(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:3)(cid:11)(cid:8)(cid:12)(cid:13)(cid:8)(cid:14)(cid:3)(cid:15)(cid:16)(cid:3)(cid:17)(cid:18)(cid:13)(cid:19)(cid:13)(cid:20)(cid:21)(cid:18)(cid:3)(cid:22)(cid:23)(cid:23)(cid:24)(cid:19)(cid:15)(cid:18)(cid:15)(cid:25)(cid:26)
`
`(cid:22)(cid:27)(cid:27)(cid:28)(cid:29)(cid:3)(cid:30)(cid:31)(cid:32)(cid:32)(cid:4)(cid:33)(cid:33)(cid:33)(cid:34)(cid:3)(cid:35)(cid:36)(cid:9)(cid:13)(cid:19)(cid:10)(cid:37)(cid:3)(cid:30)(cid:31)(cid:32)(cid:32)(cid:4)(cid:38)(cid:32)(cid:39)(cid:40)(cid:3)(cid:35)(cid:41)(cid:19)(cid:18)(cid:13)(cid:19)(cid:8)(cid:37)(cid:3)(cid:42)(cid:15)(cid:24)(cid:9)(cid:19)(cid:21)(cid:18)(cid:3)(cid:43)(cid:15)(cid:23)(cid:8)(cid:7)(cid:21)(cid:25)(cid:8)(cid:29)(cid:3)(cid:43)(cid:10)(cid:10)(cid:7)(cid:29)(cid:44)(cid:44)(cid:14)(cid:14)(cid:14)(cid:45)(cid:10)(cid:21)(cid:19)(cid:46)(cid:16)(cid:15)(cid:19)(cid:18)(cid:13)(cid:19)(cid:8)(cid:45)(cid:20)(cid:15)(cid:23)(cid:44)(cid:18)(cid:15)(cid:13)(cid:44)(cid:13)(cid:8)(cid:9)(cid:23)(cid:47)(cid:39)
`
`(cid:48)(cid:8)(cid:46)(cid:13)(cid:20)(cid:21)(cid:10)(cid:13)(cid:15)(cid:19)(cid:3)(cid:21)(cid:46)(cid:43)(cid:8)(cid:9)(cid:8)(cid:19)(cid:20)(cid:8)(cid:3)(cid:13)(cid:19)(cid:3)(cid:7)(cid:21)(cid:10)(cid:13)(cid:8)(cid:19)(cid:10)(cid:49)(cid:3)(cid:14)(cid:13)(cid:10)(cid:43)
`(cid:9)(cid:43)(cid:8)(cid:24)(cid:23)(cid:21)(cid:10)(cid:15)(cid:13)(cid:46)(cid:3)(cid:21)(cid:9)(cid:10)(cid:43)(cid:9)(cid:13)(cid:10)(cid:13)(cid:49)(cid:29)(cid:3)(cid:21)(cid:3)(cid:20)(cid:9)(cid:13)(cid:10)(cid:13)(cid:20)(cid:21)(cid:18)(cid:3)(cid:21)(cid:7)(cid:7)(cid:9)(cid:21)(cid:13)(cid:49)(cid:21)(cid:18)(cid:3)(cid:15)(cid:16)(cid:3)(cid:10)(cid:43)(cid:8)
`(cid:8)(cid:6)(cid:13)(cid:49)(cid:10)(cid:13)(cid:19)(cid:25)(cid:3)(cid:18)(cid:13)(cid:10)(cid:8)(cid:9)(cid:21)(cid:10)(cid:24)(cid:9)(cid:8)
`
`(cid:50)(cid:21)(cid:9)(cid:10)(cid:3)(cid:42)(cid:51)(cid:3)(cid:12)(cid:21)(cid:19)(cid:3)(cid:46)(cid:8)(cid:19)(cid:3)(cid:50)(cid:8)(cid:23)(cid:10)(cid:52)(cid:3)(cid:53)(cid:21)(cid:19)(cid:19)(cid:8)(cid:54)(cid:8)(cid:3)(cid:5)(cid:3)(cid:55)(cid:14)(cid:13)(cid:54)(cid:54)(cid:8)(cid:9)(cid:3)(cid:56)(cid:3)(cid:17)(cid:15)(cid:9)(cid:19)(cid:8)(cid:18)(cid:13)(cid:21)(cid:3)(cid:53)(cid:48)(cid:3)(cid:12)(cid:21)(cid:19)(cid:3)(cid:46)(cid:8)(cid:19)(cid:3)(cid:5)(cid:19)(cid:46)(cid:8)
`
`(cid:57)(cid:15)(cid:3)(cid:20)(cid:13)(cid:10)(cid:8)(cid:3)(cid:10)(cid:43)(cid:13)(cid:49)(cid:3)(cid:21)(cid:9)(cid:10)(cid:13)(cid:20)(cid:18)(cid:8)(cid:29)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:3)(cid:11)(cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:13)(cid:14)(cid:12)(cid:3)(cid:5)(cid:14)(cid:15)(cid:8)(cid:16)(cid:3)(cid:17)(cid:6)(cid:12)(cid:12)(cid:14)(cid:18)(cid:14)(cid:3)(cid:19)(cid:3)(cid:20)(cid:21)(cid:22)(cid:18)(cid:18)(cid:14)(cid:7)(cid:3)(cid:23)(cid:3)(cid:24)(cid:25)(cid:7)(cid:12)(cid:14)(cid:26)(cid:22)(cid:6)(cid:3)(cid:17)(cid:27)(cid:3)(cid:11)(cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:13)(cid:14)(cid:12)(cid:3)(cid:19)(cid:12)(cid:13)(cid:14)
