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`Docetaxel
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`Docetaxel
`
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`
`02071
`
`

`
`E P 2 1 7 7 6 3 0 A 1
`
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`
`Docetaxel [nlV?j
`
`54
`
`02072
`
`

`
`J) Europaisches
`
`Patentamt
`European
`Parent Office
`Office europeen
`dej
`brevets
`
`E P 2 1 7 7 6 3 0 A 1
`
`PARTIAL EUROPEAN SEARCH REPORT
`Application
`Number
`08 30 5634
`which under Rule 63 of the
`Convention
`European
`Patent
`shall be considered,
`for the
`purposes
`of subsequent
`proceedings, as
`the
`European
`search
`report
`
`EP
`
`BE DOCUMENTS CONSIDERED TO RELEVANT
`
`
`Citation of document
`with
`indication,
`of relevant
`passages
`
`Category
`
`X
`
`X
`
`X
`
`WO 2005/062788 A
`(AVALON PHARMACEUTICALS
`INC [US]; WEIGLE BERND [DE]; EBNER
`REINHARD [US) 14 J u l y 2005 (2005-07-14)
`* page 2 - page 40 *
`
`(AVALON PHARMACEUTICALS
`W0 2005/017104 A
`INC [US]; WEIGLE BERND [DE]; EBNER
`REINHARD [US)
`24 February 2005 (2005-02-24)
`* page 4 - page 47 *
`
`MCDONALD S L ET AL:
`"Genomic changes
`i d e n t i f i e d by comparative genomic
`h y b r i d i s a t i o n i n d o c e t a x e l - r e s i s t a n t
`b r e a s t cancer c e l l l i n e s "
`EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, PERGAM0N
`PRESS, OXFORD, GB,
`v o l . 41. no. 7 , 1 May 2005 (2005-05-01),
`pages 1086-1094, XP025298046
`ISSN: 0959-8049 [ r e t r i e v e d on 2005-05-01]
`* page 1086 - page 1093 *
`
`where Relevant
`
`to claim
`
`appropriate,
`CLASSIFICATION
`APPLICATION (IPC)
`
`OF
`
`THE
`
`1 - 1 6
`
`INV.
`C12Q1/68
`
`1-16
`
`1 - 1 6
`
`TECHNICAL
`SEARCHED
`C12Q
`
`FIELDS
`(IPC)
`
`that
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`
`
`
`only claims.
`
`or more
`such
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`
`
`
`
`of the its olaims,
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`be
`
`does/do
`an
`
`present
`
`carried
`
`extent
`
`out
`
`application,
`
`that
`partially,
`
`INCOMPLETE SEARCH
`The Search
`Division
`considers
`not comply with
`the
`EPC
`be carried
`can
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`
`or
`
`Claims searched
`
`completely
`
`:
`
`Claims searched
`
`incompletely:
`
`Claims not
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`searched:
`
`Reason
`for
`the
`
`limitation of the search:
`see s h e e t C
`
`1
`
`LU
`
`eg
`
`Place of search
`
`Munich
`
`Date of completion
`
`
`
`of the search
`
`Examiner
`
`23 April 2009
`
`Brochado Garganta, M
`
`CATEGORY OF
`
`CITED
`
`DOCUMENTS
`
`relevant if taken alone
`
`X : particularly
`
`relevant combined
`if
`with
`Y : particularly
`of the same
`category
`document
`A:
`technological
`background
`O:
`ron-written
`disclosure
`P:
`intermediate
`document
`
`another
`
`or
`T : theory
`E :
`earlier patent
`after
`the
`D : document
`L: document
`
`principle
`document,
`filing date
`cited
`
`in the application
`cited
`for
`
`underlying
`but
`published
`
`the
`
`on,
`
`invention
`or
`
`other
`
`reasons
`
`&: member
`document
`
`of the
`
`same
`
`patentfamily,
`
`corresponding
`
`55
`
`02073
`
`

`
`3 Europaisches
`
`Patents mt
`European
`Patent Office
`Office europeen
`des brevets
`
`E P 2 1 7 7 6 3 0 A 1
`
`PARTIAL EUROPEAN SEARCH REPORT
`
`Application
`Number
`EP 08 30 5634
`
`Category
`
`DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
`Citation of document with indication,
