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`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 310
`
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`95/12383
`
`PCTICN94100084
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`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 311
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`

`
`INTERNATIONAL SEARCH REPORT
`
`A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
`
`Aoeonung to Intenutional Patent Qassification (IPC) or to both national classifitztion and 1pc
`
`IPC‘ A61K 9/08. 31/565, 31/56
`
`Minimum documentation searched (clasifitzcion system followed by classification symbols)
`
`IPC5 A6lK 9/08, 31/565. 31/56
`
`Doumnmtafionseamhedother thanminimuIndoum1entationto:1'1eex:er:tt11atsuch docurrrentsateiicludedinto xlzkseardaed
`
`Chinese Patent
`
`Eecuadc:hzabasemnsnteddmmgmcmtmnafima1sazrch(nmmo£dambaseam, whez-epmc:1czhie.searchterrrsused)
`
`C. DOCUMENTENISCONSIDEREDTOBERELEVANT
`
`WPI‘. CPRS. CIPIS
`
`Category‘
`
`Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.
`
`Zhejiang Yike Eaxue Xuebao, Volume 17, No. 2, 1988. Zheng, Jiang et a1;”Ab—
`sot-ption, distribution. and excretion of inttamuscularly administered [31-I ]:$tas-
`terone undecanoate in rats” ,
`-
`See P53
`
`Chemival Abstract, Volume 86, 1977, (BV 0%. Neth. ) Lakeman J. et al;”Study
`of
`the Biological availability of various oral dosage
`forms of
`testosterone
`undecanoate" ,
`alxtract 111094-:1 &Pharm. Weekbl. 1976,11I(49),1233—-8
`H’ A 000185] CAKZD N. V. )16. D5. 1979
`abstract, (Jaim 1
`A
`
`‘F\n1herddcun:enIsaxeHstedinfl1ecoI1dn1mfionafBoxC
`
`Seepatemfamilyannex.
`
`aaecialcategoriesoidbeddoeuxnu-us;
`an
`'A'doamxentde£i:fin3fi1esena-alsu:teofd:eanwhich'5mtconsid-
`ctedtobeofpurticulatrelcvanoe
`'E”arfia'doum:ntbmpub!'shedonotaftertheinterrxat{m:a1filing
`date
`A
`"L' docmnentwhichmaytbrowdoubmonpriorityda.ixm(s)or
`whichiscitedtoeszablidlmejuflimflondateoianothetdtation
`ototherq>e<:ia.Ermso11(asmet:’fied)
`"O'do¢:nraentre£erringtoanctaldis<:losure. use.e:d1ibitionoroth—
`er:-neans
`'P"docnma-Itgublishedpxiottotheimernatiaaifilingdateunlater
`thantheptiodtydateclainaed
`
`fmngdaueca'pr1ori-
`”'1‘”hterdoc:nnentpuhI.1shedafter
`applicafionbundtedeounder
`tydateandnotinoonflictvvith
`staxnitheprincipleordxeuymdalyhugtheinwrxfim
`"X"’domm1unof;nrdu1iar1eievarxz;t!:ec!airmdinvmfiu1canzmtbe
`cumiderodnovdartznrmtbeconsideredtoinwlveaninvuxfive
`aepwhuuundouarrunhmkenakrm
`"Y" doeumemo£par&u1larre1evanoe;xhe&imedinven1ion¢2nnotbe
`co:m'deredto1tWo!veaninVenfivestepvmen1hedoa1ment'scu1-|-
`b:hedvmi1onoormoreot3xetasch‘dd§$\nnens,suchomnhinafionbe-
`ingobviotstoapersonsltinedintheart
`"&”documen:membetotthesa1nepatemiaxri1y
`‘
`
`Dateoftheactualeonzpletionoftheinternmionalsearch
`15. December. 199405. 12. 1994)
`Narneandn1aima3addressoftbeISA/
`Chinese Patent Office, 6 Xitucheng Rd.