`(cid:28)(cid:29)(cid:30)(cid:31)(cid:29)(cid:32)(cid:3)(cid:27)(cid:14)(cid:13)(cid:22)(cid:33)(cid:6)(cid:8)(cid:22)(cid:25)(cid:12)(cid:3)(cid:6)(cid:13)(cid:34)(cid:14)(cid:7)(cid:14)(cid:12)(cid:33)(cid:14)(cid:3)(cid:22)(cid:12)(cid:3)(cid:35)(cid:6)(cid:8)(cid:22)(cid:14)(cid:12)(cid:8)(cid:36)(cid:3)(cid:21)(cid:22)(cid:8)(cid:34)(cid:3)(cid:7)(cid:34)(cid:14)(cid:37)(cid:15)(cid:6)(cid:8)(cid:25)(cid:22)(cid:13)(cid:3)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:34)(cid:7)(cid:22)(cid:8)(cid:22)(cid:36)(cid:38)(cid:3)(cid:6)(cid:3)(cid:33)(cid:7)(cid:22)(cid:8)(cid:22)(cid:33)(cid:6)(cid:26)(cid:3)(cid:6)(cid:35)(cid:35)(cid:7)(cid:6)(cid:22)(cid:36)(cid:6)(cid:26)(cid:3)(cid:25)(cid:39)(cid:3)(cid:8)(cid:34)(cid:14)
`(cid:14)(cid:40)(cid:22)(cid:36)(cid:8)(cid:22)(cid:12)(cid:41)(cid:3)(cid:26)(cid:22)(cid:8)(cid:14)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:37)(cid:7)(cid:14)(cid:16)(cid:3)(cid:19)(cid:40)(cid:35)(cid:14)(cid:7)(cid:8)(cid:3)(cid:42)(cid:14)(cid:11)(cid:22)(cid:14)(cid:21)(cid:3)(cid:25)(cid:39)(cid:3)(cid:24)(cid:26)(cid:22)(cid:12)(cid:22)(cid:33)(cid:6)(cid:26)(cid:3)(cid:43)(cid:15)(cid:15)(cid:37)(cid:12)(cid:25)(cid:26)(cid:25)(cid:41)(cid:44)(cid:16)(cid:3)(cid:45)(cid:38)(cid:46)(cid:16)(cid:3)(cid:47)(cid:47)(cid:48)(cid:4)(cid:47)(cid:49)(cid:31)(cid:16)(cid:3)(cid:50)(cid:51)(cid:43)(cid:38)(cid:3)(cid:31)(cid:30)(cid:52)(cid:31)(cid:49)(cid:45)(cid:53)(cid:54)(cid:14)(cid:33)(cid:22)(cid:52)(cid:31)(cid:29)(cid:52)(cid:29)(cid:47)
`
`(cid:57)(cid:15)(cid:3)(cid:18)(cid:13)(cid:19)(cid:54)(cid:3)(cid:10)(cid:15)(cid:3)(cid:10)(cid:43)(cid:13)(cid:49)(cid:3)(cid:21)(cid:9)(cid:10)(cid:13)(cid:20)(cid:18)(cid:8)(cid:29)(cid:3)(cid:3)(cid:34)(cid:8)(cid:8)(cid:35)(cid:38)(cid:54)(cid:54)(cid:13)(cid:40)(cid:52)(cid:13)(cid:25)(cid:22)(cid:52)(cid:25)(cid:7)(cid:41)(cid:54)(cid:31)(cid:30)(cid:52)(cid:31)(cid:49)(cid:45)(cid:53)(cid:54)(cid:14)(cid:33)(cid:22)(cid:52)(cid:31)(cid:29)(cid:52)(cid:29)(cid:47)
`
`(cid:55)(cid:37)(cid:56)(cid:26)(cid:22)(cid:36)(cid:34)(cid:14)(cid:13)(cid:3)(cid:25)(cid:12)(cid:26)(cid:22)(cid:12)(cid:14)(cid:38)(cid:3)(cid:31)(cid:30)(cid:3)(cid:9)(cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:29)(cid:30)(cid:31)(cid:46)(cid:52)
`
`(cid:57)(cid:37)(cid:56)(cid:15)(cid:22)(cid:8)(cid:3)(cid:44)(cid:25)(cid:37)(cid:7)(cid:3)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:22)(cid:33)(cid:26)(cid:14)(cid:3)(cid:8)(cid:25)(cid:3)(cid:8)(cid:34)(cid:22)(cid:36)(cid:3)(cid:58)(cid:25)(cid:37)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:26)(cid:3)
`
`(cid:59)(cid:7)(cid:8)(cid:22)(cid:33)(cid:26)(cid:14)(cid:3)(cid:11)(cid:22)(cid:14)(cid:21)(cid:36)(cid:38)(cid:3)(cid:31)(cid:46)(cid:31)(cid:49)
`
`(cid:60)(cid:22)(cid:14)(cid:21)(cid:3)(cid:7)(cid:14)(cid:26)(cid:6)(cid:8)(cid:14)(cid:13)(cid:3)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:22)(cid:33)(cid:26)(cid:14)(cid:36)(cid:3)
`
`(cid:24)(cid:22)(cid:8)(cid:22)(cid:12)(cid:41)(cid:3)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:22)(cid:33)(cid:26)(cid:14)(cid:36)(cid:38)(cid:3)(cid:46)(cid:3)(cid:60)(cid:22)(cid:14)(cid:21)(cid:3)(cid:33)(cid:22)(cid:8)(cid:22)(cid:12)(cid:41)(cid:3)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:22)(cid:33)(cid:26)(cid:14)(cid:36)(cid:3)
`
