'-.1
`
`EP 0 738 726 A1
`
`und deren tautomere Formen, Isomere und Salze.
`
`Tautomerie der erfindungsgemaiien Verbindungen bezieht sich in Abhangigkeit der oben aufgefuhrten Substituen-
`tendefinitionen von E, T, R12. R13 und Fl” auf die Moglichkeit der Verlagerung der exocyclischen Doppelbindungen in
`den 5-gliedrigen Heterocyclus.
`Physiologisch unbedenkliche Salze der heteroatomhaltigen Benzocyclopentanoxazolidinone kbnnen Salze der
`erfindungsgemaflen Stoffe mit Mineralsauren. Carbonsauren oder Sulfonsauren sein. Besonders bevorzugt sind z.B.
`Salze mit Chlonivasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure. Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure. Ethan-
`suifonsaure, Toluolsuifonsaure, Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsaure, Essigsaure, Propionsaure. Milchsaure,
`Weinsaure. Zitronensaure, Fumarsaure. Maleinsaure oder Benzoesaure.
`Als Salze kbnnen Salze mit flblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-
`oder Kaliumsalze). Erdalkalisalze (z.B. Calcium-oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze. abgeleitet von Ammo-
`niak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin_ Ethyldiisopropylamin, Prokain. DibenzyI-
`amin. N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.
`Als Salze kbnnen auBerdem Reaktionsprodukte mit C1-C4-Alkylhalogenide. insbesondere C1-C4-Alkyljodide fun-
`gieren.
`Heteroyclus steht im allgemeinen far einen 5- bis 6-gliedrigen, gesattigten oder ungesattigten Ring, der als Hete-
`roatome bis zu 3 Sauerstoff-, Schweie|- und/oder Stiokstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt: Thienyl,
`Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyi, Pyridyl, Pyrimidyi, Pyrazinyl. Pyridazinyl. Thiazolyl, Oxazolyi, Imidazolyl. Pyrrolidinyl. Piperi-
`dinyl oder Piperazinyl.
`Dazu gehdren auch fiber N-gebundene, 5- bis 6-gliedrige gesattigte Heierocyclen, die auBerdem als Heteroatome
`bis zu 2 Sauerstoff-, Schweiel- und/oder Stickstoifatome enthalten kbnnen, wie beispielsweise Piperidyl, Morpholinyl
`oder Piperazin oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidyl, Morphlinyl und Pyrrolidinyl.
`Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen for eine Schutzgruppe
`aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyi. 4-
`Nitrobenzyl. tert. Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyi, 4-Methoxybenzyloxycaibonyl, Tetrahydropyra-
`nyl. Formyl, Acetyl. Trichloracetyi, 2,2.2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimeihylsilyl)ethoxy]methyI.
`Benzoyl, 4-Methyibenzoyl. 4—Nitrobenzoy|, 4-Fluoibenzoyl. 4-Chlorbenzoyi oder 4-Methoxybenzoyi. Bevorzugt sind
`Aceiyl, tert. Butyidimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl.
`Aminoschutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die fibiichen in der Peptid-Chemie verwendeten Aminoschu1z-
`gruppen.
`Hierzu gehoren bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2.4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl.
`Methoxycarbonyl. Ethoxycarbonyl, tert.Buioxycarbony|. Allyloxycarbonyl, Phthaloyi, 2,2.2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluo-
`renyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyi. 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trilluoracetyl, 2,2,2-Triohloracetyl. Benzoyl, 4-ChIoi’oen-
`zoyi. 4-Brombenzoyl,
`4-Nitrobenzoyl, Phthalimido,
`lsovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl. 2,4-
`Diniirobenzyl, 4-Nitrophenyl. 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
`Die erfindungsgemaiien Veibindungen kbnnen in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und SpiegeI-
`bild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Enindung
`betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen Iassen
`sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen
`
`Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
`in welcher
`
`R‘
`
`R2
`
`R3
`
`R4 und R5
`
`for Azido. Hydroxy oder fur eine Gruppe der Formel - CR2, O-SOQR3 oder -NR“Fi5
`steht,
`worin
`
`geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl
`bedeutet,
`
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Tolu-
`olyl bedeutet
`
`gleich oder verschieden sind und
`Cyclopropyl. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohatyl, Wasserstoff. Phenyl oder geradketti-
`ges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
`tert.Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyi bedeuten.