`Haidian
`100088
`China
`Facsimile No.
`(86-—1)2019451
`,Fotm PCT/ISA/210(aoond sheet) (July 1992)
`
`Jimen Bridge,
`
`Dateofmailingoftheimemationalsearchreporti
`3 5 ggc 193h& ,(V29'12 _ 9;,
`
`A
`Telephone No. (86—-D2093892
`
`Sm U
`
`‘*3: 9‘?
`Ed’ t
`-.0
`
`~ ’
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 312
`
`

`
`II\1TERNATIONAL SEARCH REPORT
`
`1memau‘ona.I application No.
`
`PCI‘/CN 94/00084
`
`C (Continuation). DOCUMENTS a)NSIDEfU?.D TO BE RELEVANT
`
`Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages Relevant to claim No.
`
`Onemiml Abstract, volume 104, 1986(Prague Czech. )Hamp1. R. et al;"'Ihe use
`of andriol in treatment of androgen deficiency in transsexual women" .
`abstract 219390b & J. Steroid Biochem. 1986.21(1>.349—52
`
`_
`
`4
`
`‘-
`
`Chemical Atstract, volume 109, 1988(Lyon Ft. )Guerin. J. F. et al;” Inhibition of
`spermatogenesis in men using various combinations of oral progestins and percuta-
`neous or oral ardrogem” .
`abstract 486003 & Int. J. Androl. 1988.11(3).187—99
`
`Qzemical Abstract, volume 90, 1979(Muenster Ger. ) Nieshlag, E. et aI:”C1finica.l
`trial with testosterone undetnnoate for rrnle fertility control” ,
`abstract 133078m Contraception 1978. 18(6), 607-14
`
`Chemical Abstract. volume 105, 1989(BH (ks. Neth. ) Neisingh. S. F. et a.l;"A
`dissolution method for hard and soft gelatin capsules containing testosterone unde-
`canoate in oleic acid” ,
`abstract 11987q &Drug. Dev. Ind. Pharm. 1986.12(S) 651-63
`
`Form PCI‘/ISA/210(oomimntion of second sheet) (July 1992)
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 313
`
`

`
`INTERNATIONAL SEARCH REPORT
`Inforzrnnon patent famxly members
`
`International application No.
`PCT/CN 94/00084
`
`EP A 0001851
`
`'
`
`NZ A 188755
`AU B; 523752
`F1 B 67298
`
`~
`
`11. 02. 81
`12. 08. 82
`30. 11. 84
`
`Form PCP/ISA/210(Datem faxnily annex) (July 1992)
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 314
`
`

`
`Efifiififi
`_
`
`E1Fa’=$1'fi%
`PCT/CN 94/00034
`
`A.$aa<J§5-§
`
`IPC‘ A61K 9/08. axlsss, 31/56
`
`EH:Lié-#tI5a\§iE(xPc>zH*fii8%=}*£1aEf«da\;%ia=Ircm+&}%
`
`1§ifi§1E‘IE.fi&3C§(1>?'~E§£~§‘fZli.¥$1é>§%)
`IPC‘ Aux 2103. 31/565. ax/5a
`
`E‘3‘«‘é-2=&:§I4i§.'Pé§H=‘i13T;R&>‘(iE I£L5l~9§&f§')‘Cfi
`'3‘?-fifiifi
`
`7é'.Elki:l§s€H§lfié§IE%§4;%.& tficfififiézfrkfn. fin§'&5éFsI=‘=l'fié§. aw ééfisfifi)
`um. eras. onus
`
`§I}fifi:1+.:5é¥Ha‘.€.f§:I=H§é&$k§imFI
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`ii>?iI%¥9r;‘:%%fi.$17fiE=.¥22t;€.19sa.#iI.%:'I’m+——&§;!z.$JiiL
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`PCTIISA/210$ tgzfi)
`
`<7. 1992)
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 315
`
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`PCT/CN 94,/00084
`
`(xii).
