W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`63
`
`Niedrigste Dosis
`
`(mglkg)
`
`
`
`
`
`Verbdg.-Nr.
`
`
`
`
`
`
`
`jdedddd T
`
`abelle 3; (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen
`
`Versuche)
`
`Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die
`
`5
`
`Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der
`
`Harninkontinenz.
`
`Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche untemommen.
`
`10
`
`Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdriickung der
`
`Spontankontraktionen in den Ratten meflbar, wobei Tabelle 4 den
`
`Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei
`
`der erstmals Kontraktionen fiber einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
`
`Tabelle 4:
`
`Verbdg.-Nr.
`
`Niedrigste Dosis
`
`(mg/kg)
`
`
`
`nn
`
`15
`
`Tabelle 4: (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen
`
`Versuche)
`
`Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die
`
`Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der
`
`2 0
`
`Harninkontinenz.
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1001
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1001
`
`

`
`“'0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`64
`
`Es wurden mit anderen Verbindungen weitere Versuche unternommen.
`
`Bei allen hier aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrflckung der
`
`5
`
`Spontankontraktionen in den Ratten meI3bar, wobei Tabelle 5 den
`
`Mittelwert der niedrigsten Dosis aus mindestens 2 Versuchen angibt, bei
`
`der erstmals Kontraktionen fiber einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
`
` Verbdg.-Nr.
`
`Niedrigste Dosis
`(mglkg)
`
`
`
`
`
`0,2 (n=3)
`n 0.1 <n=3>
`
`
`5.3 <n=3>
`Tabelle 5:(n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen
`
`10
`
`Versuche)
`
`Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die
`
`Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der
`
`Harninkontinenz und erscheinen darin auch gegenflber Tramadol
`
`15
`
`uberlegen.
`
`AuBerdem wurden die folgenden Substanzen mit dem in der Tabelle 6
`
`dargestellten Ergebnis getestet:
`
`Bei allen aufgelisteten Substanzen war eine Unterdrflckung der
`
`20
`
`Spontankontraktionen in den Ratten metsbar, wobei die Tabelle 6 den
`
`Mittelwert der niedrigsten Dosis aus 3 unabhéngigen Experimenten angibt,
`
`bei der erstmals Kontraktionen fiber einen Zeitraum von 10 min ausbleiben.
`
`
`
`Niedrigste Dosis
`
`(mglkg)
`
`Tabelle 6:
`
`
`
`Verbindung
`
`
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1002
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1002
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`65
`
`
`
`.
`
`
`
`Meptazinol
`
`Codein(Phosphat)
`
`
`
`
`
`1,0 (n=3)
`
`4.7 (n=3)
`
`Tabelle 6; (n entspricht der Anzahl der in den Wert eingegangenen
`
`Versuche)
`
`Die untersuchten Substanzen zeigen eine positive Wirkung auf die
`
`Blasenregulation und sind somit geeignet zur Behandlung der
`
`Harninkontinenz.
`
`Beispiel 4: Testsystem Cystometrie an der wachen naiven Ratte
`
`10
`
`15
`
`Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen
`
`Sprague-Daw|ey—Ratten nach der Methode von lshizuka et. al. ((1997),
`
`Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 355: 787 — 793) durchgefilhrt.
`
`Drei Tage nach Implantation von Blasen- und venésen Kathetern wurden
`
`die Tiere im wachen Zustand, frei beweglich untersucht. Der B|asenkathe—
`
`ter wurde an einem Druckaufnehmer und eine Injektionspumpe ange-
`
`schlossen. Die Tiere wurden in Stoffwechselkafige gesetzt, die die
`
`Messung des Hamvolumens erméglichten. Physiologische Kochsalzldsung
`
`wurde in die entleerte Blase infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und
`
`Miktionsvolumen kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer Stabilisie-
`
`20
`
`rungsphase wurde eine 20miniJtige Phase aufgezeichnet, die durch nor-
`
`male, reproduzierbare Miktionszyklen gekennzeichnet war. Es wurden
`
`unter anderem die folgenden Parameter bestimmt:
`
`I Schwellendruck (threshcld pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor
`
`25
`
`Miktion),
`
`Blasenkapazitat (bladder capacity BC, Restvolumen nach
`
`vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Lésung wahrend
`
`der Fflllungsphase),
`
`Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall
`
`30
`
`zwischen den Miktionen).