`where
`appropriate,
`of relevant passages
`WO 03/0978G1 A
`(AVALON PHARMACEUTICALS
`[US]; EBNER REINHARD [US])
`27 November 2003 (2003-11-27)
`* t h e whole document *
`
`A
`
`A
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`A
`
`1
`
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`
`5
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`I
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`
`CLASSIFICATION
`APPLICATION (IPC)
`
`OF
`
`THE
`
`Relevant
`to claim
`
`1 - 1 6
`
`WO 2008/010101 A (SANOFI AVENTIS [DE];
`BLANC VERONIQUE [FR]; FR0M0ND CLAUDIA
`[FR]; PARKE) 24 January 2008 (2008-G1-24)
`* t h e whole document *
`
`1 - 1 6
`
`(RHONE POULENC RORER SA
`WO 96/32387 A
`[FR]; BOUCHARD HERVE [FR]; C0MMERC0M ALAIN
`[FR]) 17 October 1996 (1996-10-17)
`* t h e whole document *
`
`1 - 1 6
`
`TECHNICAL
`SEARCHED
`
`FIELDS
`(|pc)
`
`56
`
`02074
`
`

`
`J) Europaisches
`
`Patentamt
`European
`Patert Office
`
`Office europeen
`des brevets
`
`E P 2 1 7 7 6 3 0 A 1
`
`INCOMPLETE SEARCH
`SHEETC
`
`Application
`Number
`EP 08 30 5634
`
`Claiin(s) searched incompletely:
`1-16 ( a l l p a r t i a l l y )
`
`Reason f o r
`
`t h e l i m i t a t i o n
`
`of t h e search (non-patentable i n v e n t i o n ( s ) ) :
`
`not i s i n d u s t r i a l a p p l i c a b l e a s t h e term "providing a
`
`
`Moreover, claim 1
`b i o l o g i c a l sample from t h e s u b j e c t " could f a l l within t h e A r t i c l e 53 (c)
`EPC - Method f o r treatment of t h e human o r animal body by surgery
`
`Further l i m i t a t i o n
`
`of t h e search
`
`Claim(s) searched incompletely:
`1 - 1 6
`
`Reason f o r
`
`t h e l i m i t a t i o n
`
`of t h e s e a r c h :
`
`Claim 1 r e l a t e s t o a method f o r p r e d i c t i n g o r monitoring whether a
`p a t i e n t a f f e c t e d by a cancer i s
`responsive t o a treatment with a molecule
`of t h e taxoid family, wherein t h e expression level of a t l e a s t 5 genes
`s e l e c t e d from t a b l e s 1 and 2 , which encopass a enlarged number of genes
`and gene combinations. This claim r e l a t e s t h u s , t o an exceedingly high
`number of p o s s i b l e gene combinations. This imposes a severe and undue
`burden on e s t a b l i s h i n g t h e wished scope of t h e claim. Thus, claim 1
`c l a r i t y
`t o such an extend t h a t ameaningful search o f t h e whole claimed
`s u b j e c t - m a t t e r could not be c a r r i e d o u t . Conseuqnetly t h e search was
`l i m i t e d t o t h e f i r s t
`5
`genes mentioned i n t h e claim, i . e . RPIB9, CXCL2,
`AL137761, TFPI2, THC20512O4.
`
`l a c k s
`
`The same l i m i t a t i o n a p p l i e s
`
`f o r claims 2 - 9 .
`
`The same reasoning a s f o r claim 1 ,
`independent claims
`t o a k i t
`- claim 1 0 , r e l a t i n g
`t o a DNA chip
`- claim 1 1 , r e l a t i n g
`- claims 13, 14 and 15 r e l a t i n g
`t o a method f o r screening o r i d e n t i f y i n g
`a compound
`
`a p p l i e s a s well f o r
`
`t h e o t h e r
`
`The same l i m i t a t i o n a p p l i e s t o dependent claims 12 and 1 6 .
`
`57
`
`02075
`
`

`
`E P 2 1 7 7 6 3 0 A 1
`
`ANNEX TO THE EUROPEAN SEARCH REPORT
`ON EUROPEAN PATENT APPLICATION NO.
`
`EP 08 3G 5634
`
`This annex lists
`The members
`The European
`
`the
`are
`Patent
`
`as
`
`patent
`contained
`Office
`
`family
`
`is
`
`in
`
`members
`the EDP file on
`
`in
`
`relating
`European
`for
`the
`
`
`
`way purpose
`
`no
`
`given
`
`to
`
`Patent
`
`liable information.