`
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`
`a:rasc1+.oz~eer./arezraaeawaaezas
`
`#a%ééé1=E2$*i§+*R§%
`
`l9'i'i{BV Oss. Neill.) Lakeman J.
`Chemical Abstract. volume 86.
`et al: ‘Study of the Biological availability of various oral
`dosage forms of testosterone sndeeanoate',
`abstract
`ll1094d & Phnrm Weekbl. 1976. 111(49). 1233-8
`
`E? A oomssx uxzo av.) 18.0515; 1mm. 05. 1979)
`fifinlxétléir
`
`Chemical Abstract. volume 104. 1986 (Prague Czech.) Hampl. R.
`et al:'Ths use of andriol
`in treatment of androgen deficiency
`in transsexual women‘,
`abstract
`2193901: & J. Steroid Biochem. 1986.210). 349-52
`
`Chemical Abstract, volume 109. 1988(Lyon Fr.)Guerin, Li’. et
`nl:'lnhihitioo of ape:-matogeoeeis in men using various
`combinations of oral progestagens and percutaneous or oral
`androgen‘,
`abstract 488005 & Int.
`
`J. Aadrol. 1988.l1(3}.l8’l-99
`
`Chemical Abstract. volume 90. 1979 (Muenster Ger.) Niesblng, E.
`et al:'Clinical trial with testosterone undecunoate for male
`fertility control‘.
`abstract 1336181: &. Contraception I978. 18 (6). 607-14
`
`1989 (BB 0ss.l‘letb.) Neisiagb.
`Chemical Abstract, volume 105,
`S. E. et al: ‘A dissolution method for hard and soft gelatin
`capsules containing testosterone uadecanonte in oleic acid‘.
`abstract 11987:] & Drug. Dev.
`Inrl. pbsrm. 1986.12 (5). 661-63
`
`Pcmsl/sxoié (gafififi)
`
`(7. 1992)
`
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`
`
`
`

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`E&§=.lE%“-
`fifififififiééfifi
`
`IiI¥si$1‘fi~‘%
`PCTICN 94/000234
`
`fiiéfi-%'*?§l)fié§
`"£'3f‘JX‘Fr‘-
`
`EBA. 0001851
`
`‘
`
`513$-§5FJA*«Zfi
`
`NZ A 188765
`AU Ba 623752
`F1 8 61298
`
`yea-i1su21o% (fififiitl Efifit)
`
`<7. 1992)
`
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`lntcmanonalcs Balm
`WEL'l"0RGANlSATlON
`GElS'l1GES EIGENTUM
`INTERNATIONALE ANMELDUNG VEROFFENTLICHT NACH DEM VERTRAG UBER DIE
`INTERNATIONALE ZUSA.M]VIENARBEIT AUF DEM GEBIET DES PATENTWESENS (PCT)
`
`
`
`(51) lnternatiomlle Pfli€!1¢k13$5ifi"9‘i°“ 6 3
`A5lK 31/565 1/ (A61K 31/565, 31:565)
`(A51K 31555’ 31335)
`
`(ll) Internationale Veréiffentlichungsnununer: WO 96119997
`_
`(43) l\fnet:gg:1?l'i‘caI:1sngsdatmn:
`
`4. Juli 1996 (o4.o7.9<s)
`
`(21) Imernationnles Aktenzeichen:
`i‘
`(22,‘} Internalionnles Anmeldedmum:
`
`PCI‘/EP95/05106
`
`23. December I995
`(23,12_95)
`
`(81) Bestimmungsstaatenz AU, BG, BR. CA, CN, CZ, EE, Fl, HU,
`JP, KR, LT. LV, MX, NO, NZ, PL. RO. RU, SC. SI. SK.
`UA. europiiischcs P316111 (AT. BE. CH, DE. DK, ES, FR,
`GB. GR. IE. IT, Lu. MC. NL. PT. SE).