`(cid:10)(cid:37)(cid:26)(cid:26)(cid:3)(cid:61)(cid:14)(cid:7)(cid:15)(cid:36)(cid:3)(cid:23)(cid:3)(cid:24)(cid:25)(cid:12)(cid:13)(cid:22)(cid:8)(cid:22)(cid:25)(cid:12)(cid:36)(cid:3)(cid:25)(cid:39)(cid:3)(cid:6)(cid:33)(cid:33)(cid:14)(cid:36)(cid:36)(cid:3)(cid:6)(cid:12)(cid:13)(cid:3)(cid:37)(cid:36)(cid:14)(cid:3)(cid:33)(cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:56)(cid:14)(cid:3)(cid:39)(cid:25)(cid:37)(cid:12)(cid:13)(cid:3)(cid:6)(cid:8)
`(cid:34)(cid:8)(cid:8)(cid:35)(cid:38)(cid:54)(cid:54)(cid:21)(cid:21)(cid:21)(cid:52)(cid:8)(cid:6)(cid:12)(cid:13)(cid:39)(cid:25)(cid:12)(cid:26)(cid:22)(cid:12)(cid:14)(cid:52)(cid:33)(cid:25)(cid:15)(cid:54)(cid:6)(cid:33)(cid:8)(cid:22)(cid:25)(cid:12)(cid:54)(cid:58)(cid:25)(cid:37)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:26)(cid:43)(cid:12)(cid:39)(cid:25)(cid:7)(cid:15)(cid:6)(cid:8)(cid:22)(cid:25)(cid:12)(cid:62)(cid:58)(cid:25)(cid:37)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:26)(cid:24)(cid:25)(cid:13)(cid:14)(cid:63)(cid:22)(cid:14)(cid:7)(cid:15)(cid:29)(cid:30)
`
`(cid:58)(cid:15)(cid:14)(cid:19)(cid:18)(cid:15)(cid:21)(cid:46)(cid:3)(cid:59)(cid:26)(cid:29)(cid:3)(cid:64)(cid:47)(cid:45)(cid:52)(cid:31)(cid:31)(cid:31)(cid:52)(cid:49)(cid:48)(cid:52)(cid:31)(cid:65)(cid:46)(cid:66)
`
`(cid:58)(cid:21)(cid:10)(cid:8)(cid:29)(cid:3)(cid:29)(cid:48)(cid:3)(cid:27)(cid:6)(cid:44)(cid:3)(cid:29)(cid:30)(cid:31)(cid:53)(cid:16)(cid:3)(cid:59)(cid:8)(cid:38)(cid:3)(cid:31)(cid:46)(cid:38)(cid:30)(cid:45)
`
`Medac Exhibit 2036
`Frontier Therapeutics v. Medac
`IPR2016-00649
`Page 00001
`
`

`

`CMECME
`For reprint orders, please contact reprints@expert-reviews.com
`
`Review
`
`Medication adherence in
`patients with rheumatoid
`arthritis: a critical appraisal of
`the existing literature
`
`Expert Rev. Clin. Immunol. 8(4), 337–351 (2012)
`
`Bart JF van den
`Bemt*1, Hanneke E
`Zwikker2 and Cornelia
`HM van den Ende2
`1Department of Pharmacy,
`Sint Maartenskliniek, PO Box 9011,
`6500 GM, Nijmegen, The Netherlands
`2Department of Rheumatology,
`Sint Maartenskliniek, Nijmegen,
`The Netherlands
`*Author for correspondence:
`Tel.: +31 24 365 9061
`Fax: +31 24 365 9827
`b.vandenbemt@maartenskliniek.nl
`
`Adherence to medication in patients with rheumatoid arthritis is low, varying from 30 to 80%.
`Improving adherence to therapy could therefore dramatically improve the efficacy of drug
`therapy. Although indicators for suboptimal adherence can be useful to identify nonadherent
`patients, and could function as targets for adherence-improving interventions, no indicators are
`yet found to be consistently and strongly related to nonadherence. Despite this, nonadherence
`behavior could conceptually be categorized into two subtypes: unintentional (due to forgetfulness,
`regimen complexity or physical problems) and intentional (based on the patient’s decision to
`take no/less medication). In case of intentional nonadherence, patients seem to make a benefit–
`risk ana lysis weighing the perceived risks of the treatment against the perceived benefits. This
`weighing process may be influenced by the patient’s beliefs about medication, the patient’s
`self-efficacy and the patient’s knowledge of the disease. This implicates that besides tackling
`practical barriers, clinicians should be sensitive to patient’s personal beliefs that may impact
`medication adherence.
