18th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines
`
`(21 to 25 March 2011)
`
`Section 2 Analgesics, antipyretics, NSAIMs, DMARDs
`
`2.4 Disease-modifying agents used in rheumatoid disorders
`
`(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)
`
`Review(cid:561)of(cid:561)Disease(cid:556)Modifying(cid:561)Anti(cid:561)Rheumatic(cid:561)
`Drugs(cid:561)in(cid:561)Paediatric(cid:561)Rheumatic(cid:561)disease(cid:561)
`
`(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)
`
`eptember(cid:561)2010(cid:561)
`
`(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)(cid:561)S
`
`(cid:561)P
`
`repared(cid:561)by:(cid:561)
`Peter(cid:561)Gowdie(cid:561)
`Rheumatology(cid:561)and(cid:561)Clinical(cid:561)Pharmacology(cid:561)Fellow(cid:561)2009(cid:561)
`Royal(cid:561)Children’s(cid:561)Hospital(cid:561)(cid:561)
`Melbourne,(cid:561)Australia(cid:561)
`
`1
`
`(cid:561)(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`Medac Exhibit 2039
`Koios Pharmaceuticals v. Medac
`IPR2016-01370
`Page 00001
`
`

`

`Contents(cid:561)
`1.
`Intent(cid:561)of(cid:561)review(cid:561)
`2.
`Identification(cid:561)of(cid:561)priority(cid:561)conditions(cid:561)
`3. Review(cid:561)of(cid:561)priority(cid:561)rheumatic(cid:561)disease(cid:561)
`1.
`Juvenile(cid:561)Idiopathic(cid:561)arthritis(cid:561)
`1.Epidemiology(cid:561)
`2.Disease(cid:561)burden(cid:561)and(cid:561)outcome(cid:561)
`3.Clinical(cid:561)manifestations(cid:561)
`4.Complications(cid:561)(cid:561)
`(cid:120) macrophage(cid:561)activation(cid:561)syndrome(cid:561)
`(cid:120) uveitis(cid:561)
`amyloidosis(cid:561)
`(cid:120)
`Idiopathic(cid:561)Inflammatory(cid:561)Myopathies(cid:561)(Juvenile(cid:561)Dermatomyositis)(cid:561)
`1.Epidemiology(cid:561)
`2.Clinical(cid:561)Manifestations(cid:561)
`3.Complications(cid:561)
`4.Course(cid:561)and(cid:561)Outcome(cid:561)(cid:561)
`5.Overview(cid:561)of(cid:561)management(cid:561)(cid:561)
`3. Systemic(cid:561)Lupus(cid:561)Erythematosus(cid:561)
`1.Epidemiology(cid:561)(cid:561)
`2.Clinical(cid:561)Manifestations(cid:561)
`3.Course(cid:561)and(cid:561)outcome(cid:561)
`4.Overview(cid:561)of(cid:561)management(cid:561)(cid:561)
`
`2.
`
`(cid:561)
`4. DMARDs(cid:561)
`1. Methotrexate(cid:561)
`1.Mechanism(cid:561)of(cid:561)action(cid:561)and(cid:561)Pharmacology(cid:561)
`2.Efficacy(cid:561)in(cid:561)Juvenile(cid:561)Idiopathic(cid:561)Arthritis(cid:561)
`3.Efficacy(cid:561)in(cid:561)Juvenile(cid:561)Dermatomyositis(cid:561)
`4.Dose(cid:561)and(cid:561)administration(cid:561)
`5.Drug(cid:561)interaction(cid:561)and(cid:561)folate(cid:561)supplementation(cid:561)
`6.Safety(cid:561)
`7.Monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)
`8.Formulary(cid:561)(cid:561)
`9.Summary(cid:561)recommendations(cid:561)
`(cid:561)
`2. Leflunomide(cid:561)
`1.Mechanism(cid:561)of(cid:561)action(cid:561)and(cid:561)Pharmacology(cid:561)
`2.Efficacy(cid:561)in(cid:561)Juvenile(cid:561)Idiopathic(cid:561)Arthritis(cid:561)
`3.Dose(cid:561)and(cid:561)administration(cid:561)
`4.Safety(cid:561)(cid:561)
`5.Drug(cid:561)interaction(cid:561)(cid:561)
`6.Monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)
`7.Formulary(cid:561)(cid:561)
`8.Summary(cid:561)recommendations(cid:561)
`(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`2
`
`Page 00002
`
`

`

`3. Sulphasalazine(cid:561)
`1.Mechanism(cid:561)of(cid:561)action(cid:561)and(cid:561)Pharmacology(cid:561)
`2.Efficacy(cid:561)in(cid:561)Juvenile(cid:561)Idiopathic(cid:561)Arthritis(cid:561)
`3.Dose(cid:561)and(cid:561)administration(cid:561)
`4.Safety(cid:561)(cid:561)
`5.Drug(cid:561)interaction(cid:561)(cid:561)
`6.Monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)
`7.Formulary(cid:561)(cid:561)
`8.Summary(cid:561)recommendations(cid:561)
`(cid:561)
`4. Cyclosporin(cid:561)(cid:561)
`1.Mechanism(cid:561)of(cid:561)action(cid:561)and(cid:561)Pharmacology(cid:561)
`2.Efficacy(cid:561)in(cid:561)Juvenile(cid:561)Idiopathic(cid:561)Arthritis(cid:561)and(cid:561)Macrophage(cid:561)Activation(cid:561)
`Syndrome(cid:561)
`3.Efficacy(cid:561)in(cid:561)Juvenile(cid:561)Dermatomyositis(cid:561)
`4.Dose(cid:561)and(cid:561)administration(cid:561)
`5.Safety(cid:561)(cid:561)
`6.Drug(cid:561)interaction(cid:561)(cid:561)