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1003
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1003
`
`

`
`W0 03/099263
`
`PCT/EP03/05529
`
`66
`
`Eine Erhéhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige
`
`therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgemassen Indikationen an.
`
`Auch das Interkontraktionsintervail (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur
`
`5
`
`Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung
`
`der Harninkontinenz, ebenso wie die'Blasenkapazitéa't (BC). Dabei ist es fur
`
`eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen fiir die
`Symptomatik dieser Erkrankungsbiider nicht n6tig, alle drei Parameter
`positiv zu beeinflussen. Es genugt dahervéllig, wenn nur in einem dieser
`
`10
`
`Parameter eine posive Wirkung festzustellen ist, um in der
`
`Harninkontinenz, erhéhter Miktionsfrequenz oder vermehrtem Hamdrang
`
`einsetzbar zu sein.
`
`Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als
`
`15
`
`Von/vert wurden 10 pg/kg Buprenorphin im Vehikel = 0,9 % NaCl i.v.
`
`appliziert und die Wirkung auf die cystometrischen Parameter 90 bis 120
`
`Minuten aufgezeichnet. lm Wirkmaximum wurde der Mittelwert von 3
`
`Miktionszyklen bestimmt und als prozentuaie Veranderung gegenuber dem
`
`Vorwert dargesteilt (Tabelle 7).
`
`20
`
`Die eingesetzte Konzentration entspricht dem ED5o in einem bekannten
`
`Analgesiemodell fur Ratten, dem Tail Flick.
`
`
`
`Buprenorphin
`
`
`ICI
`BC
`TP
`
`inter-contraction
`bladder capacity
`threshold
`- ressure
`interval
`
`-
`
`**
`
`
`
`25
`
`Tabelle 7: Beeinflussung der cystometrischen Parameter durch
`Buprenorphin (Veranderung zum Vorwert [%]); n entspricht der Anzahl der
`im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T-Test): * p < 0.05; **
`p < 0.01; *** p < 0.001.
`
`3 0
`
`Buprenorphin zeigt gerade beim TP eine positive Wirkung auf die
`
`Blasenregulation und ist damit prinzipiell geeignet zur Behandlung der
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1004
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1004
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`67
`
`Harninkontinenz. Allerdings war die eingesetzte Konzentration, die
`
`analgetisch wirksam ist, offenbar zu hoch, da bei 2 der 6 Tiere bereits
`
`Tropf-lnkontinenz auftrat. Bei zwei niedrigeren Konzentrationen, 0,001
`
`mg/kg i.v. und 0,005 mg/kg i.v. trat bei n=6 eine Steigerung des TP von +
`
`5
`
`27,6 % bzw. + 37,5% auf.
`
`Beispiel 5: Testsystem Cystometrie an der wachen geschéidigten
`
`Ratte
`
`10
`
`Dieses Modell
`
`simuliert die Dranginkontinenz
`
`im Tiermodell; das
`
`eingesetzte Oxyhemoglobin (OxyHb) induziert eine Blasentiberaktivitat.
`
`Es wurden cystometrische Untersuchungen an naiven, weiblichen
`
`Sprague-Dawley-Ratten nach der Methode von Pandita et al. (J. Urol.
`
`15
`
`2000, 164:545-550) durchgefiihrt. Drei Tage nach Implantation von Blasen-
`
`und venésen Kathetern wurden die Tiere im wachen Zustand, frei
`
`beweglich untersucht. Der Blasenkatheter wurde an einem
`
`Druckaufnehmer und eine lnjektionspumpe angeschlossen. Die Tiere
`
`wurden in Stoffwechselkafige gesetzt, die die Messung des Harnvolumens
`
`20
`
`ermdglichten. Physiologische Kqchsalzlésung wurde in die entleerte Blase
`
`infundiert (10 ml/Std.) und Blasendruck und Miktionsvolumen kontinuierlich
`
`aufgezeichnet. Nach einer Stabilisierungsphase wurde eine 20miniJtige
`
`Phase aufgezeichnet, die durch norrnale, reproduzierbare Miktionszyklen
`
`gekenunzeichnet war. Es wurden unter anderem die folgenden Parameter
`
`25
`
`bestimmt:
`
`- Schwellendruck (threshold pressure TP, Blasendruck unmittelbar vor
`
`Miktion),
`
`- Blasenkapazitat (bladder capacity BC, Restvolumen nach
`
`30
`
`vorhergehender Miktion plus Volumen der infudierten Léisung wahrend
`
`der Fflllungsphase),
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1005
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1005
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`68
`
`I
`
`Interkontraktionsintervall (inter-contraction interval (ICI), das Zeitintervall
`
`zwischen den Miktionen).