`
`KEYWORDS:(cid:0)(cid:65)(cid:68)(cid:72)(cid:69)(cid:82)(cid:69)(cid:78)(cid:67)(cid:69)(cid:0)(cid:115)(cid:0)(cid:66)(cid:69)(cid:76)(cid:73)(cid:69)(cid:70)(cid:83)(cid:0)(cid:65)(cid:66)(cid:79)(cid:85)(cid:84)(cid:0)(cid:77)(cid:69)(cid:68)(cid:73)(cid:67)(cid:65)(cid:84)(cid:73)(cid:79)(cid:78)(cid:0)(cid:115)(cid:0)(cid:67)(cid:79)(cid:77)(cid:80)(cid:76)(cid:73)(cid:65)(cid:78)(cid:67)(cid:69)(cid:0)(cid:115)(cid:0)(cid:36)(cid:45)(cid:33)(cid:50)(cid:36)(cid:83)
`
`(cid:68)(cid:286)(cid:282)(cid:400)(cid:272)(cid:258)(cid:393)(cid:286)(cid:855)(cid:3)(cid:18)(cid:381)(cid:374)(cid:415)(cid:374)(cid:437)(cid:349)(cid:374)(cid:336) (cid:68)(cid:286)(cid:282)(cid:349)(cid:272)(cid:258)(cid:367)(cid:3)(cid:28)(cid:282)(cid:437)(cid:272)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:75)(cid:374)(cid:367)(cid:349)(cid:374)(cid:286)
`(cid:100)(cid:346)(cid:349)(cid:400)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:349)(cid:410)(cid:455)(cid:3)(cid:346)(cid:258)(cid:400)(cid:3)(cid:271)(cid:286)(cid:286)(cid:374)(cid:3)(cid:393)(cid:367)(cid:258)(cid:374)(cid:374)(cid:286)(cid:282)(cid:3)(cid:258)(cid:374)(cid:282)(cid:3)(cid:349)(cid:373)(cid:393)(cid:367)(cid:286)(cid:373)(cid:286)(cid:374)(cid:410)(cid:286)(cid:282)(cid:3)(cid:349)(cid:374)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:272)(cid:381)(cid:396)(cid:282)-
`(cid:258)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:449)(cid:349)(cid:410)(cid:346)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:28)(cid:400)(cid:400)(cid:286)(cid:374)(cid:415)(cid:258)(cid:367)(cid:3)(cid:4)(cid:396)(cid:286)(cid:258)(cid:400)(cid:3)(cid:258)(cid:374)(cid:282)(cid:3)(cid:393)(cid:381)(cid:367)(cid:349)(cid:272)(cid:349)(cid:286)(cid:400)(cid:3)(cid:381)(cid:296)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:4)(cid:272)(cid:272)(cid:396)(cid:286)(cid:282)(cid:349)(cid:410)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)
`(cid:18)(cid:381)(cid:437)(cid:374)(cid:272)(cid:349)(cid:367)(cid:3)(cid:296)(cid:381)(cid:396)(cid:3)(cid:18)(cid:381)(cid:374)(cid:415)(cid:374)(cid:437)(cid:349)(cid:374)(cid:336)(cid:3)(cid:68)(cid:286)(cid:282)(cid:349)(cid:272)(cid:258)(cid:367)(cid:3)(cid:28)(cid:282)(cid:437)(cid:272)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:396)(cid:381)(cid:437)(cid:336)(cid:346)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:361)(cid:381)(cid:349)(cid:374)(cid:410)(cid:3)
`(cid:400)(cid:393)(cid:381)(cid:374)(cid:400)(cid:381)(cid:396)(cid:400)(cid:346)(cid:349)(cid:393)(cid:3)(cid:381)(cid:296)(cid:3)(cid:68)(cid:286)(cid:282)(cid:400)(cid:272)(cid:258)(cid:393)(cid:286)(cid:853)(cid:3)(cid:62)(cid:62)(cid:18)(cid:3)(cid:258)(cid:374)(cid:282)(cid:3)(cid:28)(cid:454)(cid:393)(cid:286)(cid:396)(cid:410)(cid:3)(cid:90)(cid:286)(cid:448)(cid:349)(cid:286)(cid:449)(cid:400)(cid:3)(cid:62)(cid:410)(cid:282)(cid:856)(cid:3)(cid:68)(cid:286)(cid:282)(cid:400)(cid:272)(cid:258)(cid:393)(cid:286)(cid:853)(cid:3)(cid:62)(cid:62)(cid:18)(cid:3)(cid:349)(cid:400)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:272)(cid:396)(cid:286)(cid:282)(cid:349)(cid:410)(cid:286)(cid:282)(cid:3)(cid:271)(cid:455)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)
`(cid:4)(cid:18)(cid:18)(cid:68)(cid:28)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:393)(cid:396)(cid:381)(cid:448)(cid:349)(cid:282)(cid:286)(cid:3)(cid:272)(cid:381)(cid:374)(cid:415)(cid:374)(cid:437)(cid:349)(cid:374)(cid:336)(cid:3)(cid:373)(cid:286)(cid:282)(cid:349)(cid:272)(cid:258)(cid:367)(cid:3)(cid:286)(cid:282)(cid:437)(cid:272)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:296)(cid:381)(cid:396)(cid:3)(cid:393)(cid:346)(cid:455)(cid:400)(cid:349)(cid:272)(cid:349)(cid:258)(cid:374)(cid:400)(cid:856)
`(cid:68)(cid:286)(cid:282)(cid:400)(cid:272)(cid:258)(cid:393)(cid:286)(cid:853)(cid:3)(cid:62)(cid:62)(cid:18)(cid:3)(cid:282)(cid:286)(cid:400)(cid:349)(cid:336)(cid:374)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:400)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:349)(cid:400)(cid:3)(cid:58)(cid:381)(cid:437)(cid:396)(cid:374)(cid:258)(cid:367)(cid:882)(cid:271)(cid:258)(cid:400)(cid:286)(cid:282)(cid:3)(cid:18)(cid:68)(cid:28)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:349)(cid:410)(cid:455)(cid:3)(cid:296)(cid:381)(cid:396)(cid:3)(cid:258)(cid:3)(cid:373)(cid:258)(cid:454)(cid:349)(cid:373)(cid:437)(cid:373)(cid:3)(cid:381)(cid:296)(cid:3)1 AMA PRA