`of
`23-04-2009
`
`the
`
`Office
`
`Patent document
`cited
`in search
`report
`
`Publication
`date
`
`family
`Patent
`member(s)
`
`Publication
`date
`
`WO 2005062788
`
`W0 2005017104
`
`W0 03097801
`
`W0 2008010101
`
`A
`
`A
`
`A
`
`A
`
`14-07-2005
`
`NONE
`
`24-02-2005
`
`NONE
`
`27-11-2003
`
`24-01-2008
`
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`ZA
`
`2003241456 A1
`
`02-12-2003
`
`061911 A1
`2007274738 A1
`20852007 A1
`SP099074 A
`2044122 A2
`30492 A1
`
`002041 A1
`193533 T
`5652296 A
`69608680 D1
`69608680 T2
`820448 T3
`0820448 A1
`2148758 T3
`2732968 A1
`3033591 T3
`117878 A
`11503443 T
`820448 E
`5906990 A
`9602900 A
`
`01-10-2008
`24-01-2008
`18-04-2008
`27-02-2009
`08-04-2009
`29-02-2008
`
`07-01-1998
`15-06-2000
`30-10-1996
`06-07-2000
`19-10-2000
`2 1 - 0 8 - 2 0 0 0
`28-01-1998
`16-10-2000
`18-10-1996
`29-09-2000
`19-03-2001
`26-03-1999
`29-09-2000
`25-05-1999
`30-07-1996
`
`W0 9632387
`
`A
`
`17-10-1996
`
`LO s
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`
`m For more
`
`details
`
`about
`
`
`
`this : see Official
`
`
`
`annex Journal
`
`of
`
`the
`
`European
`
`Patent
`
`Office,
`
`58
`
`02076
`
`

`
`REFERENCES CITED
`
`IN
`
`THE
`
`DESCRIPTION
`
`E P 2 1 7 7 6 3 0 A 1
`
`This list of references
`patent document. Even
`excluded and
`the EPO
`
`by
`cited
`though
`disclaims
`
`the the reader's convenience only. It does not form part applicant is for
`
`
`
`
`great
`
`care in compiling
`
`
`has references,
`the
`been errors
`ail
`liability
`in
`
`of
`
`this
`
`the
`or
`
`European
`
`taken omissions
`regard.
`
`Patent documents
`
`cited
`
`in
`
`the
`
`description
`
`• WO 2006062811
`
`A [0004]
`
`Non-patent
`
`literature
`
`cited
`
`in
`
`the
`
`description
`
`• Patterson etal. Oncogene, 2006, vol. 25,6113-6122
`[0003]
`• Sallman et al. Moi. Can. Then, 2007, vol. 6,
`[0003]
`2938-2947
`
`• Lo Nigro et al. BJU Int., 2008, vol. 102, 622-7 [0003]
`• Hennenfent; Govindan. Annals of Oncology, 2006,
`vol. 17, 735-749 [0024]
`
`59
`
`02077
`
`

`
`PCX
`
`ORGANISATION MONDIALE DE LA
`Bureau international
`DEMANDE INTERNATIONALE
`PUBLIEE EN VERTU DU TRAITE DE COOPERATION EN MATTE RE DE BREVETS (PCT)
`(11) Numdro de publication Internationale: WO 96/30355
`(51) Classtflcation
`internationale des
`brevets ^
`:
`C07D 305/14, A61K 31/335
`
`(43) Date de publication internationale: 3 octobre 1996 (03.10.96)
`
`PROPRIETE INTELLECTUELLE
`
`A1
`
`(21) Num£ro de la demande Internationale:
`
`PCT/FR96/00440
`
`(22) Date de dlpdt international:
`
`25 mars 1996 (25.03.96)
`
`(30) Donn&s relatives ft la priority:
`27 mars 1995 (27.03.95)
`FR
`95/03545
`22 dfcembre 1995 (22.12.95) FR
`95/15381
`
`(81) Etats dlsign£s: AL, AU, BB, BG, BR, CA, CN, CZ, EE, FI,
`GE, HU, IS, JP, KP, KR, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN,
`MX, NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, TR, TT, UA, UZ, VN,
`brevet ARIPO (KE, LS, MW, SD, SZ, UG), brevet eurasien
`(AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
`TJ,
`TM),
`brevet
`(AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU,
`MC, NL, PT, SE), brevet OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM,
`GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`europ6en
`
`(71) IMposant: RHONE-POULENC RORER S.A. [FR/FR]; 20,
`avenue Raymond-Aron, F-92160 Antony (FR).