`oder
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 5 of 14
`
`1097
`
`1097
`
`MYLAN - EXHIBIT 1006 - Part 5 of 14
`
`

`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`50
`
`55
`
`EP 0 738 726 A1
`
`eine Gruppe der Formel -CO-R5, P(O)(OR7)(OFl3) oder -S02-R9 bedeutet,
`worin
`
`Cyclopropyl, F|uor—substituiertes Cyclpropyl, Cyclobutyl. Cyclopentyi, Cyclohexyl,
`Trifluormethyi oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Koh|enstoffato-
`men. Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet. oder
`
`geradketliges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 KohIenstofiato-
`men bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, FIuor, Chlor. Brom oder Triiluormethyl
`substituiert sind. oder
`geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl oder Acyi mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffato-
`men bedeutet, oder
`eine Gruppe der Formel -NR‘°R“ bedeutet,
`worin
`
`R‘° und R"
`
`gleich oder verschieden sind und Wassersloff, Phenyl oder geradketliges oder ver-
`zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
`
`Isoxazolyi, Furyl, Thienyl, Pyrryl. Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet. die gegebenen-
`falls durch Methyl subslituiert sind
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes
`Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstofiatomen bedeuten,
`
`geradketliges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl
`bedeutet.
`
`fflr einen Rest der Formel
`
`R‘?
`\
`N
`*0
`
`E
`
`G
`
`L
`
`M
`
`T
`
`A
`
`13
`
`R‘
`N
`:<N
`
`.
`R14
`
`G
`
`L
`
`M
`
`'
`
`R\15
`N
`fil
`I
`
`G L
`
`V
`
`M
`
`R16
`‘
`/N
`(0: )b/P‘W
`
`OH
`
`G
`
`L
`
`M
`
`oder
`
`steht,
`worin
`
`G, L und M
`
`H” und Rm
`
`gleich oder verschieden sind und
`fur Wasserstofi. Carboxy, Fluor. Chlor. Brom. Jod, Cyano, Trifluormethyl, Formyi, Nitro.
`fflr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder for eine
`Gruppe der Formel -CO-NR‘7R‘3 stehen,
`worin
`
`gleich oder verschieden sind und
`Wasserstoff. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffalomen oder
`Phenyl bedeuten,
`
`1098
`
`1098
`
`

`
`‘-0
`
`EP 0 738 726 A1
`
`Wasserstoff, Cyclopropylcarbonyl. Cyclopropyl. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
`oder
`
`geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoflatomen. oder
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyi oder Aikenyl mit jeweils bis zu 9 Koh|ens1offato-
`men bedeutet. die gegebenenfalls durch Cyano, Azido, Trifluormethyl. Pyridyl. Fluor,
`Chlor, Brom, Hydroxy, Phenyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbo-
`nyl mit bis zu 5 Kohlenstofiatomen, Benzyloxycarbony. Naphthyl, Cyclopropyl. Cyclo-
`pemyl, Cyclohexyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)c-NR‘9R"’°, R2‘-N-
`S02-R22, R23Fi2“-N-S02-, n25-s(o).,- oder
`
`O
`
`-N
`
`O
`
`substituiert ist,
`worin
`
`eine Zahl 0 oder 1 bedeutet.
`
`R19‘ R20 und R21
`
`R23 und R24
`
`die oben angegebene Bedeutung von Fl” und R18 haben und mit dieser gleich oder
`verschieden sind. oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinyl-. PyrroIi-
`dinyl-, Piperazinyi- oder Piperidyiring bilden, die gegebenenfalls, auch fiber die freie N-
`Funktion, durch Methyl, Ethyi oder Acetyl substituiert sind,
`
`die oben angegebene Bedeutung von R" und R18 haben und mit dieser gleich oder
`verschieden sind.
`
`eine Zahl 0. 1 oder 2 bedeutet,
`
`gieich oder verschieden sind und
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 3 Kohienstoffatomen, Benzyl, Phenyl
`oder Tolyl bedeuten,
`oder
`
`einen Rest der Formeln
`
`H
`N
`
`,
`
`N02
`
`/ I
`\ N ’
`
`/
`
`I
`\ N ,
`
`/N
`
`\
`
`I
`
`,
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`1099
`
`1099
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`5
`
`F‘ CSH
`
`Q1}
`
`oder
`
`H Q
`
`}
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`50
`
`55
`
`bedeutet oder
`
`eine Gruppe der Formel -COCCI3 oder geradkettiges oder verzweigtes Acyi mit bis zu
`5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Trich|orme-
`thyl oder eine Gruppe der Formel -OR25 substituiert ist,
`worin
`
`R26
`
`Wasserstofl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
`bedeutet. das gegebenenfalls durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist,
`oder
`
`R27‘ R28 und R29
`
`R3‘ und R32
`
`eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR27FI28, -NR29-SO2R3°, R31R32-N-SO2- oder R33-
`S(O), bedeutet,
`worin
`
`die oben angegebene Bedeutung von c hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
`
`die jeweils oben angegebene Bedeutung von R”, R20 und R2‘ haben und mit dieser
`gleich oder verschieden sind,
`
`die oben angegebene Bedeutung von R17 und R” haben und mit dieser gleich oder
`verschieden sind,
`
`die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
`
`R30 und R33
`
`die jeweils oben angegebene Bedeutungen von R22 und R25 haben und mit dieser
`gleich oder verschieden sind,
`
`ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet.