`
`(30) Prioritfitsdaten:
`P 44 4? 402.4
`
`_
`
`23. December 1994 (2112.94)
`
`DE
`
`(71) Anmelder: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFI‘ [DHDE];
`Mflllerstrassc 178. D-13353 Berlin (DE).
`
`(72) Erfinder: CHWALISZ, Kristof; Lobbcrstcig ‘Ia, D-13505
`Berlin (DE). STDCKEMANN. Klaus; Holstcinischc Strasse
`33. D-12161 Berlin (DE).
`
`Veriiffentlicht
`Mi: intcrnationalcm Recherchcnbcrichl.
`Var Abiaufder fix‘! /lnderungen def Anspriiche afgelassenen
`Frist. Verbfenrlicbung wird wiederholt felt’: Andcrungen
`einlreflcn.
`
`(54) Title: CONIPOUNDS WYIH PROGESTERONE-ANTAGONISTIC AND ANTl~OES'I'ROGEN PROPERTIES INTENDED FOR
`COMBINED USE IN FEMALE CONTRACEPTION
`
`(54)Be1.eichnung: PROGESTERONANTAGONlSTISCH- UND ANHCSTROGEN WIRKSAME VERBINDUNGEN ZUR GEl\r£ElN-
`SAMEN VERWENDUNG FUR DIE WEIBLICHE KONTRAZEPTION
`
`(57) Abstract
`
`The invention concerns the us: of at least one compound with progesterone-antagonistic properties and at lcast one compound with
`anti-‘oestrogen properties. each in a dose which would not in itself inhibit ovulation. in a single dosing unit, in order to prcpanc mcdicamcnts
`foffcmalc contraception.
`
`(S5) Zusammenfassung
`(I-‘
`
`Die vorlicgendc Erfmdung bcschmibt dic Veryacndung mindcstcns cincr Vcrbindung mil progcstcronantagonistischcr (PA) und
`mindestcns ciner Verbindung mil antibstrogcncr (A0) Wirkung, jcwcils in nicht-ovulazionshemmender Dosicmng in cincr cinzclncn
`Dosiscinhcit. zur Hcrstellung Von Arzncimincln zut wciblichcn Kontrazcption.
`
`f-."~.NSDOC‘D:<WC)
`
`96199S47A1 I >
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 321
`
`

`
`LEDIGLICH ZUR INFORMATION
`
`Codes zur Identifiziemng Von PCT‘-Vertragsstaaten auf den Kopfbbgen der Schriften, die imemationalc
`Anmcldungen geméss dem PCT vemffendichen.
`
`AM
`AT
`AU
`38
`BE
`BF
`BG
`BJ
`BR
`BY
`CA
`CF
`CG
`CH
`Cl
`
`Armenian
`Ostenrich
`Austnlien
`Barbados
`Belgien
`Burkim Faso
`Bulgxrieu
`Benin
`Bnsilien
`Belarus
`Kmada
`Zmtnle Afrikmiadnc Republik
`Kongo
`Schweiz
`Cote d'!voiI:
`Knmenm
`Chin:
`Tschechoslownhci
`Tscrcchische Rcpublik
`Deunddmd
`
`Vercinigta Konigtcich
`Gemxicn
`,
`Guinea
`Cniechenlnnd
`Ungm:
`lriand
`lulien
`Japan
`Kenya
`Kirgisbun
`lllamoknxische Volksrepublik Korea
`Republik K01:-.1
`Knsachsnn
`Licctuenstzin
`Sri Lanka
`Liberia
`Linnea
`Luxexnburg
`Lallnnd
`Monaco
`Republik Molds»
`
`Norwegen
`
`.
`
`Pole!)
`Portugal
`Rumlnfien
`Rustischc Fodernion
`Sudan
`Schweden
`Singapur
`Slovenia;
`Slowskci
`Senegal
`Swniland
`Tschad
`Togo
`Tadschikistnn
`Trinidad und Tobago
`Ukraine
`Ugmda
`Veteinigte Stank-.n Von Amerika
`Usbekisun
`Vicmun
`
`r-..