`
`Publtee
`
`Avec rapport de
`
`
`
`recherche internationale.
`
`(72) Inventeurs: BOUCHARD, Hervd; 114, avenue Danielle-
`Casanova, F-94200 Ivry-sur-Seine (FR). BOURZAT, Jean-
`Dominique; 36, boulevard de la LiMration, F-94300 Vin-
`cennes (FR). COMMER^ON, Alain; 1 bis, rue Charles-
`Floquet, F-94400 Vitry-sur-Seine (FR).
`
`(74) Mandataire: PILARD, Jacques; Rhdne-Poulenc Rorer S.A.,
`Direction Brevets, 20, avenue Raymond-Aron, F-92165
`Antony C6dex (FR).
`
`
`
`(54) Title: NOVEL TAXOIDS, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
`
`(54) Titre: NOUVEAUX TAXOIDES, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIEN-
`NENT
`
`(57) Abstract
`
`o
`
`Rs
`
`R4
`
`of
`taxoids
`Novel
`the
`general
`formula
`(I),
`and
`preparation
`thereof,
`pharmaceutical compositions
`containing
`same,
`are
`disclosed.
`In general
`formula (I), Z is a hydrogen
`atom or a radical of general
`formula
`(11), wherein R]
`is an optionally substitued
`benzoyl radical or a thenoyl
`or furoyl radical, a radical
`R2-O-CO-, where R2
`is
`an alkyl, alkenyl, alkynyl,
`cycloalkyl,
`cycloalkenyl,
`bicycloalkyl,
`optionally
`substitued phenyl or heterocyclyl radical, R3 is an aromatic heterocyclic alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, phenyl or naphtyl radical, R4
`is an optionally substitued alkoxy, alkenyloxy or alkynyloxy radical or a cycloalkyloxy or cycloalkenyloxy radical, and R5 is an optionally
`substitued alkoxy, alkenyloxy or alkynyloxy radical or a cycloalkyloxy or cycloalkenyloxy radical. The novel products of general formula
`(I), wherein Z is a radical of general formula (II), have remarkable antitumoral and antilukaemic properties.
`
`Z-O " "
`
`HO
`
`(I)
`
`O
`H ~
`OCOCH3
`OCOC6H5
`
`RjNH O
`
`*3
`I
`
`£
`OH
`
`(II)
`
`02078
`
`

`
`(57) Abr£g£
`
`les contiennent. Dans
`leur preparation ct les compositions phaimaceutiques qui
`
`Nouveaux taxoides de formule g6n<rale (I),
`g6n6rale (I), Z reprfsente un atome d'hydrog&ne ou un radical de formule g6n6rale (II) dans laquelle Ri reprtsentc un radical benzoyle
`6ventuellement substitufi ou un radical th6noyle ou furoyle un radical R2-O-CO- dans lequel Rj reprtsente un radical alcoyle, alc6nylc,
`alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcinyle, bicycloacoyle, ph6nyle 6ventuellement substitu6 ou h6t6rocyclyle, R3 repr6sente un radical alcoyle,
`alc6nyle, alcynyle, cycloalcoyle, phdnyle, naphtyle ou h6t6rocyclique aromatique, R4 reprdsente un radical alcoxy, alcdnyloxy, alcynyloxy
`6ventuellement substitud ou un radical cycloalcoyloxy ou cycloalc6nyloxy, et R5 reprtsente un radical alcoxy, alc6nyloxy, alcynyloxy
`6ventuellement substitu6 ou un radical cycloalcoyloxy ou cycloalc6nyloxy. Les nouveaux produits de formule g6n6rale (I) dans laquelle Z
`reprdsente un radical de formule gdndrale (II) prdsentent des propridtds antitumorales et antileucdmiques remarquables.
`
`la
`
`formule
`
`UNIQUEMENT A TITRE D'INFORMATION
`
`Codes utilises pour identifier les Etats parties au PCT, sur les pages de couverture des brochures publiant
`des demandes intemationales en vertu du PCT.