`7.Monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)
`8.Formulary(cid:561)(cid:561)
`9.Summary(cid:561)recommendations(cid:561)
`(cid:561)
`5. Azathioprine(cid:561)
`1.Mechanism(cid:561)of(cid:561)action(cid:561)and(cid:561)Pharmacology(cid:561)
`2.Efficacy(cid:561)in(cid:561)SLE(cid:561)
`3.Efficacy(cid:561)in(cid:561)JIA(cid:561)
`4.Dose(cid:561)and(cid:561)administration(cid:561)
`5.Safety(cid:561)(cid:561)
`6.Drug(cid:561)interaction(cid:561)(cid:561)
`7.Monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)
`8.Formulary(cid:561)(cid:561)
`9.Summary(cid:561)recommendations(cid:561)
`(cid:561)
`6. Hydroxychloroquine(cid:561)
`1.Mechanism(cid:561)of(cid:561)action(cid:561)and(cid:561)Pharmacology(cid:561)
`2.Efficacy(cid:561)in(cid:561)SLE(cid:561)
`3.Dose(cid:561)and(cid:561)administration(cid:561)
`4.Safety(cid:561)(cid:561)
`5.Drug(cid:561)interaction(cid:561)(cid:561)
`6.Monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)
`7.Formulary(cid:561)(cid:561)
`8.Summary(cid:561)recommendations(cid:561)
`
`(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`3
`
`Page 00003
`
`

`

`1.(cid:561)(cid:561)Intent(cid:561)of(cid:561)review(cid:561)
`(cid:561)
`
`(cid:120) To(cid:561)identify(cid:561)priority(cid:561)rheumatological(cid:561)conditions(cid:561)in(cid:561)children(cid:561)(cid:561)
`(cid:120) To(cid:561)outline(cid:561)the(cid:561)treatment(cid:561)options(cid:561)for(cid:561)these(cid:561)conditions(cid:561)(cid:561)
`(cid:120) To(cid:561)outline(cid:561)the(cid:561)role(cid:561)of(cid:561)DMARDs(cid:561)in(cid:561)the(cid:561)treatment(cid:561)of(cid:561)priority(cid:561)rheumatological(cid:561)
`conditions(cid:561)
`(cid:120) To(cid:561)review(cid:561)the(cid:561)literature(cid:561)and(cid:561)collate(cid:561)the(cid:561)evidence(cid:561)for(cid:561)the(cid:561)efficacy(cid:561)of(cid:561)DMARDs(cid:561)in(cid:561)
`priority(cid:561)conditions(cid:561)
`(cid:120) To(cid:561)review(cid:561)the(cid:561)safety(cid:561)of(cid:561)DMARDs(cid:561)and(cid:561)outline(cid:561)monitoring(cid:561)and(cid:561)supervision(cid:561)required(cid:561)
`(cid:120) To(cid:561)give(cid:561)recommendations(cid:561)for(cid:561)the(cid:561)inclusion(cid:561)of(cid:561)DMARDs(cid:561)on(cid:561)the(cid:561)WHO(cid:561)Essential(cid:561)
`Medicines(cid:561)List(cid:561)(cid:561)
`
`.(cid:561)(cid:561)Identification(cid:561)of(cid:561)priority(cid:561)conditions(cid:561)
`
`(cid:561)2
`
`(cid:561)P
`
`aediatric(cid:561)Rheumatology(cid:561)encompasses(cid:561)a(cid:561)broad(cid:561)range(cid:561)of(cid:561)inflammatory(cid:561)disorders(cid:561)involving(cid:561)
`the(cid:561)joints(cid:561)and(cid:561)connective(cid:561)tissues(cid:561)in(cid:561)children.(cid:561)(cid:561)Juvenile(cid:561)idiopathic(cid:561)arthritis(cid:561)is(cid:561)perhaps(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)
`well(cid:561)recognised(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)rheumatic(cid:561)diseases(cid:561)of(cid:561)childhood(cid:561)however(cid:561)the(cid:561)specialty’s(cid:561)scope(cid:561)
`includes(cid:561)conditions(cid:561)such(cid:561)as(cid:561)acute(cid:561)rheumatic(cid:561)fever,(cid:561)post(cid:556)streptococcal(cid:561)reactive(cid:561)arthritis,(cid:561)
`Kawasaki(cid:561)disease(cid:561)and(cid:561)Lyme(cid:561)disease(cid:561)as(cid:561)well(cid:561)as(cid:561)chronic(cid:561)systemic(cid:561)conditions(cid:561)including(cid:561)
`Systemic(cid:561)Lupus(cid:561)Erythematosus(cid:561)(SLE),(cid:561)Juvenile(cid:561)Dermatomyositis(cid:561)(JDM),(cid:561)and(cid:561)the(cid:561)vasculitides.(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)T
`
`he(cid:561)most(cid:561)common(cid:561)rheumatic(cid:561)disease(cid:561)affecting(cid:561)children(cid:561)is(cid:561)chronic(cid:561)arthritis.(cid:561)The(cid:561)functional(cid:561)
`impact(cid:561)of(cid:561)this(cid:561)disease(cid:561)can(cid:561)be(cid:561)significant(cid:561)and(cid:561)the(cid:561)timely(cid:561)administration(cid:561)of(cid:561)appropriate(cid:561)
`therapy,(cid:561)including(cid:561)DMARDs,(cid:561)can(cid:561)be(cid:561)effective(cid:561)in(cid:561)improving(cid:561)outcome.(cid:561)While(cid:561)less(cid:561)common,(cid:561)