`
`ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH bedeutet,
`
`ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeuiet,
`
`R13 und R”
`
`die oben angegebene Bedeutung von R12 haben und mit dieser gleich oder verschie-
`den sind,
`oder
`
`ein Schwefelatom bedeutet,
`mit der Maligabe, dal3 R13 und R” die oben angegebene Bedeutung von R” haben,
`aber nicht fur Wasserstoff stehen.
`oder im Fall, daB R12, R13 und R“ nicht fflr Wasserstofi stehen, E und/oder T eine
`Gruppe der Formel NR3‘ bedeuten, worin R34 mit Ausnahme von wasserstoff die
`oben angegebene Bedeutung von R‘? hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
`oder
`
`Cyano oder eine Gruppe der Formel -COZR35 bedeutet,
`worin
`
`10
`
`1100
`
`1100
`
`

`
`‘I
`
`EP 0 738 726 A1
`
`Benzyl oder Phenyl bedeutet. die gegebenenfalls durch Nitro, Fluor. Chlor oder Brom
`substituiert sind.
`
`die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben aufgefflhrte Gruppe N-
`R14 bedeuten und mit dieser gleich oder verschieden sind.
`
`eine Zahl 1 oder 2 bedeutet.
`
`eine Zahl 0 oder 1 bedeutet.
`
`die oben angegebene Bedeutung von F92 haben und mit dieser gleich oder verschie-
`den sind,
`
`R35
`
`VundW
`
`a b R
`
`15 und R16
`
`und deren tautomeren Formen und Salze.
`Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
`in welcher
`
`R1
`
`fflr Azido, Hydroxy oder fur eine Gruppe der Formel - OR2, O-SOZR3 oder -
`NR4 R5 steht,
`worin
`
`geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Benzyl
`bedeutet.
`
`Methyl. Ethyl, Phenyl oder Toluolyl bedeutet.
`
`gleich oder verschieden sind und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl. Cyc|ohe-
`_ xyl, Wasserstoff, Phenyl oder geradketliges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy
`mit ieweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, tert.ButoxycarbonyI oder Benzy|oxycar-
`bonyl bedeuten,
`oder
`
`R4 oder R5
`
`eine Gruppe der Formel -CO-R6, P(O)(OR7)(OR8) oder -S0299 bedeutet.
`worin
`
`Cyclopropyl, Fluor-substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl. Cyc|ohe-
`xyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Koh-
`Ienstoffatomen, Phenyl, Benzyloxy oder Wasserstoff bedeutet.
`
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 5 Koh|en-
`stoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor. Brom oder
`Trifluormethyl substituiert sind, oder
`geradkettiges oder verzweigtes Thioalkyl-oder Acyl ist jeweils bis zu 4 Koh|en-
`stoffatomen bedeutet. oder
`eine Gruppe der Formel -NR‘°R“ bedeutet. worin
`
`R10 und R11
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. Phenyl oder geradkettiges oder
`verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
`
`Isoxazolyl, Furyl. Oxazolyl oder Imidazolyl bedeutet. die gegebenenfalls durch
`Methyl substituiert sind
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoh‘, Methyl oder Ethyl bedeuten.
`
`Methyl oder Phenyl bedeutet.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`11
`
`1101
`
`1101
`
`

`
`A
`
`far einen Rest der Formel
`
`EP 0 738 726 A1
`
`W
`
`N
`
`R‘
`E=(
`
`D
`
`G
`
`L
`
`.
`
`13
`
`R‘
`T—:( N
`
`N
`'14
`R
`
`L
`
`G
`
`M
`
`R16
`‘
`
`oder
`
`(0: )b/P‘W
`
`OH
`
`steht.
`worin
`
`'
`
`G
`
`M
`
`R\15
`’N
`
`\
`
`V
`
`(O) =8
`3
`
`G
`
`L
`
`M
`
`G, L und M
`
`R12
`
`gleich oder verschieden sind und ffir Wasserstoff. Caiboxy, Fluor, Chlor. Brom,
`Jod, Cyano, Formyl, Nitro. fflr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
`Kohlenstoffatomen oder fur eine Gruppe -CO-NH2 stehen,
`
`Wasserstoff, Cyclopropylcarbonyl, Cyclopropyi. Cyclobutyl. Cyclopentyi. Cyclo-
`hexyl, oder
`9
`geradkeitiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstofiatomen.