`
`AT
`AT
`AU
`BB
`BE
`BF
`BG
`BJ
`BR
`BY
`CA
`CF
`CG
`CH
`CI
`CM
`CN
`CS
`cz
`DE
`DK
`EE
`ES
`FI
`FR
`GA
`
`Armtnie
`Autriche
`Australie
`Baibade
`Belgique
`Burkina Faso
`Bulgaria
`Blnin
`Brtsil
`BOanis
`Canada
`Rtpublique centrafricaine
`Congo
`Suisse
`C6te d'lvoire
`Cameroun
`Chine
`Tch£coslovaquie
`Ripublique tchfeque
`Allemagne
`Danemaifc
`Estonie
`Espagne
`Finlande
`France
`Gabon
`
`GB
`GE
`GN
`GR
`HU
`IE
`IT
`JP
`KE
`KG
`KP
`
`KR
`KZ
`LI
`LK
`LR
`LT
`LU
`LV
`MC
`MD
`MG
`ML
`MN
`MR
`
`Royaume-Uni
`Gtorgie
`Cutntfe
`Ortce
`Hongrie
`Irlande
`Italic
`Japon
`Kenya
`Kirghizistan
`R^publiquc populaire dtmocnitique
`de Corfe
`Rdpubliquc de Corfe
`Kazakhstan
`Liechtenstein
`Sri Lanka
`Liberia
`Lituanie
`Luxembourg
`Leaonie
`Monaco
`R^publique de Moldova
`Madagascar
`Mali
`Mongolie
`Mauritanie
`
`MW
`MX
`NE
`NL
`NO
`NZ
`PL
`PT
`RO
`RU
`SD
`SE
`SG
`SI
`SK
`SN
`SZ
`TD
`TG
`TJ
`TT
`UA
`UG
`US
`UZ
`VN
`
`Malawi
`Maiquc
`Niger
`Pays-Bas
`Norvige
`Nouvcllc-Z^ landc
`Pologne
`Portugal
`Roumanie
`Ftd^ration de Russic
`Soudan
`Su&de
`Singapour
`Slovinic
`Slovaquie
`Sin^gal
`Swaziland
`Tchad
`Togo
`Tadjikistan
`Triniti-et-Tobago
`Ukraine
`Ouganda
`Etats-Unis d'Amirique
`•Uzbekistan
`Viet Nam
`
`02079
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT/FR96/00440
`
`1
`
`NOUVEAUX TAXOIDES- LEUR PREPARATION ET LRS COMPOSITIONS
`PHARMACEUTIOUES QUI LES CONTIENNRNT
`
`La presente invention conceme de nouveaux taxoi'des de
`
`formule generale
`
`:
`
`R4
`
`O
`
`R5
`
`Z-O
`
`HO
`
`H
`
`O
`OCOCH3
`OCOC6H5
`
`(I)
`
`5
`
`dans laquelle
`Z represente un atome d'hydrogene ou un radical de formule generale :
`
`R.NH O
`
`R3
`
`OH
`
`(ID
`
`10
`
`15
`
`20
`
`dans laquelle :
`Rj represente un radical benzoyle eventuellement substitue par un ou
`plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou differents, choisis parmi les atomes
`d'halogene et les radicaux alcoyles cohtenant 1 a 4 atomes de carbone, alcoxy
`contenant 1 a 4 atomes de carbone ou trifluoromethyle, thenoyle ou furoyle ou un
`represente :
`radical R2-O-CO- dans lequel R2
`- un radical alcoyle contenant 1 a 8 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 a 8
`atomes de carbone, alcynyle contenant 3 a 8 atomes de carbone, cycloalcoyle
`contenant 3 a 6 atomes de carbone, cycloalcenyle contenant 4 a 6 atomes de carbone,
`bicycloalcoyle contenant 7 a 10 atomes de carbone, ces radicaux etant eventuellement
`substitues par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogene et les
`radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont
`chaque partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone, piperidino, morpholino,
`piperazinyl-1 (eventuellement substitue en -4 par un radical alcoyle contenant 1 a 4
`atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4
`atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 a 6 atomes de carbone, cycloalcenyle
`
`02080
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT/FR96/00440
`
`2
`
`contenant 4 a 6 atomes de carbone, phenyle (eventuellement substitue par un ou
`plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux
`alcoyles contenant 1 a 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 a 4 atomes de
`carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4
`atomes de carbone,
`ou (3-naphtyle eventuellement substitue par un ou plusieurs
`
`- un radical phenyle ou a-
`atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux alcoyles
`contenant 1 a 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone ou un
`radical heterocyclique aromatique a 5 chainons choisi de preference parmi les radicaux
`furyle et thienyle,
`- ou un radical heterocyclyle sature contenant 4 a 6 atomes de carbone eventuellement
`substitue par un ou plusieurs radicaux alcoyles
`contenant 1 a 4 atomes de carbone,
`R3 represente un radical alcoyle droit ou ramifie contenant 1 a 8 atomes de
`carbone, alcenyle droit ou ramifie contenant 2
`a 8
`
`atomes de carbone, alcynyle droit ou
`ramifie contenant 2 a 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 a 6 atomes de
`carbone, phenyle ou a- ou (3-naphtyle eventuellement substitue par un ou plusieurs
`atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogene et les radicaux alcoyles,
`alcenyles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aiyloxy, arylthio, hydroxy,
`hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-
`amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle,
`alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoromethyle, ou un
`heterocycle aromatique ayant 5 chainons et contenant un ou plusieurs heteroatomes,
`identiques ou differents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygene ou de soufre et
`eventuellement substitue par un ou plusieurs substituants, identiques ou differents,
`choisis parmi
`les atomes d'halogene et les radicaux alcoyles, aryles, amino,
`alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano,
`carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, etant
`entendu que, dans les substituants des radicaux phenyle, a- ou (3-naphtyle et
`heterocyclyles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres
`radicaux contiennent 1 a 4 atomes de carbone et que les radicaux alcenyles
`et alcynyles
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`02081
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT7FR96/00440
`
`3
`
`contiennent 2 a 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux
`phenyles ou a- ou (3-naphtyles,
`R4 represente un radical alcoxy contenant 1 a 6 atomes de carbone en chaine
`droite ou ramifiee, alcenyloxy contenant 3 a 6 atomes de carbone en chaine droite ou
`ramifiee, alcynyloxy contenant 3 a 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiee,
`cycloalcoyloxy contenant 3 a 6 atomes de carbone, cycloalcenyloxy contenant 4 a 6
`atomes de carbone, ces radicaux etant eventuellement substitues par un ou plusieurs
`atomes d'halogene ou par un radical alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone,
`alcoylthio contenant 1 a 4 atomes de carbone, ou un radical carboxy,
`alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone, cyano,
`carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont chaque partie
`- alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone ou forme avec I'atome d'azote auquel elle est
`liee un radical heterocyclique sature contenant 5 ou 6 chainons et eventuellement un
`second heteroatome choisi parmi les atomes d'oxygene, de soufre ou d'azote
`eventuellement substitue par un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone ou
`un radical phenyle ou un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4
`atomes de carbone.
`R5 represente un radical alcoxy contenant 1 a 6 atomes de carbone en chaine
`droite ou ramifiee, alcenyloxy contenant 3 a 6 atomes de carbone, alcynyloxy
`contenant 3 a 6 atomes de
`
`carbone, cycloalcoyloxy contenant 3 a 6
`atomes de carbone,
`cycloalcenyloxy contenant 3 a 6 atomes de carbone, ces
`radicaux etant eventuellement
`substitues par un ou plusieurs atomes d'halogene ou par un radical alcoxy contenant 1
`a 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 2 a 4 atomes de carbone, ou par un
`radical carboxy, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de
`carbone, cyano, carbamoyle, N-alcoylcarbamoyle ou N,N-dialcoylcarbamoyle dont
`chaque partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone ou
`
`forme avec I'atome d'azote
`auquel elle est liee un radical heterocyclique sature contenant 5 ou 6 chainons et
`eventuellement un second heteroatome choisi parmi les atomes d'oxygene, de soufre
`ou d'azote eventuellement substitue par un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de
`carbone ou un radical phenyle ou un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle
`contient 1 a 4 atomes de carbone.
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`02082
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCTYFR96/00440
`
`4
`
`5
`
`De preference les radicaux aryles pouvant etre representes par R3 sont des
`radicaux phenyles ou a-
`
`ou (3-naphtyles eventuellement substitues par un ou plusieurs
`
`atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'haiogene (fluor, chlore, brome, iode) et
`les radicaux alcoyles, alcenyles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio,
`aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino,
`aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, car boxy,
`alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluoro-methyle,
`etant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux
`contiennent 1 a 4 atomes de carbone, que les radicaux alcenyles et alcynyles
`contiennent 2 a 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux
`phenyles ou a- ou (3-naphtyles.