`SLE(cid:561)and(cid:561)JDM(cid:561)are(cid:561)also(cid:561)are(cid:561)potentially(cid:561)devastating(cid:561)conditions(cid:561)and(cid:561)DMARD(cid:561)therapy(cid:561)plays(cid:561)an(cid:561)
`equally(cid:561)important(cid:561)role(cid:561)in(cid:561)their(cid:561)management.(cid:561)(cid:561)
`
`.(cid:561)(cid:561)Review(cid:561)of(cid:561)priority(cid:561)conditions(cid:561)
`
`.1(cid:561)(cid:561)Juvenile(cid:561)Idiopathic(cid:561)Arthritis(cid:561)
`
`(cid:561)3
`
`(cid:561)3
`
`(cid:561)C
`
`hronic(cid:561)arthritis(cid:561)is(cid:561)a(cid:561)complex(cid:561)group(cid:561)of(cid:561)disorders(cid:561)comprising(cid:561)a(cid:561)number(cid:561)of(cid:561)clinical(cid:561)entities(cid:561)
`with(cid:561)the(cid:561)common(cid:561)feature(cid:561)of(cid:561)arthritis.(cid:561)(cid:561)Each(cid:561)type(cid:561)is(cid:561)characterised(cid:561)by(cid:561)a(cid:561)different(cid:561)mode(cid:561)of(cid:561)
`presentation(cid:561)and(cid:561)different(cid:561)disease(cid:561)course(cid:561)and(cid:561)outcome.(cid:561)
`The(cid:561)three(cid:561)main(cid:561)groups(cid:561)of(cid:561)chronic(cid:561)arthritis(cid:561)are:(cid:561)those(cid:561)affecting(cid:561)few(cid:561)joints(cid:561)(oligoarticular);(cid:561)
`those(cid:561)affecting(cid:561)many(cid:561)joints(cid:561)(polyarticular);(cid:561)and(cid:561)those(cid:561)systemic(cid:561)in(cid:561)onset.(cid:561)(cid:561)The(cid:561)classification(cid:561)of(cid:561)
`chronic(cid:561)arthritis(cid:561)has(cid:561)been(cid:561)problematic(cid:561)over(cid:561)the(cid:561)past(cid:561)few(cid:561)decades(cid:561)especially(cid:561)in(cid:561)terms(cid:561)of(cid:561)
`universally(cid:561)agreed(cid:561)upon(cid:561)definitions.(cid:561)This,(cid:561)in(cid:561)part,(cid:561)largely(cid:561)reflects(cid:561)the(cid:561)complex(cid:561)and(cid:561)
`heterogeneous(cid:561)nature(cid:561)of(cid:561)this(cid:561)group(cid:561)of(cid:561)conditions(cid:561)and(cid:561)the(cid:561)as(cid:561)yet(cid:561)not(cid:561)clearly(cid:561)defined(cid:561)
`immunogenetic(cid:561)factors(cid:561)contributing(cid:561)to(cid:561)their(cid:561)onset.(cid:561)It(cid:561)is(cid:561)also(cid:561)important(cid:561)to(cid:561)remember(cid:561)the(cid:561)
`population(cid:561)(mostly(cid:561)Caucasian)(cid:561)in(cid:561)which(cid:561)each(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)major(cid:561)classification(cid:561)criteria(cid:561)have(cid:561)been(cid:561)
`described.(cid:561)For(cid:561)the(cid:561)purposes(cid:561)of(cid:561)this(cid:561)paper,(cid:561)the(cid:561)International(cid:561)League(cid:561)of(cid:561)Association(cid:561)for(cid:561)
`Rheumatology(cid:561)(ILAR)(cid:561)criteria(cid:561)for(cid:561)classification(cid:561)of(cid:561)juvenile(cid:561)idiopathic(cid:561)arthritis(cid:561)(JIA)(cid:561)has(cid:561)been(cid:561)
`used.[1](cid:561)(cid:561)
`(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`4
`
`Page 00004
`
`

`

`3.1.1(cid:561)Epidemiology(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)J
`
`IA(cid:561)remains(cid:561)an(cid:561)uncommon(cid:561)but(cid:561)by(cid:561)no(cid:561)means(cid:561)rare(cid:561)condition(cid:561)affecting(cid:561)children(cid:561)worldwide.(cid:561)[2](cid:561)
`Estimates(cid:561)of(cid:561)incidence(cid:561)and(cid:561)prevalence(cid:561)however(cid:561)have(cid:561)been(cid:561)difficult(cid:561)to(cid:561)ascertain(cid:561)for(cid:561)many(cid:561)
`reasons(cid:561)including:(cid:561)variation(cid:561)in(cid:561)diagnostic(cid:561)criteria;(cid:561)differences(cid:561)in(cid:561)ascertainment(cid:561)(community(cid:561)
`vs(cid:561)clinical(cid:561)based(cid:561)studies);(cid:561)differences(cid:561)in(cid:561)study(cid:561)design;(cid:561)low(cid:561)frequency(cid:561)of(cid:561)disease(cid:561)and(cid:561)small(cid:561)
`study(cid:561)numbers.(cid:561)[3](cid:561)
`
`(cid:561)I
`
`n(cid:561)2002(cid:561)Manners(cid:561)and(cid:561)Bower(cid:561)summarised(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)recent(cid:561)epidemiological(cid:561)studies(cid:561)to(cid:561)that(cid:561)
`point(cid:561)and(cid:561)found(cid:561)a(cid:561)reported(cid:561)prevalence(cid:561)of(cid:561)0.07(cid:561)to(cid:561)4.01(cid:561)per(cid:561)1000(cid:561)children(cid:561)and(cid:561)an(cid:561)annual(cid:561)