`
`- Miktionsdruck (micturition pressure MP, maximaler Blasendruck
`
`wahrend einer Miktion).
`
`Eine Erhéhung des Schwellendrucks (TP) zeigt eine wichtige
`
`therapeutische Wirkung bei einer der erfindungsgeméssen lndikationen an.
`
`Auch das Interkontraktionsintervall (ICI) ist ein wichtiger Parameter zur
`
`Messung der physiologischen Wirksamkeit eines Stoffes in der Behandlung
`
`10
`
`der Haminkontinenz, ebenso wie die Blasenkapazitat (BC). Dabei ist es fur
`
`eine Wirksamkeit aufgrund der sehr heterogenen Ursachen fur die
`
`Symptomatik dieser Erkrankungsbilder nicht nétig, alle Parameter positiv zu
`beeinflussen. Es genflgt daher vélltg, wenn nur in einem dieser Parameter
`
`eine positive Wirkung festzustellen ist, um in der Haminkontinenz, erhéhter
`
`Miktionsfrequenz oder vennehrtem Harndrang einsetzbar zu sein.
`
`Nach der Aufzeichnung von drei reproduzierbaren Miktionszyklen als
`
`Vowvert wurden 2.5x10“‘M Oxyhamoglobin im Vehikel = O,9% NaCl in die
`
`Blase infundiert. Die Wirkung auf die cystometrischen Parameter wurden
`
`etwa 20 Minuten aufgezeichnet. lm Wirkmaximum wurde der Mittelwert von
`
`3 Miktionszyklen bestimmt und als prozentuale Veranderung gegenuber
`
`dem Vorwert dargestellt (fabelle 8). Die Behandlung mit Oxyhamoglobin
`
`induziert eine charakteristische Verénderung der cystometrischen
`
`Parameter mit einer Erhéhung des Miktionsdrucksgeiner Erniedrigung der
`
`Blasenkapazitat und einer Verringerung des Interkontraktionsintervals.
`
`Diese Veranderungen bilden die Veranderungen ab, die bei Patienten mit
`
`Dranginkontinenz gefunden werden.
`
`Die Applikation von 5 pglkg Buprenorphin im Vehikel = 0,9 % NaC| i.v. vor
`
`der Applikation von Oxyhamoglobin ist in der Lage die Verénderungen, die
`
`durch Oxyhamoglobin induziert werden, zu unterdrucken und darijber
`
`hinaus noch einen Anstieg des Schwellendrucks zu induzieren (Tabelle 8).
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1006
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1006
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCTIEPO3/05529
`
`69
`
`Tabelle 8:.
`
`MP
`Micturition
`pressure
`
`TP
`threshold
`pressure
`
`'
`
`Icl
`inter-
`contraction
`
`min
`
`v: 8,72 11,31 v: 0,92 i 0,10
`
`v: 4,96 i 0,33
`
`
`
`OxyHb:
`2,5x1O'4M
`
`37 i 8
`
`h: 14,28: 2,53 h: 1,17 1- 0.13
`
`h: 6.70 i 0,88
`Diff.: -0,3 %
`
`Tabelle 8: Beeinflussung der cystometrischen Parameterdurch Oxyhéimoglobin
`(OxyHb) mit und ohne vorherige Gabe Von Buprenorphin. Angegeben sind
`Durchschnittswerte mit Standardabweichungen vor (v) und nach (h) Anwendung
`
`der Substanzen sowie die Veréinderung (Diff.) im Vergleich zum Vorwert [%]; n
`
`entspricht der Anzahl der im Versuch eingesetzten Tiere. Signifikanz (Student T-
`
`Test): * p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001.