`De preference les radicaux heterocycliques pouvant etre representes par R3 ~
`sont des radicaux heterocycliques aromatiques ayant 5 chainons et contenant un ou
`plusieurs atomes, identiques ou differents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygene
`ou de soufre, eventuellement substitues par un ou
`plusieurs substituants, identiques ou
`differents, choisis parmi les atomes d'haiogene (fluor, chlore, brome, iode) et les
`radicaux alcoyles contenant 1 a 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 a 10 atomes
`de carbone, alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 a 10
`atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 a 4 atomes de carbone,
`dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone, acylamino
`dont la partie acyle contient 1 a 4 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant
`1 a 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 a 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont
`la partie aryle contient 6 a 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle,
`alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone,
`dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone ou
`alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 a 4 atomes de carbone.
`De preference les radicaux R4 et R5, identiques ou differents, representent
`des radicaux alcoxy droits ou ramifies contenant 1 a 6 atomes de carbone
`eventuellement substitues par un radical methoxy, ethoxy, ethylthio, carboxy,
`30 methoxycarbonyle, ethoxycarbonyle, cyano, carbamoyle, N-methyl-carbamoyle,
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`02083
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT/FR96/00440
`
`5
`
`N-ethylcarbamoyle, N,N-dimethylcarbamoyle, N.N-diethylcarbamoyle, N-pyrrolidino-
`carbonyle ou N-piperidinocarbonyle.
`Plus particulierement, la presente invention conceme les produits de formule
`generale (I) dans laquelle Z represente un atome d'hydrogene ou un radical de formule
`generale (II) dans laquelle Rj
`represente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO-
`dans lequel R2 represente un radical tert-butyle et R3 represente un radical alcoyle
`contenant 1 a 6 atomes de carbone, alcenyle contenant 2 a 6 atomes de carbone,
`cycloalcoyle contenant 3 a 6 atomes de carbone, phenyle eventuellement substitue par
`un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou differents choisis parmi les atomes
`d'halogene (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (methyle), alcoxy (methoxy),
`dialcoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alcoxycarbonylamino (tert-
`butoxycarbonylamino) ou trifluoromethyle ou un radical furyle-2 ou -3, thienyle-2 ou
`-3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 et R5, identiques ou differents, representent chacun
`un radical alcoxy droit ou ramifie contenant 1 a 6 atomes de carbone.
`Plus particulierement encore, la presente invention conceme les produits de
`formule generale (I) dans laquelle Z represente un atome d'hydrogene ou un radical de
`formule generale (II) dans laquelle Rj represente un radical benzoyle ou un radical
`R2-O-CO- dans lequel R2 represente un radical tert-butyle et R3 represente un radical
`isobutyle, isobutenyle, butenyle, cyclohexyle, phenyle, furyle-2, furyle-3, thienyle-2,
`thienyle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5, R4 et R5,
`identiques ou
`differents, representent chacun un radical methoxy, ethoxy
`ou
`propoxy.
`Les produits de formule generale (I) dans laquelle Z represente un radical de
`formule generale (II) presentent des proprietes antitumorales et antileucemiques
`remarquables.
`Selon la presente invention, les nouveaux produits de formule generale (I)
`dans laquelle Z represente un radical de formule generale (II) peuvent etre obtenus par
`esterification d'un produit de formule generale :
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`02084
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT/FR96/00440
`
`6
`
`9 R
`
`5
`
`R4
`4 \
`
`HO
`
`HO
`
`H
`
`O
`OCOCH3
`OCOC6H5
`dans laquelle R4 et R5 sont definis comme precedemment, au moyen d'un acide de
`formule generale :
`
`(Ill)
`
`R
`
`N
`
`O
`
`R 3
`
`OH
`
`(IV)
`
`O-R7
`dans laquelle R^ et R3 sont definis comme precedemment, ou bien R5 represente un
`atome d'hydrogene et R7 represente un groupement protecteur de la fonction
`hydroxy, et ou bien R^ et R7 forment ensemble un heterocycle sature a 5 ou 6
`chainons, ou d'un derive de cet acide pour obtenir un ester de formule generale :
`
`(V)
`
`R1 \ -R6 o
`N
`O 11 •"
`O-I^
`
`R 3
`
`R4
`
`HO
`
`0 p MX
`o
`H OCOCH3
`OCOC6H5
`dans laquelle Rj, R3, R4, R5, R^ et Ry sont definis comme precedemment, suivi du
`remplacement des groupements protecteurs representes par R7 et/ou
`R5
`
`et R7 par des
`atomes d'hydrogene.