`Category 1 Credit(s)(cid:929)(cid:856)(cid:3)(cid:87)(cid:346)(cid:455)(cid:400)(cid:349)(cid:272)(cid:349)(cid:258)(cid:374)(cid:400)(cid:3)(cid:400)(cid:346)(cid:381)(cid:437)(cid:367)(cid:282)(cid:3)(cid:272)(cid:367)(cid:258)(cid:349)(cid:373)(cid:3)(cid:381)(cid:374)(cid:367)(cid:455)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:272)(cid:396)(cid:286)(cid:282)(cid:349)(cid:410)(cid:3)(cid:272)(cid:381)(cid:373)(cid:373)(cid:286)(cid:374)(cid:400)(cid:437)(cid:396)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:3)(cid:449)(cid:349)(cid:410)(cid:346)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:286)(cid:454)(cid:410)(cid:286)(cid:374)(cid:410)(cid:3)
`(cid:381)(cid:296)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:349)(cid:396)(cid:3)(cid:393)(cid:258)(cid:396)(cid:415)(cid:272)(cid:349)(cid:393)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:349)(cid:374)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:349)(cid:410)(cid:455)(cid:856)
`(cid:4)(cid:367)(cid:367)(cid:3)(cid:381)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:396)(cid:3)(cid:272)(cid:367)(cid:349)(cid:374)(cid:349)(cid:272)(cid:349)(cid:258)(cid:374)(cid:400)(cid:3)(cid:272)(cid:381)(cid:373)(cid:393)(cid:367)(cid:286)(cid:415)(cid:374)(cid:336)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:349)(cid:400)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:349)(cid:410)(cid:455)(cid:3)(cid:449)(cid:349)(cid:367)(cid:367)(cid:3)(cid:271)(cid:286)(cid:3)(cid:349)(cid:400)(cid:400)(cid:437)(cid:286)(cid:282)(cid:3)(cid:258)(cid:3)(cid:272)(cid:286)(cid:396)(cid:415)(cid:302)(cid:272)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:3)(cid:381)(cid:296)(cid:3)(cid:393)(cid:258)(cid:396)(cid:415)(cid:272)(cid:349)(cid:393)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:856)(cid:3)(cid:100)(cid:381)(cid:3)(cid:393)(cid:258)(cid:396)-
`(cid:415)(cid:272)(cid:349)(cid:393)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:3)(cid:349)(cid:374)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:349)(cid:400)(cid:3)(cid:361)(cid:381)(cid:437)(cid:396)(cid:374)(cid:258)(cid:367)(cid:3)(cid:18)(cid:68)(cid:28)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:349)(cid:410)(cid:455)(cid:855)(cid:3)(cid:894)(cid:1005)(cid:895)(cid:3)(cid:396)(cid:286)(cid:448)(cid:349)(cid:286)(cid:449)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:367)(cid:286)(cid:258)(cid:396)(cid:374)(cid:349)(cid:374)(cid:336)(cid:3)(cid:381)(cid:271)(cid:361)(cid:286)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:286)(cid:400)(cid:3)(cid:258)(cid:374)(cid:282)(cid:3)(cid:258)(cid:437)(cid:410)(cid:346)(cid:381)(cid:396)(cid:3)(cid:282)(cid:349)(cid:400)(cid:272)(cid:367)(cid:381)(cid:400)(cid:437)(cid:396)(cid:286)(cid:400)(cid:854)(cid:3)
`(cid:894)(cid:1006)(cid:895)(cid:3)(cid:400)(cid:410)(cid:437)(cid:282)(cid:455)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:286)(cid:282)(cid:437)(cid:272)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:272)(cid:381)(cid:374)(cid:410)(cid:286)(cid:374)(cid:410)(cid:854)(cid:3)(cid:894)(cid:1007)(cid:895)(cid:3)(cid:410)(cid:258)(cid:364)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:393)(cid:381)(cid:400)(cid:410)(cid:882)(cid:410)(cid:286)(cid:400)(cid:410)(cid:3)(cid:449)(cid:349)(cid:410)(cid:346)(cid:3)(cid:258)(cid:3)(cid:1011)(cid:1004)(cid:1081)(cid:3)(cid:373)(cid:349)(cid:374)(cid:349)(cid:373)(cid:437)(cid:373)(cid:3)(cid:393)(cid:258)(cid:400)(cid:400)(cid:349)(cid:374)(cid:336)(cid:3)(cid:400)(cid:272)(cid:381)(cid:396)(cid:286)(cid:3)(cid:258)(cid:374)(cid:282)(cid:3)
`(cid:272)(cid:381)(cid:373)(cid:393)(cid:367)(cid:286)(cid:410)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:286)(cid:448)(cid:258)(cid:367)(cid:437)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:258)(cid:410)(cid:3)(cid:346)(cid:425)(cid:393)(cid:855)(cid:876)(cid:876)(cid:449)(cid:449)(cid:449)(cid:856)(cid:373)(cid:286)(cid:282)(cid:400)(cid:272)(cid:258)(cid:393)(cid:286)(cid:856)(cid:381)(cid:396)(cid:336)(cid:876)(cid:361)(cid:381)(cid:437)(cid:396)(cid:374)(cid:258)(cid:367)(cid:876)(cid:286)(cid:454)(cid:393)(cid:286)(cid:396)(cid:415)(cid:373)(cid:373)(cid:437)(cid:374)(cid:381)(cid:367)(cid:381)(cid:336)(cid:455)(cid:854)(cid:3)(cid:894)(cid:1008)(cid:895)(cid:3)(cid:448)(cid:349)(cid:286)(cid:449)(cid:876)