`fl
`
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`
`x5SDOC|D <WO
`
`Q61 :'4.97A1
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 322
`
`

`
`WO 96119997
`
`PCFIEP95f05 106
`
`Progesteronantagonistisch- und antiiistrogen wjrfksame Verbindungen
`
`zur gemeinsamen Verwendung fiir die weibliche Kontrazeption
`
`Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens einer Verbindung mil
`
`progesteronantagonistischer
`(PA)
`und mindestens
`einer Verbindung mi:
`amiostrogener (AC) Wirkung, jeweils in nicht-ovulationshemrnender Dosierung in
`
`einer einzelnen Dosiseinheit, zur Herstellung von Arzneimitteln zur weiblichen
`
`Kontrazeption.
`
`Die erfmdungsgeméfl hergestellten Arzneimiuel entfalten ihre ernpfzingnisverhiitende
`
`Wirkung auf der Basis der Rezeptivitétshemmung,
`
`indem eine Eirmistung einer
`
`befruchteten Eizelle in die Uterusschleirnhaut verhinden wird, ohne daB die Ovulation
`
`bzw. der Zyklus gestort wird.
`
`Bereits auf der ganzen Welt hat sich der Gebrauch von oralen Komrazeptiva zu einem
`
`gesellschaftlichen Faktor entwickelt, der nicht mehr wegzudenken ist. Besonders
`
`umer dem Aspekt der sich nach wie vor rasan: entwickelnden Weltbevolkerung is: '
`
`cine Weiterentwicklung der bislang bewfihrten Methoden zur Fertilitéltskomrolle
`
`unbedingt erforderlich.
`
`Der Einsatz
`
`von
`
`kompetiliven Progesteronamagonisten
`
`in
`
`der weiblichen
`
`Fertilitiitskontrollewird sowohl bei diversen Tierspezies als auch am Menschcn schon
`
`seit einigen‘Jal1're‘n diskuziert, wie den nachfolgend aufgefiihrten Publikationer:
`
`entnornmen werden kann, wobei
`
`insbesondere der Einsatz von RU 486 (11B-[4-
`
`(Dimethylamino)phenyl]-17:3-hydroxy-1 7oz-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on;
`
`EP-A-
`
`‘-0
`
`il-‘
`
`0057115) in diesem Zusammenhang aufgefilhrt wurde:
`
`Collins ex al., Blockade of ‘the spontaneous rnid-cycle gonadotropin surge in
`
`monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., §?_::1270-
`
`1276 (1986);
`
`Croxatto,
`
`I-I.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of amigestagens for fertility
`
`control. Illrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23,
`
`1990;
`
`8NSDOC|D:<W0
`
`96\9997A1 I >
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 323
`
`

`
`WO 96/19997
`
`Ix)
`
`I
`
`y
`
`-
`
`1
`
`.
`
`PCTlEP9SIOSl06
`
`Danford et al., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III.
`
`Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 39: 195-200
`(1989);
`‘
`
`Kekkonen. et al., Lahteoenméiki P 1990 Interference with ovulation by
`
`sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil
`
`Steril [Fertile Sterile] 5_3_: 4747 (1990);
`
`Puri et al., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist
`
`ZK 98 299 during the follicular phase of the rnenstral cycle in bonnet monkeys.
`
`Contraception 12(2): 227-243 (1989);
`
`Puri et al., Contraceptive potential of a progesterone antagonist 2K 98 734
`
`((Z)- 1 1 6-[4-(Dirnethy larnino)phenyl}~1 78-hydroxy-1 7a-(3-hydroxy- 1 -propenyl)estra-
`4,9-dien-3—on): Effect on follicuiogenesis, ovulation and icorpus luteum function in
`
`bonnet monkeys- In Moudgal et al., (eds) (1990).