`incidence(cid:561)of(cid:561)0.008(cid:561)to(cid:561)0.226(cid:561)per(cid:561)1000(cid:561)children.(cid:561)[3](cid:561)The(cid:561)large(cid:561)difference(cid:561)in(cid:561)reported(cid:561)prevalence(cid:561)
`is(cid:561)considered(cid:561)to(cid:561)be(cid:561)largely(cid:561)due(cid:561)to(cid:561)varying(cid:561)study(cid:561)characteristics.(cid:561)The(cid:561)highest(cid:561)prevalence(cid:561)was(cid:561)
`reported(cid:561)in(cid:561)community(cid:561)based(cid:561)studies(cid:561)where(cid:561)children(cid:561)were(cid:561)examined(cid:561)in(cid:561)classrooms(cid:561)or(cid:561)
`homes.(cid:561)In(cid:561)1993,(cid:561)Meilants(cid:561)performed(cid:561)an(cid:561)epidemiological(cid:561)study(cid:561)using(cid:561)a(cid:561)questionnaire(cid:561)
`followed(cid:561)by(cid:561)clinical(cid:561)examination(cid:561)and(cid:561)found(cid:561)a(cid:561)prevalence(cid:561)of(cid:561)definite(cid:561)JIA(cid:561)of(cid:561)1.67(cid:561)per(cid:561)1000.[4](cid:561)
`In(cid:561)1996(cid:561)Manners(cid:561)et(cid:561)al(cid:561)found(cid:561)a(cid:561)significantly(cid:561)higher(cid:561)prevalence(cid:561)(4.01(cid:561)per(cid:561)1000)(cid:561)in(cid:561)an(cid:561)urban(cid:561)
`Australian(cid:561)community.[5](cid:561)Similarly,(cid:561)Tayel(cid:561)et(cid:561)al(cid:561)found(cid:561)a(cid:561)prevalence(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)amongst(cid:561)10(cid:556)15(cid:561)year(cid:561)
`old(cid:561)school(cid:561)children(cid:561)in(cid:561)Alexandria,(cid:561)Egypt,(cid:561)of(cid:561)3.3(cid:561)per(cid:561)1000.[6](cid:561)Clinic(cid:561)based(cid:561)studies(cid:561)on(cid:561)the(cid:561)other(cid:561)
`hand(cid:561)appear(cid:561)to(cid:561)report(cid:561)lower(cid:561)prevalence(cid:561)rates(cid:561)(cid:556)(cid:561)(cid:561)perhaps(cid:561)reflecting(cid:561)that(cid:561)many(cid:561)clinicians(cid:561)fail(cid:561)to(cid:561)
`recognise(cid:561)JIA(cid:561)and(cid:561)therefore(cid:561)these(cid:561)children(cid:561)do(cid:561)not(cid:561)make(cid:561)their(cid:561)way(cid:561)to(cid:561)medical(cid:561)care(cid:561)in(cid:561)large(cid:561)
`study(cid:561)centres,(cid:561)therefore(cid:561)underestimating(cid:561)the(cid:561)true(cid:561)prevalence.[7](cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)T
`
`here(cid:561)is(cid:561)very(cid:561)little(cid:561)comparable(cid:561)data(cid:561)outlining(cid:561)the(cid:561)prevalence(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)in(cid:561)populations(cid:561)other(cid:561)than(cid:561)
`those(cid:561)of(cid:561)European(cid:561)descent.(cid:561)In(cid:561)fact,(cid:561)in(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)heavily(cid:561)populated(cid:561)areas(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)world(cid:561)
`epidemiological(cid:561)data(cid:561)is(cid:561)very(cid:561)scarce.(cid:561)Outside(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)US,(cid:561)UK(cid:561)and(cid:561)Canada(cid:561)some(cid:561)studies(cid:561)reveal(cid:561)
`very(cid:561)different(cid:561)data.(cid:561)Lower(cid:561)frequencies(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)have(cid:561)been(cid:561)reported(cid:561)in(cid:561)children(cid:561)in(cid:561)Japan(cid:561)(annual(cid:561)
`incidence(cid:561)0.0083(cid:561)per(cid:561)1000)(cid:561)and(cid:561)Costa(cid:561)Rica(cid:561)(annual(cid:561)incidence(cid:561)0.068(cid:561)per(cid:561)10000(cid:561)Arguedes(cid:561)1998(cid:561)
`and(cid:561)0.054(cid:561)per(cid:561)1000(cid:561)Arguedes(cid:561)1995).(cid:561)In(cid:561)1983(cid:561)Hochberg(cid:561)reported(cid:561)an(cid:561)annual(cid:561)incidence(cid:561)of(cid:561)0.066(cid:561)
`per(cid:561)1000(cid:561)children(cid:561)and(cid:561)a(cid:561)prevalence(cid:561)of(cid:561)0.26(cid:561)per(cid:561)1000(cid:561)in(cid:561)urban(cid:561)black(cid:561)children(cid:561)in(cid:561)the(cid:561)USA(cid:561)
`however(cid:561)other(cid:561)studies(cid:561)suggest(cid:561)that(cid:561)this(cid:561)is(cid:561)an(cid:561)underestimate.(cid:561)[8](cid:561)(cid:561)Many(cid:561)of(cid:561)these(cid:561)studies(cid:561)are(cid:561)
`ultimately(cid:561)limited(cid:561)by(cid:561)the(cid:561)small(cid:561)sample(cid:561)size(cid:561)and(cid:561)selection(cid:561)bias.(cid:561)One(cid:561)retrospective(cid:561)study(cid:561)