`L'esterification au moyen d'un acide de formule generale (IV) peut etre
`effectuee en presence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate reactif) et
`d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (ether, ester,
`cetones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogenes,
`hydrocarbures aromatiques) a une temperature comprise entre -10 et 90OC.
`
`5
`
`10
`
`15
`
`02085
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT/FR96/00440
`
`7
`
`%
`
`L'esterification peut aussi etre realisee en utilisant I'acide de formule
`generale (IV) sous forme d'anhydride symetrique en operant en presence d'un agent
`d'activation (aminopyridines) dans tin solvant organique (ethers, esters, cetones,
`nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogenes,
`hydrocarbures aromatiques) a une temperature comprise
`entre 0
`et 90oC.
`L'esterification peut aussi etre realisee en utilisant I'acide de formule
`generale (IV) sous forme d'halogenure ou sous forme d'anhydride mixte avec un
`acide aliphatique ou aromatique, eventuellement prepare in situ, en presence d'une
`base (amine aliphatique tertiaire) en operant dans un solvant organique (ethers,
`esters, cetones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques
`halogenes, hydrocarbures aromatiques) a une temperature comprise
`entre 0
`De preference, RG represente un atome d'hydrogene et Ry represente un
`groupement protecteur de
`
`la fonction hydroxy ou bien Rg et Ry forment ensemble un
`heterocycle sature a 5 ou 6 chainons.
`Lorsque Rg represente un atome d'hydrogene, R7 represente de preference
`un radical methoxymethyle, ethoxy-1 ethyle, benzyloxymethyle, trimethylsilyle,
`triethylsilyle,
`(3-trimethy Isily lethoxy meth y le, benzyloxycarbonyle ou
`tetrahydro-
`pyrannyle.
`Lorsque Rg et Ry forment ensemble un heterocycle, celui-ci est de
`preference un cycle oxazolidine eventuellement mono-substitue ou
`gem-disubstitue en
`position -2.
`Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou Rg et R7 par des
`atomes d'hydrogene peut etre effectue, selon leur nature de la maniere suivante :
`
`et
`
`1) lorsque Rg represente un atome d'hydrogene et R7 represente un groupement
`protecteur de la fonction hydroxy, le remplacement des groupements protecteurs par
`des atomes d'hydrogene s'effectue au moyen d'un acide mineral (acide chlorhydrique,
`acide sulfurique, acide fluorhydrique) ou organique (acide acetique, acide methane-
`sulfonique, acide trifluoromethanesulfonique, acide p.toluenesulfonique) utilise seul
`ou en melange en operant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les
`ethers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`80oC.
`
`02086
`
`

`
`WO 96/30355
`
`PCT/FR96/00440
`
`8
`
`halogenes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles a une temperature comprise
`entre -10 et 60oC, ou au moyen d'une source d'ions fluorures tel qu'un complexe
`acide
`fluorhydrique-triethylamine ou
`par hydrogenation catalytique,
`
`2) lorsque Rg et Ry forment ensemble un heterocycle sature a 5
`particulierement un cycle oxazolidine de fonmule generale :
`
`5
`
`ou
`
`6
`
`chainons et plus
`
`R.-N
`
`O V R8 R9
`
`(VI)
`
`dans laquelle Rj est defini comme precedemment, Rg et R9, identiques ou differents,
`representent un atome d'hydrogene ou un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de
`carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de
`carbone et
`la partie aryle represente, de preference, un radical phenyle
`eventuellement substitue par un ou
`
`plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 a 4 atomes
`de carbone, ou un radical aryle representant, de preference un radical phenyle
`eventuellement substitue par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 a 4 atomes
`de carbone, ou bien Rg represente un radical alcoxy contenant 1 a 4 atomes de
`carbone ou un radical trihalomethyle tel que trichloromethyle ou un radical phenyle
`substitue par un radical trihalomethyle tel que trichloromethyle et R9 represente un
`atome d'hydrogene, ou bien Rg et R9 forment ensemble avec I'atome de carbone
`auquel ils sont lies un cycle ayant 4 a 7 chainons, le remplacement du groupement
`protecteur forme par Rg et Ry par des atomes d'hydrogene peut etre effectue, selon
`la manie