`
`Der kontrazeptive Effekt eines Progesteronantagonisten ist einerseits von der
`
`ovulationshemmenden Wirkung
`
`anderseits
`
`von
`
`ciirekten Effekten
`
`auf
`
`das
`
`Endometriurn bedingt.
`
`"Hierbei
`
`ist
`
`zu
`
`erwiihnen,
`
`daB diejeniege Dosierung
`
`eines
`
`kompetitiven_
`
`Progesteronantagonisten, welehe einen ovulationsinhibierenden Effekt hervorruft, sehr
`
`stark von dem jeweiligen kompetitiven Progesteronantagonisten abhangt:
`
`Bci Progesteronantagonisten vorn RU 486-Typ handelt sich um wenig-
`
`dissozierte Verbindungen mit
`
`einer
`
`stark ausgepragten ovulationshemmenden
`
`Wirkung.
`Bei
`
`Progesteronantagonisten
`
`vom Onapriston—'I‘yp
`
`handelt
`
`sich
`
`um
`
`endometriurnsspezifische (stark-dissozierte) Verbindungen, die die Ovulation erst bei
`
`derartigen
`chronische Behandlung mit
`hemmen. Eine
`hohen ~Dosierungen
`Progesteronantagonisten fiihrt zur Wachsturnsretardierung des Endometriums, wobei
`
`der ovariclle und menstruelle Zyklus nicht gestort wird. Im Endornetriurn komrnt es
`
`zur Degeneration von endornetrialen Driisen und zur Verdichtung des Stromas, so
`
`daB die Implantation eines befruchteten Eies verhindert wird (Hemmung der
`
`Rezeptivitiit).
`
`Die Klasse von 11(3-Aryl- oder 116,19-Arylen-substituierten Steroiden wird
`
`pharrnakologisch nach ihrem stark progesteron- bzw. glukocortikoid-antagonistischen
`
`Effekt unterschieclen. So kann RU 468 einerseits fiir einen therapeutisch induzierten
`
`Schwangerschaftsabbruch (die humane abortive Dosis in Kombination mit einem
`
`“,
`
`s
`
`‘
`’
`
`(>5
`
`4?
`
`3NSDOCt0:<wO
`
`9619997A1 I >
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 324
`
`

`
`WO 96119997‘
`
`PCTlEP95l05106
`
`Proslaglandin liegt bei 200-600 mg; EP-A 0 139 608), andererseits abet auch fiber
`
`..
`
`seine amagonistische Wirkung am Giucocortikoid-Rezeptor zur Therapie des
`
`Cushing-Syndrorns eingesexzt warden-
`
`Eine andere Mijglichkeitgder Verwendung kornpetiiiver Progesteronantagonisten fiir
`die weibiiche Fertilitatskomroiie, die sogenannte "LI-I+2"—Behandiung, wird von I
`
`Swahn et al- [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on
`
`bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction gag:
`
`402-408 (1990)] vorgeschiagen, indem 2 Tage nach dem Anstieg des luteinisierenden
`
`Hormons (LH) im Menstruationszykius der Frau (das ist im alig. am Tag 14, 15 oder
`
`16) einmalig eine ovulationshemmende Dosiseinheit RU 486 verabreicht wird (iuteale
`
`Kontrazeption). Eine Behandlung mil RU 486
`
`in
`
`diesem Abschniu
`
`des
`
`Menstruationszykius fiihrt nichi ziir Storung des Zyklus. Appiikalion Von RU 486 in
`anderen Phasen des Zyklus fiihn bei Dosierungen oberhalb von 1 mg/'1'ag emweder
`
`zur Amenorrhoe bzw. zu einer Abbruchblutung. Aiierdings besitzl dieses Verfahren
`
`keine praktische Bedeutung, da die einfache und genaue zeitliche Bestimmung des
`
`LH-Peaks irnrner noch ein Problem darsieili.
`
`Von Giasier et al. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and
`
`progestogen for emergency postcoitai contraception, The New England J. of Med.