`oder
`A
`
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyi mit jeweiis bis zu 8 Kohlen-
`stoifaiomen bedeuiet, die gegebenenfalls durch Cyano, Azido, Triiluormethyi,
`Pyridyl, Fluor, Chior, Brom, Phenyl, Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder ver-
`zweigies Aikoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffalomen, Benzyloxycarbonyi.
`Cyclopropyl. Cyclopentyl, Cyclohexyi undloder durch eine Gruppe der Formel -
`(co)c-Nn‘9R2°, R2‘-N-S02-R22, R23R24-N-S02-, Fi25-S(O)d- oder
`
`0
`
`—-N
`
`O
`
`substituiert sind,
`worin
`
`eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
`
`19 R20 R21 R23 und R24
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Eihyl bedeuten,
`
`C R
`
`eine Zahl 0. 1 oder 2 bedeutei.
`
`gleich oder verschieden sind und
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyi,
`Phenyl oder Tolyl bedeuten,
`oder
`
`d R
`
`22 und R25
`
`12
`
`1102
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`50
`
`55
`
`1102
`
`

`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`50
`
`55
`
`R12
`
`einen Rest der Formeln
`
`EP 0 738 726 A1
`
`Z'I
`
`Z-I
`
`N02
`
`/ l
`\ N ’
`
`/ '
`\ N ,
`
`N
`/ l
`\
`
`,
`
`N
`
`oder
`
`bedeutet oder
`
`eine Gruppe der Formel -COCCI3 oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit
`bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. das gegebenenfalls durch Trifluormethyi,
`Trichlormethyl, eine Gruppe der Formel -OR25 substituiert ist,
`wonn
`
`Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl rnit bis zu 4 KohIenstoff-
`atomen bedeutet. das gegebenenfalls durch Phenyl substiiuiert ist,
`oder
`
`eine Gruppe der Formel -(CO)e-NR27R23 oder R33-S(O), bedeutet.
`worin
`
`die Zahl 1 bedeutet.
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
`
`die oben angegebene Bedeutung von d hat und mit dieser gleich oder verschie-
`den ist.
`
`Methyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl bedeutet.
`
`ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
`
`ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel NH bedeutet,
`
`ein Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet.
`
`R13 und R14
`
`die oben angegebene Bedeutung von R‘? haben und mit dieser gleich oder ver-
`schieden sind,
`oder
`
`ein Schwefelatom bedeutet, mitder Marigabe. daB R” und R“ die oben ange-
`gebene Bedeutung von R12 haben, aber nicht far Wasserstoff stehen,
`oder im Fall, daB R13, R” und R“ nicht far Wasserstofl stehen, E und/oder T
`
`13
`
`1103
`
`1103
`
`

`
`15
`
`20
`
`25
`
`EP 0 738 726 A1
`
`eine Gruppe der Formel NR3‘ bedeuten, worin R34 mit Ausnahme von Wasser-
`stoff die oben angegebene Bedeutung von R12 hat und mit dieser gleich oder
`verschieden ist. oder
`
`Cyano oder eine Gruppe der Formel 'CO2R35 bedemet.
`worin
`
`Benzyl oder Phenyl bedeutet. die gegebenenfalls durch Nitro substituiert sind,
`
`die oben angegebene Bedeutung von D haben oder die oben aufgefflhrte
`Gruppe N-R“ bedeuten und mit dieser gleich oder verschieden sind,
`
`eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
`
`eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
`
`R15 und R15
`
`die oben angegebene Bedeutung von R12 haben und mil dieser gleich oder ver-
`schieden sind.
`
`und deren tautomeren Formen und Salze.
`Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
`in welcher
`G, L und M fflr Wasserstoff stehen und der Oxazolidinonrest in den Positionen 5 oder 6 an den Phenylring angebunden
`ist.
`
`AuBerdem wurden Verfahren zur Helstellung der erfindungsgemafien Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
`gefunden. dadurch gekennzeichnet, daB man
`
`[A] Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (Ill)
`
`oder
`
`in welchen
`
`A—N=C=O
`
`A-CO-N3
`
`(II)
`
`(III)
`
`A
`
`die oben angegebene Bedeutungen hat.
`mit Lithiumbromid/(C4H9)3 P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV)
`
`O
`
`§‘
`
`Q
`
`(IV)
`
`in welcher
`
`Q
`
`for C1-C5-Acyloxy steht.