`undertaken(cid:561)by(cid:561)Kurahara(cid:561)et(cid:561)al(cid:561)in(cid:561)2002(cid:561)demonstrated(cid:561)lower(cid:561)frequency(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)in(cid:561)Hawaiians(cid:561)of(cid:561)
`Filipino,(cid:561)Japanese(cid:561)and(cid:561)Samoan(cid:561)descent(cid:561)compared(cid:561)with(cid:561)Caucasians.[9](cid:561)In(cid:561)a(cid:561)similar(cid:561)population(cid:561)
`Kurahara(cid:561)also(cid:561)found(cid:561)increased(cid:561)prevalence(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)in(cid:561)rural(cid:561)areas(cid:561)compared(cid:561)with(cid:561)urban(cid:561)
`areas.[10](cid:561)
`
`(cid:561)T
`
`he(cid:561)extent(cid:561)of(cid:561)juvenile(cid:561)arthritis(cid:561)in(cid:561)the(cid:561)developing(cid:561)world(cid:561)and(cid:561)the(cid:561)epidemiological(cid:561)impact(cid:561)of(cid:561)
`ethnicity(cid:561)and(cid:561)geography(cid:561)needs(cid:561)further(cid:561)consideration(cid:561)especially(cid:561)in(cid:561)considering(cid:561)the(cid:561)impact(cid:561)
`and(cid:561)burden(cid:561)of(cid:561)disease(cid:561)of(cid:561)this(cid:561)group(cid:561)of(cid:561)conditions.(cid:561)(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)3
`
`.1.2(cid:561)(cid:561)Burden(cid:561)of(cid:561)Disease(cid:561)and(cid:561)outcome(cid:561)
`
`(cid:561)T
`
`he(cid:561)disease(cid:561)outcome(cid:561)and(cid:561)prognosis(cid:561)in(cid:561)JIA(cid:561)is(cid:561)variable(cid:561)and(cid:561)to(cid:561)some(cid:561)degree(cid:561)predictable(cid:561)based(cid:561)
`on(cid:561)the(cid:561)different(cid:561)disease(cid:561)subtypes.(cid:561)For(cid:561)example,(cid:561)sero(cid:556)positive(cid:561)polyarticular(cid:561)JIA(cid:561)has(cid:561)a(cid:561)
`relatively(cid:561)poor(cid:561)outcome(cid:561)compared(cid:561)with(cid:561)oligoarticular(cid:561)JIA(cid:561)whose(cid:561)outcome(cid:561)is(cid:561)generally(cid:561)very(cid:561)
`good.(cid:561)[11,(cid:561)12](cid:561)However,(cid:561)the(cid:561)latter(cid:561)group(cid:561)are(cid:561)also(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)at(cid:561)risk(cid:561)of(cid:561)debilitating(cid:561)uveitis(cid:561)as(cid:561)a(cid:561)
`complication(cid:561)of(cid:561)their(cid:561)disease.(cid:561)Many(cid:561)children(cid:561)with(cid:561)JIA(cid:561)have(cid:561)an(cid:561)excellent(cid:561)prognosis(cid:561)and(cid:561)for(cid:561)the(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`5
`
`Page 00005
`
`

`

`most(cid:561)part(cid:561)remain(cid:561)free(cid:561)from(cid:561)significantly(cid:561)debilitating(cid:561)disease.(cid:561)However,(cid:561)50(cid:556)70%(cid:561)of(cid:561)patients(cid:561)
`with(cid:561)systemic(cid:561)and(cid:561)polyarticular(cid:561)disease(cid:561)and(cid:561)40(cid:556)50%(cid:561)of(cid:561)oligoarticular(cid:561)arthritis(cid:561)continue(cid:561)into(cid:561)
`adulthood(cid:561)with(cid:561)active(cid:561)disease(cid:561)[Laxer/Hashkes].(cid:561)(cid:561)It(cid:561)has(cid:561)been(cid:561)estimated(cid:561)that(cid:561)up(cid:561)to(cid:561)20%(cid:561)of(cid:561)
`children(cid:561)transition(cid:561)to(cid:561)adulthood(cid:561)with(cid:561)moderate(cid:561)to(cid:561)severe(cid:561)functional(cid:561)disabilities(cid:561)[13](cid:561)and(cid:561)an(cid:561)
`even(cid:561)higher(cid:561)percentage(cid:561)(30(cid:556)40%)(cid:561)have(cid:561)significant(cid:561)long(cid:556)term(cid:561)disabilities(cid:561)including(cid:561)
`unemployment.[14](cid:561)Major(cid:561)surgery,(cid:561)including(cid:561)joint(cid:561)replacement(cid:561)is(cid:561)required(cid:561)in(cid:561)25(cid:556)50%.(cid:561)[14](cid:561)
`Delay(cid:561)in(cid:561)referral(cid:561)and(cid:561)initiation(cid:561)of(cid:561)acceptable(cid:561)therapy(cid:561)is(cid:561)associated(cid:561)with(cid:561)poorer(cid:561)outcome.(cid:561)[2](cid:561)
`
`(cid:561)T
`
`he(cid:561)prognosis(cid:561)in(cid:561)JIA(cid:561)is(cid:561)frequently(cid:561)assessed(cid:561)with(cid:561)three(cid:561)main(cid:561)outcome(cid:561)measures:(cid:561)frequency(cid:561)of(cid:561)
`remission,(cid:561)functional(cid:561)impairment(cid:561)and(cid:561)structural(cid:561)damage.(cid:561)Similar(cid:561)to(cid:561)the(cid:561)outlining(cid:561)of(cid:561)