`
`321: 1041-1044 (1992)) wird auch die Verwendung von RU 486 fiir die postkoitale
`
`Kontrazeption (emergency postcoitai contraception) beschrieben. Die Methode zeigt
`
`neben einer hohen Wirksamkeit ein geringes Ausrnafi von Nebenwirkungen. Bei einem
`
`hohen Prozentsatgder Frauen dieser Siudie trat eine Verlangerung des Zykius auf.
`
`Dieser Effekt
`
`is: primar auf die
`
`antiovulatorische Wirkung von RU 486
`
`zuriickzufiihren.
`
`A-re
`
`,1
`
`“
`
`Des weileren wird
`
`in W0
`
`93f23020
`
`beschrieben,
`
`daB
`
`kompetitive
`
`Progesteronamagonisxen in einer Dosis, die sowohl umerhalb der abortiven als auch
`
`ovulationsinhibierenden Dosierung iiegi, zur weibliehen Fertiiitaiskontrolle verwendet
`
`werden konnen. Es handelt sich hier um cine irn allgemeinen wéchemiiche, bzw.
`
`mehrfache und darnit regelmiifiige Applikation.
`
`Ebenso beschreibt die EP-A 0 219 447, weiche Eiifekte die téigliche Gabe eines
`
`Progesteronamagonisten wiihrend der foilikularen, bzw. optional auch der Iutealen
`
`Phase des weiblichen Zykius in einem Zeitraum von bis zu 4 Tagen in einer Dosierung
`
`BNSDOQD: <WO
`
`96i9997Al
`
`I >
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 325
`
`

`
`WO 96119997
`
`.
`
`.
`
`.
`
`J)
`
`PCTlEP95o‘0S 106
`
`von 10-200 mg beziiglich des endometrialen Diliferenzierungszustandes auslost. Die
`
`hierbei
`
`resultierenden Veriinderungen am Endornetrium werden hinsichtlich des
`
`N idationszeitpunktes fiir die in-vitro-Fertilisation genutzt.
`
`[Daily administration of the progesterone antagonist RU 486
`Von Batista et al.
`prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gyneeol. 165: 82-86
`
`(1991)] wird auch die Verwendung von RU 486 fiir die weibliche Fertilitatskontrolle
`
`beschrieben, welche dutch tagliche Einnahrne, priikoital und den gesamtenweiteren
`in
`einer ovulationshemmenden Dosis
`
`Zyklus
`
`hindurch.
`
`die Nidatidn
`
`beim
`
`Meerschweinchen verhindert.
`
`Von Kawano et al. [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta
`
`Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 5;: 1507-1511, 0989)] wird am Rattenmodell
`
`der EinfluB von RU 486 in einer Dosierung von 30 mg/kg Korpergewicht auf den
`endometrialen Glykogen-Metabolisrnus beschrieben,
`
`so
`
`dal3
`
`cine
`
`erfolgreiche
`
`Eiimplantation gestort wird. Die Applikation erfolgt allerdings am Tag 2 oder 4 tier
`
`Schwangerschaft.
`
`Die hormonelle Steuerung der Implantation ist speziesabhangig. Bei allen bisher
`
`untersuchten Siiugetieren ist die Anwesenheit des ovariellen Progesterons fiir eine
`
`erfolgreiche Implantation notwendig. Bei postkoital ovariektomierten Ratten und
`
`Mauser), die mit Progestron substituiert werden, komrnt
`
`es
`
`allerdings ohne
`
`Cstrogengabe zu keiner Implantation (Finn CA, Porter DG [1975] Implantation of
`
`ova [Chapter 6] and The control of implantation and the decidual reaction [Chapter
`
`8}; In Finn CA and Porter {eds} The Uterus, Elek Science, London, pp 57-73; 86-95).