`(cid:393)(cid:396)(cid:349)(cid:374)(cid:410)(cid:3)(cid:272)(cid:286)(cid:396)(cid:415)(cid:302)(cid:272)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:856)
`(cid:90)(cid:286)(cid:367)(cid:286)(cid:258)(cid:400)(cid:286)(cid:3)(cid:282)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:855)(cid:3)11 May 2012(cid:854)(cid:3)(cid:28)(cid:454)(cid:393)(cid:349)(cid:396)(cid:258)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:282)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:855)(cid:3)11 May 2013
`
`(cid:62)(cid:286)(cid:258)(cid:396)(cid:374)(cid:349)(cid:374)(cid:336)(cid:3)(cid:381)(cid:271)(cid:361)(cid:286)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:286)(cid:400)
`(cid:104)(cid:393)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:272)(cid:381)(cid:373)(cid:393)(cid:367)(cid:286)(cid:415)(cid:381)(cid:374)(cid:3)(cid:381)(cid:296)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:349)(cid:400)(cid:3)(cid:258)(cid:272)(cid:415)(cid:448)(cid:349)(cid:410)(cid:455)(cid:853)(cid:3)(cid:393)(cid:258)(cid:396)(cid:415)(cid:272)(cid:349)(cid:393)(cid:258)(cid:374)(cid:410)(cid:400)(cid:3)(cid:449)(cid:349)(cid:367)(cid:367)(cid:3)(cid:271)(cid:286)(cid:3)(cid:258)(cid:271)(cid:367)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:381):
`(cid:891)(cid:3) (cid:24)(cid:286)(cid:302)(cid:374)(cid:286)(cid:3)(cid:258)(cid:393)(cid:393)(cid:396)(cid:381)(cid:393)(cid:396)(cid:349)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:286)(cid:396)(cid:373)(cid:400)(cid:3)(cid:296)(cid:381)(cid:396)(cid:3)(cid:374)(cid:381)(cid:374)(cid:258)(cid:282)(cid:346)(cid:286)(cid:396)(cid:286)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:410)(cid:396)(cid:286)(cid:258)(cid:410)(cid:373)(cid:286)(cid:374)(cid:410)(cid:3)(cid:258)(cid:374)(cid:282)(cid:3)(cid:410)(cid:346)(cid:286)(cid:3)(cid:393)(cid:396)(cid:286)(cid:448)(cid:258)(cid:367)(cid:286)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:381)(cid:296)(cid:3)(cid:374)(cid:381)(cid:374)(cid:258)(cid:282)(cid:346)(cid:286)(cid:396)(cid:286)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:349)(cid:374)(cid:3)
`(cid:3)
`(cid:396)(cid:346)(cid:286)(cid:437)(cid:373)(cid:258)(cid:410)(cid:381)(cid:349)(cid:282)(cid:3)(cid:258)(cid:396)(cid:410)(cid:346)(cid:396)(cid:349)(cid:415)(cid:400)
`(cid:891)(cid:3) (cid:28)(cid:448)(cid:258)(cid:367)(cid:437)(cid:258)(cid:410)(cid:286)(cid:3)(cid:373)(cid:286)(cid:258)(cid:374)(cid:400)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:373)(cid:286)(cid:258)(cid:400)(cid:437)(cid:396)(cid:286)(cid:3)(cid:258)(cid:282)(cid:346)(cid:286)(cid:396)(cid:286)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:410)(cid:396)(cid:286)(cid:258)(cid:410)(cid:373)(cid:286)(cid:374)(cid:410)
`(cid:891)(cid:3) (cid:24)(cid:349)(cid:400)(cid:415)(cid:374)(cid:336)(cid:437)(cid:349)(cid:400)(cid:346)(cid:3)(cid:396)(cid:349)(cid:400)(cid:364)(cid:3)(cid:296)(cid:258)(cid:272)(cid:410)(cid:381)(cid:396)(cid:400)(cid:3)(cid:296)(cid:381)(cid:396)(cid:3)(cid:374)(cid:381)(cid:374)(cid:258)(cid:282)(cid:346)(cid:286)(cid:396)(cid:286)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:410)(cid:396)(cid:286)(cid:258)(cid:410)(cid:373)(cid:286)(cid:374)(cid:410)
`(cid:891)(cid:3) (cid:4)(cid:374)(cid:258)(cid:367)(cid:455)(cid:460)(cid:286)(cid:3)(cid:373)(cid:286)(cid:258)(cid:374)(cid:400)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:349)(cid:373)(cid:393)(cid:396)(cid:381)(cid:448)(cid:286)(cid:3)(cid:258)(cid:282)(cid:346)(cid:286)(cid:396)(cid:286)(cid:374)(cid:272)(cid:286)(cid:3)(cid:410)(cid:381)(cid:3)(cid:410)(cid:396)(cid:286)(cid:258)(cid:410)(cid:373)(cid:286)(cid:374)(cid:410)
`
`www.expert-reviews.com
`
`10.1586/ECI.12.23
`
`© 2012 Expert Reviews Ltd
`
`ISSN 1744-666X
`
`337
`
`Downloaded by [38.111.57.194] at 14:08 27 May 2016
`
`Page 00002
`
`

`

`Review
`
`van den Bemt, Zwikker & van den Ende
`
`CME
`
`Financial & competing interests disclosure
`Editor
`Elisa Manzotti, Publisher, Future Science Group, London, UK
`Disclosure: Elisa Manzotti has disclosed no relevant financial relationships.