`epidemiology,(cid:561)outcome(cid:561)studies(cid:561)are(cid:561)also(cid:561)difficult(cid:561)to(cid:561)draw(cid:561)conclusions(cid:561)especially(cid:561)given(cid:561)the(cid:561)
`prevailing(cid:561)use(cid:561)of(cid:561)three(cid:561)different(cid:561)classification(cid:561)systems(cid:561)and(cid:561)the(cid:561)variable(cid:561)outcome(cid:561)measures(cid:561)
`without(cid:561)agreed(cid:561)upon(cid:561)definitions.(cid:561)For(cid:561)example,(cid:561)there(cid:561)remains(cid:561)no(cid:561)international(cid:561)agreement(cid:561)on(cid:561)
`validated(cid:561)remission(cid:561)criteria(cid:561)for(cid:561)JIA(cid:561)
`
`(cid:561)R
`
`emission(cid:561)rates(cid:561)vary(cid:561)between(cid:561)subgroups(cid:561)however,(cid:561)despite(cid:561)differing(cid:561)approaches(cid:561)and(cid:561)
`definitions(cid:561)across(cid:561)studies,(cid:561)there(cid:561)is(cid:561)consistent(cid:561)reporting(cid:561)of(cid:561)higher(cid:561)remission(cid:561)rates(cid:561)in(cid:561)
`oligoarticular(cid:561)disease.(cid:561)In(cid:561)the(cid:561)oligoarticular(cid:561)disease(cid:561)this(cid:561)ranged(cid:561)from(cid:561)36%(cid:561)to(cid:561)84%.(cid:561)[15](cid:561)
`Remission(cid:561)rates(cid:561)for(cid:561)polyarticular(cid:561)disease(cid:561)ranged(cid:561)from(cid:561)12.5%(cid:561)to(cid:561)65%(cid:561)whilst(cid:561)systemic(cid:561)disease(cid:561)
`was(cid:561)0(cid:561)to(cid:561)76%.(cid:561)[15](cid:561)The(cid:561)large(cid:561)range(cid:561)can(cid:561)be(cid:561)explained(cid:561)by(cid:561)the(cid:561)relative(cid:561)infrequency(cid:561)of(cid:561)these(cid:561)
`subtypes(cid:561)compared(cid:561)with(cid:561)oligoarticular(cid:561)disease(cid:561)and(cid:561)therefore(cid:561)the(cid:561)small(cid:561)sample(cid:561)sizes(cid:561)
`potentially(cid:561)more(cid:561)influenced(cid:561)by(cid:561)chance.(cid:561)Similarly,(cid:561)functional(cid:561)outcome(cid:561)was(cid:561)better(cid:561)in(cid:561)the(cid:561)
`oligoarticular(cid:561)subtype(cid:561)and(cid:561)the(cid:561)frequency(cid:561)of(cid:561)severe(cid:561)disability(cid:561)was(cid:561)low.(cid:561)By(cid:561)contrast,(cid:561)systemic(cid:561)
`and(cid:561)polyarticular(cid:561)disease(cid:561)both(cid:561)have(cid:561)been(cid:561)documented(cid:561)to(cid:561)have(cid:561)significantly(cid:561)worse(cid:561)functional(cid:561)
`outcome.(cid:561)Systemic(cid:561)JIA(cid:561)in(cid:561)particular(cid:561)has(cid:561)a(cid:561)large(cid:561)proportion(cid:561)of(cid:561)patients(cid:561)with(cid:561)severe(cid:561)disability.(cid:561)
`[16](cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)W
`
`hilst(cid:561)estimates(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)burden(cid:561)of(cid:561)disease(cid:561)at(cid:561)an(cid:561)individual(cid:561)level(cid:561)has(cid:561)been(cid:561)documented(cid:561)to(cid:561)
`some(cid:561)extent,(cid:561)there(cid:561)remains(cid:561)considerable(cid:561)difficulty(cid:561)in(cid:561)acquiring(cid:561)data(cid:561)relating(cid:561)to(cid:561)estimates(cid:561)of(cid:561)
`the(cid:561)global(cid:561)burden(cid:561)of(cid:561)this(cid:561)group(cid:561)of(cid:561)diseases.(cid:561)The(cid:561)global(cid:561)impact(cid:561)of(cid:561)juvenile(cid:561)arthritis(cid:561)on(cid:561)
`disability(cid:561)and(cid:561)handicap,(cid:561)the(cid:561)educational(cid:561)and(cid:561)vocational(cid:561)disadvantages,(cid:561)life(cid:561)expectancy(cid:561)and(cid:561)
`quality(cid:561)of(cid:561)life(cid:561)as(cid:561)well(cid:561)as(cid:561)the(cid:561)cost(cid:561)of(cid:561)medical(cid:561)care(cid:561)remains(cid:561)to(cid:561)be(cid:561)defined.(cid:561)
`
`(cid:561)3
`
`.1.3(cid:561)(cid:561)Clinical(cid:561)Manifestations(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)
`
`(cid:561)T
`
`he(cid:561)common(cid:561)feature(cid:561)of(cid:561)all(cid:561)the(cid:561)subtypes(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)is(cid:561)arthritis.(cid:561)Systemic(cid:561)symptoms(cid:561)typically(cid:561)occur(cid:561)
`in(cid:561)systemic(cid:561)and(cid:561)polyarticular(cid:561)subtypes(cid:561)and(cid:561)include:(cid:561)fatigue,(cid:561)loss(cid:561)of(cid:561)weight,(cid:561)anaemia,(cid:561)
