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Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 1
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`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 3
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 4
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 5
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 6
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 7
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 8
`
`

`
`US 8,242,158 B1
`
`15
`bag was then allowed to sit on the bench top for various
`interval testing. The results showed that there is a drop in
`potency after the initial mixing period and a slight decrease
`thereafier (Table 3).
`
`TABLE 3
`
`4 pg.-‘nil. Premixed Dexrncdetoniidiue Composition.»\DD\'§anta_ge ®
`PVC bag gllospira. Inc., Lake Forest, IL} Adinixture Study
`
`Tiiue Following, Adniixture
`
`°/o Loss from Control"
`
`Immediately
`4 Hotus
`8 Hours
`24 Hours
`48 Hotus
`72 Hours
`7 Days
`
`5.3
`5.6
`6.0
`5.5
`5.8
`6.0
`6.1
`
`‘Average ofthrec spiked bags compared to glass bottle.
`
`Example 3
`
`Modification of the Premixed Dexmedetomidine
`
`Composition Formulation
`
`The pH of the premixed dexmedetomidine composition
`formulation can affect the adsorption of dexmedetomidine
`molecule. The free base form of dexmedetomidine is more
`
`adsorptive. At lower pH ~4.0. most of the dexmedetomidine
`is in the ionized fonn. which minimized adsorption and
`thereby loss in potency. Buffered formulations were tested to
`determine whether loss of potency in flex bags can be mini-
`mized.
`
`-4-
`
`1 III
`
`15
`
`30
`
`35
`
`16
`buffered and tuibuflered premixed dexmedetomidine compo-
`sition. Both these reformulation strategies reduced potency
`loss.
`
`Stability testing of the 4 pg/mL premixed dexmcdetomi-
`dine composition (unbuffered saline formulation). in glass
`vials and ampoules stored at 25° C .. after 9 months was
`performed. Potency remained relatively unchanged from ini-
`tial measurements. Additionally. the largest single impurity
`detected in the samples was present at a concentration of
`0.06%.
`
`Example 4
`
`Stability of the Premixed Dexrnedetoinidine
`Composition
`
`The stability of dexmedetomidine hydrochloride to acidic.
`basic. oxidative and photolytic stress was examined. In order
`to demonstrate the resiliency of dexmedetomidine. even
`when present in extremely low levels (ppm or pg/ml. levels),
`dilute solutions of dexmedetomidine (approx. 13.3 pg/mL)
`were separately subjected to acidic. basic. oxidative and pho-
`tolytic stress and then diluted with 0.9% Sodium Chloride to
`a final nominal concentration of 4 ng/ml. and assayed by
`HPLC with a photodiode array (PDA) detector for spectral
`peak purity analysis. Each sample was injected in duplicate.
`The stress conditions are listed in Table 4.
`
`TABLE 4
`
`Stress Conditions
`
`Stress
`Condition Description
`
`pK,, 7.1
`
`
`
`Acid
`
`Base
`
`40
`
`CH3
`
`CH2
`
`Thennal
`
`
`
`50
`
`5.0 inL of a 40 pg-"mL stock Dexmedetomidine Hydrochloride
`solution‘ and 10 mL of SN Hydrochloric Acid were added to
`20 mL scintillation vial. The vial was placed in an oven at
`60*‘ C. for 8 hours. The solution WS then diluted with 0.9%
`NuCl to 4 pg,v"mL.
`5.0 ml. of a 40 ngr'tnI_ stock Dexntedetotnidine Hydrochloride
`solution‘ and 5 ml. of 2.\l Sodim Hydroxide were added to
`30 mL scintillation vial. The vial was placed in an oven at
`60° C. for 4 hours. The solution W.*S then diluted with 0.9%
`NaCl to 4pg»‘inL.
`5.0 mL of a 40 ugv"tnL stock Dexmedetomidine I-lydrochloride
`solution‘ was added to 20 i11L scintillation vial. The vial was
`placed in an oven at 60° C. for 8 hows. The solution v-as then
`diluted with 0.9% NaCl to 4 pg-“tnL.
`5.0 inL of it 40 pg-"inL stock Dexmedetoinidine l-lydrocliloride
`solution‘ and 5 mL 010.3% Hydrogen Peroxide were added to
`30 mL scintillation vial. The vial was placed in an oven at
`60"’ C. for 8 hours. The solution was then diluted with 0.9%
`NaCI to 4 ng»"mL.
`5.0 mL of £1 40 pg-"mL stock Dexmedetomidine Hydrochloride
`solution‘ were added to 20 tnL scintillation vial zutd placed into
`3 photochemical reaction unit for 24 hotus. The solution was
`then diluted with 0.9% NaCl to 4 pg-'mI_.
`5.0 iuL of a 40 pg/'inL stock Dcxtucdctoinidinc Hydrochloride
`solution" was added to 30 mL scintillation vial. The vial was
`not subjected to any stress condition. The solution was then
`diluted with 0.9% NaCl to 4 ;.1g.i‘i1IL.
`
`Control
`
`Buffered fomiulations were prepared at different plls 3.0.
`3.4. 4.0. and 4.5 using acetate. citrate. lactate and ascorbate
`bulfer. Since the pKa for dexmedetomidine is about 7.1, at
`this pH the molecule might be protonated suificiently to '
`retard adsorption. Post-autoclave potency values dropped
`approximately 10% in all instances: this was an improvement
`from the 20% decrease observed in the unbutfered fonnula-
`
`tion in Example 1.
`In a second study. additives were fonnulated with the pre-
`mixed dexmedetomidine composition to prevent adsorption
`ofthe dexmedetomidine to (R3 elastomer copolyester ether
`(Hospira. Inc.. Lake Forest. 111.). The following additives
`were tested: ethyl alcohol. benzyl alcohol, methyl paraben.
`propyl paraben. PEG 1000. polysorbate 20 and 80. propylene
`glycol. Fomiulations prepared included additives in both
`
`60
`
`65
`
`‘Stock SOl|ll|t\ll ofdextnterletnnndine H(‘I was prepared in 0 9% N£I('1 solution.
`
`The peak purity analysis shows that under all stress condi-
`tions the parent peak were spectrally pure, attesting to the
`assay being performed under conditions of specificity. See
`Table 5 for Potency Results.
`Under oxidative conditions, the sample showed highest
`amount of degradation (12.7%) compared to the control
`sample. Appropriate precautions are taken during manufac-
`turing and packaging to prevent oxidative stress.
`
`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC — Exhibit 1001 — Page 9
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 10
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`Petition for Inter Partes Review of US 8,242,158
`Amneal Pharmaceuticals LLC – Exhibit 1001 – Page 11
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