`
`in inerten Losemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base
`umsetzt,
`
`und im Fall R‘ = OH durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunk-
`tion freisetzt,
`oder
`
`[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
`
`A-NH-CO2-X
`
`(v)
`
`14
`
`1104
`
`1104
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`in welcher
`
`A
`
`X
`
`die oben angegebene Bedeutung hat
`und
`
`for eine typische Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl steht,
`
`in inerten Lésemitteln und in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Lithiumalkylen oder Lithium-N-alky|- oder
`Lithium-N-silylalkylamiden, vorzugsweise N-Butyllithium. mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
`oder
`
`[C] im Fall R‘ = OH, zunachst Verbindungen der allgemeinen Formel (Ill) durch Abspaltung von Stickstoff in Alko—
`holen in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Va)
`
`A-NH-CO2-Y
`
`(Va)
`
`in welcher
`
`A
`
`Y
`
`die oben angegebene Bedeutung hat
`und
`
`ffir geradkettiges oder verzweigtes C2-C6-Alkyl, vorzugsweise n—Butyl steht.
`
`fiberffihrt,
`und in einem zweiten Schritt wie unter [A] beschrieben in inerten Losemitteln und in Anwesenheit einer Base, vor-
`zugsweise Lithium-N-alkyl-oder N-Silylalkylamiden oder n-Butyllithium und Epoxiden der allgemeinen Formel (IV)
`umsetzt.
`oder
`
`[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
`
`.OX0
`
`(VI)
`
`A-NH-CH2/
`
`in welcher
`
`A
`
`die oben angegebene Bedeutung hat,
`entweder direkt mit Sauren und Kohlensaurediethylester
`umsetzt,
`oder zunachst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit Sauren die Verbindun-
`gen der allgemeinen Formel (VII)
`
`OH
`
`/K/on
`
`A-NH-CH2
`
`(VII)
`
`in welcher
`
`A
`
`die oben angegebene Bedeutung hat.
`
`herstellt,
`
`15
`
`15
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`50
`
`55
`
`1105
`
`1105
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`und anschliesend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Losemitteln cyclisiert,
`oder
`
`[E] zunachst Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
`
`in welcher
`
`A
`
`die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit (C1-C4)-A|ky|- oder PhenyIsulfon-
`saurechloriden in inerten Losemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Ver-
`bindungen der allgemeinen Formel (lb)
`
`in welcher
`
`A und R3
`
`die oben angegebene Bedeutung haben.
`flberfuhrt,
`anschliersend mit Natriumazid in inerten Losemitteln die Azide der allgemeinen Formel (lc)
`
`in welcher
`
`die oben angegebene Bedeutung hat,
`herstellt,
`in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder PPh3. vorzugslveise (CH3O)3P
`in inerten Losemitteln und mit Sauren in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`40
`
`50
`
`55
`
`16
`
`1106.
`
`1106
`
`

`
`.!
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`EP 0 738 726 A1
`
`in welcher
`
`die oben angegebene Bedeutung hat,
`Cuberfuhrt,
`und durch Umsetzung mit Acetanhydrid oder anderen Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel
`(VIII)
`
`R35-co-R6
`
`(vm)
`
`in welcher
`
`die oben angegebene Bedeutung hat
`und
`
`fflr Halogen, vorzugsweise fflr Chlor oder fur den Rest -OCOR5 steht, in inerten Losemitteln die
`Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
`
`in welcher
`
`A und R6
`
`die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`herstellt,
`oder
`
`[F] im Fall A =
`
`
`
`N
`
`D
`
`M
`
`*1
`GL
`”\
`GL
`O:< odef S:<
`
`N
`
`D
`
`M
`
`17
`
`1107
`
`1107
`
`

`
`Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
`
`EP 0 738 726 A1
`
`HZN
`
`H-D
`
`M Lg
`
`NHAc
`
`(IX)
`
`in welcher
`
`G. L, M und D die oben angegebene Bedeutung haben,
`entweder mit Carbonyldiimidazol bzw. Thiocarbonyldiimidazol in Dimethylformamid oder durch Umsetzung mit KS-
`CO2-CEH5 I CH3OH und anschlieflender Zugabe von Wasser cyclisiert,
`im Fall A =
`
`HZN—</N
`
`D
`
`M
`
`die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) mit BrCN/ H20 / CH3OH umsetzt.
`oder
`
`[G] im Fall R12 at H, ausgehend von den Verbindungen mit R‘ = NH-COCH3 eine Acylierung oder eine Alkylierung
`unter Doppelbindungsverschiebung durchfflhrt, oder
`
`Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit dem Rest
`
`worin
`
`R37
`
`C1 -C10-Alkyl, vorzugsweise C1-C3-Alkyl bedeutet
`undE =0.
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`40
`
`50
`
`55
`
`18
`
`1108
`
`1108
`
`

`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`50
`
`55
`
`Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
`
`EP 0 738 726 A1
`
`G L j\
`N
`H30-S—</ N o
`S
`M a
`
`NHAc
`
`(X)
`
`in welcher
`
`G. L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`zunaohst durch Umsetzung mit C1-C10-Alkylhalogeniden, bevorzugt C,-C3-Alkyljodiden, in inerten Losemitteln in die
`Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
`
`R37
`
`_
`
`W EL JL
`s
`l__KV
`
`M
`
`(X1)
`
`NHAc
`
`in welcher
`
`R37
`
`und
`
`fur C1—C1o-Alkyl. vorzugsweise far C1-C3-Alkyl steht.