`anorexia(cid:561)and(cid:561)fever.(cid:561)Joint(cid:561)inflammation(cid:561)results(cid:561)in(cid:561)pain(cid:561)and(cid:561)discomfort(cid:561)and(cid:561)at(cid:561)times(cid:561)
`considerable(cid:561)morning(cid:561)stiffness.(cid:561)(cid:561)Large(cid:561)joints(cid:561)are(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)frequently(cid:561)affected,(cid:561)however(cid:561)any(cid:561)
`joint(cid:561)can(cid:561)be(cid:561)involved(cid:561)including(cid:561)cervical(cid:561)spine,(cid:561)thoraco(cid:556)lumbar(cid:561)spine(cid:561)and(cid:561)temporo(cid:556)
`mandibular(cid:561)joint.(cid:561)Growth(cid:561)abnormalities(cid:561)are(cid:561)not(cid:561)uncommon(cid:561)and(cid:561)can(cid:561)result(cid:561)in(cid:561)short(cid:561)stature(cid:561)or(cid:561)
`localised(cid:561)growth(cid:561)disturbance(cid:561)such(cid:561)as(cid:561)bony(cid:561)overgrowth,(cid:561)prematurely(cid:561)fused(cid:561)epiphyses(cid:561)and(cid:561)
`limb(cid:561)length(cid:561)discrepancies.(cid:561)Other(cid:561)extra(cid:556)articular(cid:561)manifestations(cid:561)include:(cid:561)osteopenia,(cid:561)
`rheumatoid(cid:561)nodules(cid:561)and(cid:561)muscle(cid:561)atrophy.(cid:561)Cardiopulmonary(cid:561)disease(cid:561)is(cid:561)also(cid:561)not(cid:561)uncommon(cid:561)
`particularly(cid:561)in(cid:561)systemic(cid:561)onset(cid:561)disease.(cid:561)(cid:561)Pericarditis(cid:561)occurs(cid:561)in(cid:561)up(cid:561)to(cid:561)9%(cid:561)[17](cid:561)however(cid:561)
`tamponade(cid:561)is(cid:561)rare.(cid:561)Myocarditis(cid:561)and(cid:561)endocarditis(cid:561)have(cid:561)also(cid:561)been(cid:561)documented(cid:561)to(cid:561)have(cid:561)
`occurred.(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`6
`
`Page 00006
`
`

`

`(cid:561)3
`
`.1.4(cid:561)(cid:561)Complications(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)
`
`(cid:561)M
`
`acrophage(cid:561)Activation(cid:561)Syndrome(cid:561)(cid:561)
`Macrophage(cid:561)Activation(cid:561)Syndrome(cid:561)(MAS)(cid:561)is(cid:561)potentially(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)devastating(cid:561)sequelae(cid:561)of(cid:561)JIA.(cid:561)
`MAS(cid:561)is(cid:561)similar(cid:561)in(cid:561)many(cid:561)ways(cid:561)to(cid:561)reactive(cid:561)haemophagocytic(cid:561)lymphohistiocytosis(cid:561)(HLH)(cid:561)and(cid:561)
`the(cid:561)term(cid:561)MAS(cid:561)has(cid:561)come(cid:561)to(cid:561)refer(cid:561)to(cid:561)HLH(cid:561)secondary(cid:561)to(cid:561)rheumatic(cid:561)disease.(cid:561)(cid:561)MAS(cid:561)is(cid:561)most(cid:561)often(cid:561)
`associated(cid:561)with(cid:561)systemic(cid:561)onset(cid:561)JIA,(cid:561)however,(cid:561)has(cid:561)been(cid:561)recognised(cid:561)with(cid:561)other(cid:561)rheumatic(cid:561)
`diseases(cid:561)such(cid:561)as:(cid:561)polyarticular(cid:561)JIA,(cid:561)SLE,(cid:561)JDM(cid:561)and(cid:561)chronic(cid:561)infantile(cid:561)neurologic(cid:561)cutaneous(cid:561)and(cid:561)
`articular(cid:561)syndrome(cid:561)(CINCA).(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)M
`
`AS(cid:561)contributes(cid:561)to(cid:561)a(cid:561)significant(cid:561)amount(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)morbidity(cid:561)and(cid:561)mortality(cid:561)associated(cid:561)with(cid:561)
`SoJIA.(cid:561)Estimates(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)incidence(cid:561)of(cid:561)MAS(cid:561)in(cid:561)SoJIA(cid:561)vary.(cid:561)Sawhney(cid:561)et(cid:561)al(cid:561)report(cid:561)an(cid:561)incidence(cid:561)of(cid:561)
`6.7%.[18](cid:561)However,(cid:561)it(cid:561)is(cid:561)believed(cid:561)by(cid:561)many(cid:561)that(cid:561)MAS(cid:561)is(cid:561)integral(cid:561)to(cid:561)the(cid:561)pathogenesis(cid:561)of(cid:561)SoJIA(cid:561)
`and(cid:561)that(cid:561)in(cid:561)fact(cid:561)occult(cid:561)MAS(cid:561)is(cid:561)common(cid:561)in(cid:561)patients(cid:561)with(cid:561)SoJIA.[19](cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)M
`
`AS(cid:561)is(cid:561)often(cid:561)difficult(cid:561)to(cid:561)distinguish(cid:561)clinically(cid:561)from(cid:561)SoJIA.(cid:561)Its(cid:561)features(cid:561)include:(cid:561)fever(cid:561)(often(cid:561)