`CME Author
`Charles P Vega, MD, Health Sciences Clinical Professor; Residency Director, Department of Family Medicine, University of California, Irvine, CA, USA
`Disclosure: Charles P Vega, MD, has disclosed no relevant financial relationships.
`Authors
`Bart JF van den Bemt, PharmD, PhD, Department of Pharmacy, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, The Netherlands
`Disclosure: Bart JF van den Bemt, PharmD, PhD, has disclosed no relevant financial relationships.
`Hanneke E Zwikker, MSc, Department of Rheumatology, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, The Netherlands
`Disclosure: Hanneke E Zwikker, MSc, has disclosed no relevant financial relationships.
`Cornelia HM van den Ende, PhD, Department of Rheumatology, Sint Maartenskliniek, Nijmegen, The Netherlands
`Disclosure: Cornelia HM van den Ende, PhD, has disclosed no relevant financial relationships.
`
`providing a short overview of interventions to improve medication
`adherence among people with RA. Available studies published
`until July 2011 on medication adherence in RA were searched
`for using an electronic literature search in PubMed. The search
`strategy is described in TABLE 1.
`
`The prescription of a medicine is one of the most common
`interventions in the healthcare system. However, the full benefit
`of pharmacological interventions can only be achieved if patients
`follow drug regimens closely. Adherence is, however, low in chronic
`medical conditions: approximately 50% of all people with chronic
`medical conditions do not adhere to their prescribed medication
`regimens [1,2]. The implications of nonadherence are far reaching,
`as nonadherence may severely compromise the effectiveness
`of treatment and increase healthcare costs; for example, the
`cost of nonadherence in the USA has been estimated to reach
`US$100 billion annually [3]. The reduction of nonadherence is
`therefore thought likely to have a greater effect in health than
`further improvements in traditional biomedical treatment [4].
`Medication nonadherence has negative consequences on the
`pharmacological treatment of rheumatoid arthritis (RA), as disease-
`modifying antirheumatic drugs (DMARDs) reduce disease activity
`and radiological progression and improve long-term functional
`outcome in patients with RA [5]. Nonadherence is associated with
`disease flares and increased disability, for example [6,7]. Despite
`this, adherence rates to prescribed medicine regimes in people with
`RA are low, varying from 30 to 80% [7–22]. Improving adherence
`to therapy could therefore dramatically improve the efficacy of
`medical treatments and reduce costs associated with RA.
`The purpose of this critical narrative appraisal of the literature
`is to give a broad overview of the existing literature on medication
`nonadherence and adherence to disease-modifying drugs in RA,
`by addressing adherence terminology, measuring nonadherence,
`the extent of the problem and risk factors for nonadherence, and by
`
`Downloaded by [38.111.57.194] at 14:08 27 May 2016
`
`Adherence terminology: adherence, compliance
`& concordance
`The terminology used in the area of medicine-taking reflects
`the changing understanding of medicine-taking behavior and
`the changing relationships between healthcare professionals
`and patients. In the medical literature of the 1950s, the term
`‘compliance’ was used. This term, strongly led by a physician-
`based approach, was defined as the extent to which patient’s
`behavior coincides with medical advice [23]. However, the word
`compliance became quickly unpopular for its judgmental overtones.
`Therefore, the term ‘adherence’ was introduced as an alternative to
`compliance. It comes closer to describing and emphasizing patient
`and clinician collaboration in decisions, rather than conveying the
`idea of obedience to a medical prescription [24–26]. ‘Medication
`adherence’ can be defined as the extent to which a patient’s
`behavior, with respect to taking medication, corresponds with
`agreed recommendations from a healthcare provider [101].
`Medication adherence can be divided into three major
`components: persistence (defined as the length of time a patient fills
`his/her prescriptions); initiation adherence (does the patient start
`with the indented pharmacotherapy); and execution adherence (the
`comparison between the prescribed drug dosing regimen and the
`real patient’s drug-taking behavior). Execution
`adherence includes dose omissions (missed
`doses) and the so-called ‘drug holidays’ (3 or
`more days without drug intake).
`In the mid 1990s, the concept of ‘concordance’
`was born. The term ‘concordance’ relates
`to a process of the consultation in which
`prescribing is based on partnership. In this
`process, healthcare professionals recognize
`the primacy of the patient’s decision about
`taking the recommended medication, and the
`patient’s expertise and beliefs are fully valued.
`The term ‘concordance’ overtly recognizes
`that for optimal medication use, the patient’s
`
`Table 1. Search strategy in PubMed for retrieving studies on
`medication adherence in rheumatoid arthritis.