`
`G. L und M die oben angegebene Bedeutung haben,
`fiberfflhrl.
`und in einem letzten Schritt mit Methanol zur Reaktion bringt,
`und im Fall E = S Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) einer Thermolyse unterziem.
`und im Fall der S-Oxide eine Oxidation nach Ublicher Methode durchfflhrt,
`und gegebenenfalls weitere Substituenten oder bereits vorhandene funktionelle Gruppen nach flblichen Methoden, wie
`beispielsweise Alkylierung, Redoxreaktionen, Substitutionsreaklionen und/oder Verseifungen oder Ein- und Abbau von
`Schutzgruppen, einfflhrt bzw. derivatisiert.
`
`19
`
`1109
`
`1109
`
`

`
`Die erfindungsgemaBen Verfahren konnen durch folgende Formelsohemata beispielhaft erlautert werden:
`
`EP 0 738 726 A1
`
`[A1
`
`.
`
`°\2“s
`N
`o=(
`3
`
`N=c=o
`
`LIB!
`Bu3i==o_ NEt3
`
`o Q
`
`‘/om/(CH2),-cH3
`
`O
`
`Xylol, Rt'Jckflul3
`
`C‘2H5
`N
`
`8
`
`CSZCO3,
`MeOH
`
`N
`
`RT
`
`C‘2H5
`N
`
`8
`
`N
`
`+——— o=< JCL Ji
`°=< JCL /IE
`0
`R0?
`‘\<\OH
`
`OY(CH2)2-CH3
`
`0
`
`1.n-BuLi
`——-——j»
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`
`2.
`
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`0
`
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`NH
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`CsHs
`
`CH3
`
`\ N
`
`181
`
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`
`8
`
`3. NH4Cl
`
`CH3
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`
`s
`
`O
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`
`O
`
`N
`
`20
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`1110
`
`5
`
`,0
`
`15
`
`2'’
`25
`
`so
`
`35
`
`40
`
`50
`
`1110
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`[01
`
`o=<"I1 °
`,N
`NHJLO-(CH2)3-CH3
`
`CH3
`
`1. n—BuLi
`o
`
`2 [)\/o\[r(cH2),-cH3
`3. NH4C|
`O
`
`0
`
`azumo
`m.
`
`H-0-
` ‘
`
`p-TSOH I CH3OH
`
`1. Carbonyldiimidazol / CH2C|2
`______T__,
`
`oder
`
`2. (EtO)2CO, Rfickflus
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`21
`
`1111
`
`1111
`
`

`
`[El
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`CH
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`O:<
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`
`15
`
`20
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`25
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`55
`
`EP 0 738 726 A1
`
`O
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`N
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`H Cl
`cuso CH NE
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`*3-C 2 2
`2
`
`0.C
`
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`0
`\\K,OSO2CH3
`
`NaN3,DMF
`_:_..
`70°C
`
`1.) (MeO)3P, DME, 90°C
`2.) HCI, 90°C
`0
`N410 —~”*
`Lg/N3
`
`0
`A
`N
`0
`kg/NHZXHCI
`
`NaOH,Ac2O
`____—_.
`THF/H20
`
`N
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`J:
`\\</NH-CO-CH3
`
`o
`
`22
`
`1112"
`
`1112
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`[F]
`
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`
`HO
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`\\$~HA<=
`
`Carbonyldiimidazol
` ’
`
`DMF
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`'1.
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`H2N
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`3:1 °
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`
`MeOH
`
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`2.) H20
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`BrCN
`
`NHAC
`
`H20 / MeOH
`
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`
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`
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`
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`
`35
`
`40
`
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`
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`
`1113
`
`1113
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
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`
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`
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`\\</NHAc
`
`NaH, AcCl
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`
`CH3
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`H3C-S—</
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`C2H5l,DMF
`100°C
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`CH3l, MeOH
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`CH3l, DMF
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`
`70°C
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`
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`
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`
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`
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`
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`
`

`
`10
`
`15
`
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`
`25
`
`30
`
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`
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`
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`
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`
`55
`
`EP 0 738 726 A1
`
`[G]
`
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`
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`N
`
`Thermolyse 125-15o°c
`
`_—.—.__..._:—p
`-cug
`
`s:<:2:1r1:o
`kg/NHAC
`
`Als Losemittel eignen sich in Abhangigkeit von den einzelnen Veriahrensschritten die ublichen Losemittel, die sich
`unter den Reakfionsbedingungen nicht verandern. Hierzu gehdren bevorzugt Alkohole wie Methanol. Ethanol, Pro-
`panol oder lsopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan. Tetrahydrofuran, GIyko|dimethyle-
`ther oder tert.Buty|methyIe1her, oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder
`Hexamethylphosphorsauretriamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol, oder
`Dimethylsulfoxid. Acetonitril. Essigester. oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetra-
`chlorkohlenstoff, oder Pyridin, Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso konnen Gemische der genannten Losemittel ver-
`wendet werden.