`more(cid:561)sustained(cid:561)that(cid:561)SoJIA),(cid:561)hepatosplenomegaly,(cid:561)anaemia,(cid:561)LFT(cid:561)abnormalities,(cid:561)rash,(cid:561)
`coagulopathy(cid:561)and(cid:561)central(cid:561)nervous(cid:561)system(cid:561)dysfunction.(cid:561)Laboratory(cid:561)markers(cid:561)suggestive(cid:561)of(cid:561)
`diagnosis(cid:561)include:(cid:561)decreasing(cid:561)white(cid:561)cell(cid:561)count(cid:561)and(cid:561)platelets,(cid:561)elevated(cid:561)ferritin,(cid:561)
`hypertriglyceridemia,(cid:561)hypofibrinogenemia(cid:561)and(cid:561)evidence(cid:561)of(cid:561)haemophaocytosis(cid:561)on(cid:561)bone(cid:561)
`marrow(cid:561)aspirate.(cid:561)Preliminary(cid:561)guidelines(cid:561)for(cid:561)the(cid:561)diagnosis(cid:561)of(cid:561)MAS(cid:561)in(cid:561)association(cid:561)with(cid:561)SoJIA(cid:561)
`have(cid:561)been(cid:561)suggested.(cid:561)[20](cid:561)
`
`(cid:561)M
`
`AS(cid:561)is(cid:561)potentially(cid:561)fatal(cid:561)especially(cid:561)in(cid:561)those(cid:561)patients(cid:561)with(cid:561)multisystem(cid:561)involvement(cid:561)or(cid:561)when(cid:561)
`diagnosis(cid:561)is(cid:561)delayed.(cid:561)Early(cid:561)diagnosis(cid:561)and(cid:561)vigorous(cid:561)treatment(cid:561)is(cid:561)necessary.(cid:561)Corticosteroids(cid:561)
`and(cid:561)supportive(cid:561)care(cid:561)are(cid:561)the(cid:561)first(cid:561)line(cid:561)therapies,(cid:561)however,(cid:561)agents(cid:561)such(cid:561)as(cid:561)cyclosporin,(cid:561)
`etoposide(cid:561)and(cid:561)IVIG(cid:561).(cid:561)The(cid:561)use(cid:561)of(cid:561)cyclosporin(cid:561)in(cid:561)MAS(cid:561)is(cid:561)discussed(cid:561)in(cid:561)section(cid:561)4.4.2.(cid:561)
`Uveitis(cid:561)(cid:561)
`
`(cid:561)O
`
`ne(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)important(cid:561)complications(cid:561)of(cid:561)JIA(cid:561)is(cid:561)uveitis.(cid:561)This(cid:561)is(cid:561)a(cid:561)chronic(cid:561)non(cid:556)
`granulomatous(cid:561)inflammation(cid:561)affecting(cid:561)the(cid:561)iris(cid:561)and(cid:561)ciliary(cid:561)body(cid:561)the(cid:561)end(cid:561)result(cid:561)of(cid:561)which(cid:561)can(cid:561)
`be(cid:561)devastating.(cid:561)In(cid:561)particular,(cid:561)band(cid:561)keratopathy(cid:561)and(cid:561)cataracts(cid:561)occur(cid:561)in(cid:561)42(cid:556)58%(cid:561)whilst(cid:561)
`glaucoma(cid:561)occurs(cid:561)in(cid:561)19(cid:556)22%.[21](cid:561)Its(cid:561)activity(cid:561)does(cid:561)not(cid:561)correlate(cid:561)with(cid:561)the(cid:561)course(cid:561)of(cid:561)the(cid:561)arthritis(cid:561)
`and(cid:561)its(cid:561)own(cid:561)course(cid:561)is(cid:561)usually(cid:561)insidious(cid:561)and(cid:561)often(cid:561)asymptomatic(cid:561)mandating(cid:561)frequent(cid:561)
`ophthalmological(cid:561)surveillance.(cid:561)Rates(cid:561)of(cid:561)uveitis(cid:561)vary(cid:561)between(cid:561)subtypes(cid:561)of(cid:561)arthritis(cid:561)with(cid:561)the(cid:561)
`most(cid:561)frequent(cid:561)at(cid:556)risk(cid:561)group(cid:561)being(cid:561)oligoarticular(cid:561)JIA.(cid:561)Uveitis(cid:561)has(cid:561)been(cid:561)described(cid:561)in(cid:561)most(cid:561)
`racial(cid:561)groups.(cid:561)
`
`(cid:561)J
`
`IA(cid:561)is(cid:561)the(cid:561)most(cid:561)frequent(cid:561)non(cid:556)infectious(cid:561)systemic(cid:561)disease(cid:561)associated(cid:561)with(cid:561)uveitis(cid:561)in(cid:561)children.(cid:561)
`Other(cid:561)less(cid:561)common(cid:561)non(cid:556)infectious(cid:561)causes(cid:561)include:(cid:561)ulcerative(cid:561)colitis,(cid:561)tubulo(cid:556)interstitial(cid:561)
`nephritis(cid:561)syndrome,(cid:561)Behcet’s(cid:561)disease(cid:561)and(cid:561)chronic(cid:561)infantile(cid:561)neurologic(cid:561)cutaneous(cid:561)and(cid:561)
`articular(cid:561)syndrome(cid:561)(CINCA).(cid:561)A(cid:561)high(cid:561)proportion(cid:561)of(cid:561)paediatric(cid:561)patients(cid:561)with(cid:561)uveitis(cid:561)do(cid:561)not(cid:561)
`have(cid:561)an(cid:561)underlying(cid:561)cause(cid:561)found.(cid:561)Kump(cid:561)et(cid:561)al(cid:561)found(cid:561)no(cid:561)associated(cid:561)systemic(cid:561)disease(cid:561)in(cid:561)58%(cid:561)of(cid:561)
`patients(cid:561)with(cid:561)uveitis.[22](cid:561)(cid:561)
`(cid:561)
`
`(cid:3)
`
`7
`
`Page 00007
`
`

`

`The(cid:561)management(cid:561)of(cid:561)uveiti