`
`Boolean
`operator
`
`AND
`
`Text words and Medical Index Subject Headings
`
`Arthritis, rheumatoid [mesh terms] or rheumatoid arthritis[tw]
`
`(cid:45)(cid:69)(cid:68)(cid:73)(cid:67)(cid:65)(cid:84)(cid:73)(cid:79)(cid:78)(cid:0)(cid:65)(cid:68)(cid:72)(cid:69)(cid:82)(cid:69)(cid:78)(cid:67)(cid:69)(cid:0)(cid:59)(cid:77)(cid:69)(cid:83)(cid:72)(cid:0)(cid:84)(cid:69)(cid:82)(cid:77)(cid:83)(cid:61)(cid:0)(cid:79)(cid:82)(cid:0)(cid:80)(cid:65)(cid:84)(cid:73)(cid:69)(cid:78)(cid:84)(cid:0)(cid:67)(cid:79)(cid:77)(cid:80)(cid:76)(cid:73)(cid:65)(cid:78)(cid:67)(cid:69)(cid:0)(cid:59)(cid:77)(cid:69)(cid:83)(cid:72)(cid:0)(cid:84)(cid:69)(cid:82)(cid:77)(cid:83)(cid:61)(cid:13)(cid:79)(cid:82)(cid:13)
`(medication[tw] or medicine[tw] or medicines[tw] or medical[tw] or
`therapy[tw] or therapie[tw] or drug[tw] or drugs[tw]) and (complian* or
`non-complian* or non complian* or noncomplian* or adher* or non-adher*
`or non adher* or nonadher* or persist* or non-persist* or non persist* or
`nonpersist*)
`
`AND
`
`adult[mesh terms] or mature [tw] or adult [tw]
`
`338
`
`Expert Rev. Clin. Immunol. 8(4), (2012)
`
`Page 00003
`
`

`

`CME
`
`Medication adherence in patients with rheumatoid arthritis
`
`Review
`
`opinion on medication should be taken into account and discussed
`throughout the therapy. This discussion will help to foster a patient–
`physician relationship in which the patient is able to communicate
`as a partner in the selection of treatment and the subsequent review
`of its effect. Therefore, compliance focuses on the behavior of one
`person (the patient), whereas concordance requires the participation
`of at least two people.
`
`Measuring nonadherence
`The validity of adherence assessment is based on the method of
`measurement. The minimum requirements of a gold standard for
`adherence measurement include:
`
`(cid:115)(cid:0) Validity: proving ingestion of the medication and giving a
`detailed overview about timing and ingestion;
`
`(cid:115)(cid:0) Reliability and sensitivity to change: stable results under stable
`adherence and differential results under variable adherence;
`
`(cid:115)(cid:0) Feasibility: the patient should not be aware of adherence
`measurement and should not be able to censor the result.
`
`to detect good adherence well (specificity (cid:97)90%), but were not
`good at predicting poor or partial adherence [32].
`
`Direct objective measurement
`Direct methods prove directly that the medication has been
`taken by the patient. Examples of direct methods include direct
`observation and measurement of serum drug/metabolite levels or
`biological markers. Although no method is 100% reliable, direct
`measurements have low bias, although these methods may be
`expensive and inconvenient for patients.
`Furthermore, the use of biological markers only reflects
`short-term adherence, and can overestimate patients’ long-term
`adherence due to the tooth-brush effect/white coat adherence.
`This phenomenon takes its name from the fact that dentists
`often see patients beginning to brush their teeth only a few days
`before the appointment. This can also be the case for drug taking,
`implicating that only drug/metabolites with long elimination
`half-lives are fair predictors for nonadherence. Interindividual
`differences in drug absorption and metabolism can also lead to
`inaccurate conclusions regarding medication adherence.
`
`Although it is ethically desirable that
`patients know that his/her medication use is
`being followed, the consciousness of being
`monitored may increase a patient’s adherence.
`Moreover, the assessment should be easy to
`use and the method should be noninvasive.
`Unfortunately, a single instrument fulfilling
`these properties is currently unavailable [27].
`Despite the absence of a gold standard,
`adherence can be measured in a variety of
`ways, as depicted in TABLE 2 [9,10,28,29].
`
`Subjective measurement
`The simplest assessment of medication
`adherence is frequently used, and involves
`asking the patient whether he or she is
`taking the medications as prescribed.
`Although patient self-report may be 100%
`specific for being nonadherent, this method
`is relatively insensitive for the detection
`of nonadherence (which is confirmed in
`several studies showing that the answers of
`the patient are not always accurate). In fact,
`patients claiming to be adherent may under-
`report their nonadherence to avoid caregiver
`disapproval [30]. Furthermore, self-report is
`time-dependent, since patients have the best
`recall for adherence in the last 24-h period.
`Studies have consistently shown that
`third-party assessments (e.g., assessment
`by healthcare providers) are unreliable and
`tend to overestimate patient adherence [30].
`Physician’s estimate of patient’s adherence
`correlated poorly with objective pill
`counts [31]. In more detail, physicians seem
`
`www.expert-reviews.com
`
`Table 2. Methods to assess adherence.
`
`Method of assessment Advantage
`Subjective
`Self-report
`
`Easy to use
`(cid:50)(cid:69)(cid:65)(cid:68)(cid:73)(cid:76)(cid:89)(cid:0)(cid:65)(cid:86)(cid:65)(cid:73)(cid:76)(cid:65)(cid:66)(cid:76)(cid:69)
`Noninvasive
`Sensitive for nonadherence
`Inexpensive
`
`Physicians’ estimation
`
`Easy to use
`Inexpensive
`Noninvasive
`
`Direct
`Biomarkers (drug
`concentration/metabolites)
`
`Objectively proves ingestion of
`the medication
`Accurate
`
`Disadvantage
`
`No evidence that the drug
`is actually ingested
`Not accurate
`Patient is aware of the
`measurement
`
`Not accurate
`
`Sensitive for white coat
`adherence
`Invasive
`Expensive
`Varies with individual
`difference in metabolism
`
`Indirect
`Pharmacy refill
`
`Tablet counts
`
`Electronic monitors
`
`Questionnaires
`
`Inexpensive
`Noninvasive
`Patient is not aware that they
`are being monitored
`
`No evidence that the drug
`is actually ingested once
`filled
`
`Easy to use
`Inexpensive
`Noninvasive
`
`Noninvasive
`Objective
`Provides additional information
`about dosing interval
`
`Easy to use
`Noninvasive
`Validation possible
`
`No evidence that the drug
`is actually ingested once
`filled
`
`Patient is aware of the
`measurement
`
`Patient is aware of the
`measuremen