`
`Als Basen eignen sich in Abhangigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die ublichen anorganischen oder
`organischen Basen. Hierzu gehoren bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid. oder
`Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumme-
`thanolat. oder Natrium— oder Kaliumethanolat. oder organische Amine wie Ethyidiisopropylamin, Triethylamin, Picolin,
`Pyridine oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropyiamid. oder Lithium-N-si|y|alky-
`lamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsiIyIamid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
`Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1mo| der Verbin-
`dungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV) und (Va) eingesetzt.
`Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem. erhohtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeffihrt (z.B.
`0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
`Das Verfahren [A] eriolgt bevorzugi in Xylol oder Dichlorbenzol, gegebenenfalls in Gegenwart von Triethylamin,
`umer RL“iokfluB.
`
`Die basenkatalysierte Umesterung wird mit einem der oben aufgefflhrten Alkohole. vorzugsweise Methanol, in
`einem Temperaturbereich von -10°C bis +40°C. vorzugsweise bei Raumtemperatur durohgefflhrt.
`Als Basen eignen sich im allgemeinen Nairiumhydrogencarbonat. Natriummethanolat, Hydrazinhydrat, Ka|iumcar-
`bonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist Caesiumcarbonat.
`Das Verfahren [B] erfolgt in einem der oben aufgeffihrten Ether mit Lithiumalkylveibindungen oder Lithium-N~si|yI-
`amiden, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiurndiisopropylamid oder Lithium-bistrimethyisilylamid, vorzugsweise in
`Tetrahydrofuran und Uthium-bis-trimethylsilylamid oder n-Butyllithium,
`in einem Temperaturbereich von -100°C bis
`+20°C. vorzugsweise von -75°C bis 40°C.
`For das Verfahren [C] eignen sich fflr den 1. Schritt vorzugsweise die oben aufgefflhrten Alkohole,
`ansohlierienden Cyclisierung Tetrahydrofuran.
`Als Basen fflr die Cyclisierung eignen sich vorzugsweise die oben aufgeifihrten Lithium-N-silylalkylverbindungen
`oder n-Butyllithium. Besonders bevorzugt ist n-Butyllithium.
`Der erste Reakiionsschritt wird bei der Siedetemperatur des entsprechenden Alkohols, die Cyclisierung in einem
`Temperaturbereich von -70°C bis Raumtemperatur durchgefflhrt.
`Die Cyclisierung [D] wird in Anwesenheit eines Hilfsmitieis und/oder Anwesenheit einer Saure durchgefcihrt.
`Als Sauren eignen sich im allgemeinen anorganische Sauren wie beispielsweise Salzsaure oder Schwefelsaure.
`oder organische Carbonsauren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfails substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie
`
`im Falle der
`
`25
`
`1115
`
`1115
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`beispielsweise Essigsaure. Trifluoressigsaure, Trichloressigsaure oder Propionsaure. oder Sulfonsauren mit C1-C4-
`Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Benzolsuiionsaure oder ToluoI-
`suifonsaure. Besonders bevorzugt ist Salzsaure.
`Die Saure wird in einer Menge won 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2 mol. bezogen aui 1 mol der Verbin-
`dungen der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.
`Als Hilfsmittel eignen sich die ublichen Reagenzien wie Phosgen, Carbonyldiimidazol oder KohIensaurediethyIe-
`ster oder Chlorameisensauretrichlormethylester. Bevorzugt sind Carbonyldiimidazol. Kohlensaurediethylesler oder
`Chlorameisensauretrichlormethylester.
`Als Losemittel eignen sich die oben aufgeffihrten Halogenkohlenwasserstoffe. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
`Die Cyclisierungen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis 100°C. vorzugsweise bei -
`20°C bis Raumtemperatur.
`Die Acylierung [E] erfolgi im allgemeinen in einem der oben aufgefflhrten Ether oder Haiogenkohlenwasserstoffen,
`vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid. in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -
`10°C bis Raumtemperatur.
`Die Redukfionen erfolgen im allgemeinen mit Hydriden in inerten Losemitieln oder mit Boranen, Diboranen oder
`ihren Kompiexverbindungen.