`
`‘Wird bei diesen Tierspezies Ostrogén injiziert, kornmt es sofort ‘zur Implantation der
`
`Blastocyste (delayed implantation model). Diese Beobachungen deuten darauf hin,
`dafi das ovarielle if-Jstrogen bet’ Anwesenheit des Progesterons die Implantation bei
`
`Nagetieren induziert. Es war bereits bekannt, dal3 beim Meerschweinchen und
`
`Primaten die ovariellen Ostrogene fiir die Implantation nicht essentiel sind. Bei
`
`Meerschweinchen,
`
`die
`
`nach Anpaarung ovariektomiert wurden,
`
`findet
`
`die
`
`Implantation
`
`nur
`
`nach
`
`einer
`
`Progesteronsubstitution
`
`(ohne
`
`zusatzlicher
`
`Cstrogenbehandlung) statt (Deansiey R [1972] Retarded embryonic development and
`
`pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone deficiency and
`
`decidual collapse; J Reprod Fen [1972} 28241-247).
`
`Isoccic; <wo__, 9529997:-n l >
`
`MYLAN PHARMS. INC. EXHIBIT 1002 PAGE 326
`
`

`
`WO 96119997
`
`PCI‘IEP95f0S 106
`
`'
`
`‘
`
`Sowohl Antiostrogene als auch Ostrogene in hoher Dosierung hernmen die
`
`Implantation bei Ratten und Mausen (Martin L, Cox RJ, Ernmens CW [1963] Further
`
`studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J
`
`Reprod Fertil 5:239-247; Singh NIM Kamboj VP [1992] Fetal resoption in rats
`
`treated with an antiestrogen in relation to luteal phme nidatory estrogen secretion.
`
`Acta
`
`endocrinol
`
`1262444-50). Die
`
`implantationshernmende Wirkung
`
`von
`
`Antiostrogenen mit
`
`ostrogenen
`
`Partialwirkungen
`
`(Nafoxidine, Centchroman,
`
`Tamoxifen) wurde auch beim Meerschweinchen beschrieben (Wisel MS, Datta IK,
`
`Saxena RN [1994]
`
`Int
`
`J
`
`Fertii
`
`39:156-163).
`
`Es
`
`ist
`
`unklar,
`
`ob
`
`die
`
`implantationshemmende Wirkung der oben genannten Antiostrogene
`
`auf die
`
`antagonistische oder agonistische Wirkung zuriickzufiihren ist, da auch hochdosierte
`
`Cstrogene die Implantation beim Meerschweinchen verhindern.
`
`Die Verwendung von Ostrogenantagonisten (Centchroman) zur Kontrazeption beim
`
`Menschen ist ebenfalls beschrieben (Nittyanand S, Kamboj VP {I992} Centchroman:
`
`International Conference on Fertility
`contraceptive eficacy and safety profile.
`Regulation, November 5-8, 1992 Bombay,
`India, Programme and abstracts).
`
`Allerdings treten bei wirksarnen Dosierungen unerwiinschte Nebenwirkungen vor, die
`
`auf die systemische Wirkung der Cstrogenantagonisten zuriickzufiihren sind. Die
`éstrogendeprivation, die nach einer Langzeitbehandlung mit einem Antiiistrogen
`
`auftreten kann, limitiert zurnindest deren regelrnafiige Anwendung zur Kontrazeption.
`
`Scbliefilich gttht aus der DE-A 42 13 005 die Verwendung von Arornatasehernmern
`
`zur Empfangnisverhfitung bei weiblichen Primaten im fortpflanzungsfahigen Alter in
`
`3
`
`einer Dosierung, bei der der menstruelle Zyklus des weiblichen Primaten im
`
`wesentlichen
`
`unbeeinfluBt
`
`bleibt,
`
`hervor. Aromatasehernmer
`
`blockieren
`
`die
`
`Biosynthese von Estrgenen aus deren metabolischen Vorstufen. Die Absoluthohe der
`
`ffir die kontrazeptive Wirkung erforderlichen Tagesdosen hangt dabei ganz von der
`
`Art des veiwendeten Arornatasehernrners ab.