 1) = 0,88
`
`Ausbeute: 200 mg (18.1% d. Th.)
`
`Beisgiel LXX
`
`N-(R)-2-Hydroxy-3—{(4H-imidazo-[1,2-a][3,1]-benzoxazin-7—yl)-amino}-propyl-
`
`acetamid
`
`47,9 mg (0.26 mmol) des Amins aus Beispiel LXIX werden in 10 ml Dichlormethan
`
`gelost, mit 35,35 mg (0.31 mmol) (S)—Acetyl-aminomethyl-oxiran und 154 mg
`
`(2.56 mmol) Kieselgel 60 versetzt. Man dampft alles i.V. zur Trockne ein und lafit
`
`fiber Nacht stehen. Man eluiert mit 15 ml Dich|ormethan/ Methanol = 7 / 3, engt
`
`etwas ein und reinigt den Riickstand auf einer Dickschichtplatte (Laufmittel: Dichlor-
`
`methan/Methanol = 10/ 1, Eluens: Methanol).
`
`farbloses Festprodukt
`
`2482
`
`10
`
`15
`
`20
`
`2482
`
`
`
`WO 99/40094
`
`_ 96 _
`
`PCT/EP99/00518
`
`Rf: (Dichlormethan/Methanol = 10 / 1) = 0,26
`
`Ausbeute: 23,2 mg (30.0% d. Th.)
`
`Zuséitzlich wurden l 1,4 mg (23.8% d. Th.) Edukt zurfickgewonnen.
`
`Beisniel LXXI
`
`2-Tertbutyloxycarbonylamino—7-nitro-4H-imidazo-[2, 1 -c][1 ,4]-bcnzoxazin
`
`H3C
`
`H3C
`
`CH3
`OH
`0 NH
`
`'1
`O-
`
`10
`
`15
`
`600 mg (3.1 1 mmol) 3-Amino-7-nitro-2H-1,4-benzoxazin werden in 10 ml abs. DMF
`
`gelést, mit 2,2 g (9.32 mmol) Bromacetylcarbaminséiure-tert.butylester und 50 Kism-
`
`chen Molsieb von 313 versetzt und 4 h bei 60°C geriihrt. Nach dem Abkiihlen giefit
`
`man auf Eiswasser, flltriert und trennt den rotbraunen Riickstand séiu1enchromato—
`
`graphisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 100/ 2).
`
`Ausbeute: 361 mg (35.0% d. Th.)
`
`'
`
`Beisgiel LXXII
`
`2-Tert.butyloxycarbonylamino—7-amino-4H~imidazo-[2,1—c][1 ,4]—benzoxazin
`
`2483
`
`2483
`
`
`
`WO 99/40094
`
`PCT/EP99/00513
`
`50 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel LXXI werden in 10 ml Dichlor—
`
`methan/Methanol (7/3) gelést, mit 25 mg Pd/C—Katalysator (10%—ig) versetzt und mit
`
`Wasserstoff bei RT innerhalb von
Accessing this document will incur an additional charge of $.
After purchase, you can access this document again without charge.
Accept $ Charge
Still Working On It
This document is taking longer than usual to download. This can happen if we need to contact the court directly to obtain the document and their servers are running slowly.
Give it another minute or two to complete, and then try the refresh button.
A few More Minutes ... Still Working
It can take up to 5 minutes for us to download a document if the court servers are running slowly.
Thank you for your continued patience.
This document could not be displayed.
We could not find this document within its docket. Please go back to the docket page and check the link. If that does not work, go back to the docket and refresh it to pull the newest information.
Your account does not support viewing this document.
You need a Paid Account to view this document. Click here to change your account type.
Your account does not support viewing this document.
Set your membership
status to view this document.
With a Docket Alarm membership, you'll
get a whole lot more, including:
- Up-to-date information for this case.
- Email alerts whenever there is an update.
- Full text search for other cases.
- Get email alerts whenever a new case matches your search.
One Moment Please
The filing “” is large (MB) and is being downloaded.
Please refresh this page in a few minutes to see if the filing has been downloaded. The filing will also be emailed to you when the download completes.
Your document is on its way!
If you do not receive the document in five minutes, contact support at support@docketalarm.com.
Sealed Document
We are unable to display this document, it may be under a court ordered seal.
If you have proper credentials to access the file, you may proceed directly to the court's system using your government issued username and password.
Access Government Site