`Die Reduktionen konnen im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Losemitteln wie
`Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwassersiofien. oder deren Gemischen. mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Pal-
`ladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, odermi1Hydriden oder Boranen in inerten Lbsemitteln, gegebenenfalls in
`Anwesenheit eines Katalysators durchgefflhrt werden.
`Bevorzugt werden die Reduktionen mit Hydriden, wie komplexen Borhydriden oder Aluminiumhydriden sowie Bora-
`nen durchgeffihrt. Besonders bevorzugt werden hierbei Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid. Natriumcyanoborhydrid.
`Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)a|uminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran eingesetzt.
`Die Reduktion der Azicie [E] eriolgt mit (CH3O)3P und Salzsaure.
`Die Fieduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von - 50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des
`Lbsemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
`Als Losemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Losemittel, die sich umer den Reaktionsbedingungen
`nicht verandern. Hierzu gehoren bevorzugt Alkohole wie Methanol. Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie
`Diethyiether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexa-
`methylphosphorsauretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsaure. Ebenso ist es moglich, Gemische der genann-
`ten Losemitlel zu verwenden.
`
`Die Abspaltung der Hydroxyschutzgruppen erfolgt im allgemeinen nach fiblicher Methode, beispielsweise durch
`hydrogenolytische Spaltung der Benzylether in den oben aufgefflhrlen inerten Losemifleln in Anwesenheit eines Kata-
`Iysators mit Wasserstoff-Gas.
`Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe eriolgt im allgemeinen, ebenfalls nach flblichen Methoden, abspaltet und
`zwar vorzugsweise Boc mit Salzsaure in Dioxan, Fmoc mit Piperidin und Z mit HBr/HOAc oder durch Hydrogenolyse.
`Die oben auigeiuhrten anderen Derivatisierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen nach denen in Compendium
`of Organic Synthetic Methods, T.T Harrison und 8. Harrison, Wiley lnterscience. publizierten Methoden.
`Bevorzugt werden Redoxreaktionen. reduktive Aminierung, Umesterung und die Halogenisierung won Methylgrup-
`pen mit N-Bromsuocinimid (NBS) oder N-Chlorsuocinimid (NCS) aufgefohrt, die im folgenden beispielhaft erlautert wer-
`den.
`
`Als Losemittel fiir die Alkylierung eignen sich fibliche organische Losemittel, die sich unter den ReakIionsbedingun-
`gen nicht verandern. Hierzu gehoren bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimehyiether.
`oder Kohlenwasserstofie wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan. Cyclohexan oder Erdolfraldionen, oder Halogenkoh!enwas-
`serstoffe wie Dichlormethan. Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder
`Essigester. oder Triethylamin, Pyriden, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan.
`Ebenso ist es moglich. Gemische der genannten Losemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethyl-
`sulfoxid und Dimethylformamid.
`Die Alkylierung wird in den oben aufgeifihrten Losemitteln bei Temperaturen von 0°C.bis +150°C, vorzugsweise bei
`Raumtemperaturen bis +100°C. bei Normaidruck durchgefflhrt.
`Die Amidierung und die Sulfoamidierung erfolgen im allgemeinen in inerten Losemitteln in Anwesenheit einer Base
`und eines Dehydratisierungsmittels.
`Als Lbsemittel eignen sich hierbei inerte organische Lbsemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht
`verandern. Hierzu gehoren Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan. Tetrachlormethan. 1,2-
`Dichlorethan. Trichlorethan, Tetrachiorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwassserstoffe wie Benzoi.
`Xylol, Toluol, Hexan. Cyclohexan, oder Erdolfraklionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Tetrahydro-
`furan. Ebenso ist es mbglich, Gemische der Losemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und
`Tetrahydrofuran.
`
`10
`
`20
`
`25
`
`30
`
`40
`
`50
`
`55
`
`26
`
`1116
`
`1116
`
`

`
`EP 0 738 726 A1
`
`Als Basen fflr die Amidierung und die Sulfoamidierung eignen sich die fiblichen basischen Verbindungen. Hierzu
`gehoren vorzugsweise Alka|i- und Erdalkalihydroxide wie Lithiumhydroxid. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bari-
`umhydroxid, Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alka|i- oder Erdalkalicarbonate wie Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat,
`oder Alkalialkoholate wie beispielsweise Natriummethanolat oder -ethanolat, Kaliummethanolat oder -ethanolat oder
`Ka|ium—tert.-buylat, oder organische Amine wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Tetrabutyiammoniumhydroxid,
`Pyridin,Trie1hy|amin oder N-Methylpiperidin.
`Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C.
`bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgefflhrt.
`Die Amidierung und die Sulfoamidierung werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgefflhrt. Es ist aber auoh
`moglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Uberdruck durchzufflhren (