`
`Es ist zu erkennen, dafs OxyHb die Blasenparameter deutlich im Sinne
`einer Dranginkontinenz negativ beeinflul3t. Diese negative Beeinflufsung
`wird durch Buprenorphin aufgehoben und sogar verbessert. So sinkt der
`Miktionsdruck
`im Vergleich
`zu
`der
`durch OxyHb
`ausgelosten
`Dranginkontinenz und auch im Vergleich zur unbehandelten Kontrolie
`signifikant.
`Weiter
`normalisiert
`Buprenorphin
`in
`diesem
`Dranginkontinenzmodell
`das
`Interkontraktionsintervall
`und
`die
`Blasenkapazitét vollkommen und bewirkt weiter eine signifikante und
`
`deutliche Erhohung des Schwellendrucks.
`
`insbesondere im
`ist der Beweis angetreten, dais Buprenorphin,
`Damit
`Bereich
`der Dranginkontinenz,
`fur
`die
`das OxyHb-Modell
`als
`Standardmodell steht, eine hervorragende Wirkung zeigt und zwar auch bei
`
`Schéidigung, also im Krankheitsfall.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1007
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1007
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`70
`
`Beispiel 6: Parenterale Applikationsform
`
`20 g Tramadol und 1 g Venlafaxin wird in 1 I Wasser fur lnjektionszwecke
`
`bei Raumtemperatur gelést und anschliefiend durch Zugabe von NaCI auf
`
`5
`
`isotone Bedingungen eingestellt.
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1008
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1008
`
`

`
`W0 03/099253
`
`PCT/EP03/05529
`
`71
`
`Patentanspriiche:
`
`1. Verwendung einerwirkstoffkombination aus wenigstens einer der
`
`5
`
`Verbindungen A und wenigstens einer der Verbindungen B,.mit
`
`Verbindung A ausgewéihlt aus:
`
`Gruppe a) enthaltendz
`
`Tramadol, O-Demethyltramadol, oder O-desmethy|-N-mono-
`
`10
`
`desmethyl-tramadol als freie Base oder Séure und/oder in
`
`Form physiologisch vertréglicher Salze, insbesondere in Form
`
`ihrer physiologisch vertréglichen sauren und basischen Salze
`
`bzw. Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw.
`
`Séuren; in Form der Enantiomere, Diastereomere,
`
`15
`
`insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder
`
`Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
`
`Diastereomers;
`
`Gruppe b) enthaltendt
`
`o Codein
`
`o Dextropropxyphen
`
`o Dihydrocodein
`
`o Diphenoxylat
`
`o Ethylmorphin
`
`o Meptazinol
`
`- Nalbuphin
`
`- Pethidin (Meperidine)
`
`0 Tilidin
`
`o Tramadol
`
`o Viminol
`
`o Butorphanol
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1009
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1009
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`72
`
`o Dextromoramid
`
`o Dezocin
`
`o Diacetylmorphin (Heroin)
`
`o Hydrocodon
`
`- Hydromorphon
`
`o Ketobemidon
`
`o Levomethadon
`
`- Levomethadyl-Acetate (I-oc—Acety|methado| (LAAM))
`
`o Levorphanol
`
`o Morphin
`
`- Nalorphin
`
`o Oxycodon
`
`o Pentazocin
`
`o Piritramide
`
`o Alfentanil
`
`o Buprenorphin
`
`o Etorphin
`
`o Fentanyl
`
`o Remifentanil
`
`o Sufentanil
`
`als freie Base oder Séure und/oder in Form physiologisch
`
`vertréglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch
`
`vertréiglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit
`
`Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Séuren,
`
`gegebenenfalls in Form der Enantiomere, Diastereomere,
`insbesondere Mischungen ihreriEnantiomere oder
`
`Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder
`
`Diastereomers;
`
`10
`
`Gruppec) enthaltendz
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1010
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1010
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`73
`
`1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen geméfl
`
`aligemeiner Formel I
`
`11
`10 R
`R
`
`R9
`
`R
`
`x
`
`R2
`
`12
`R
`
`R13
`
`N,CH3
`
`10
`
`15
`
`20
`
`, worin
`
`x ausgewahlt ist aus OH, F, CI, H oder OC(O)R7 mit R7
`
`ausgewéhlt aus C1_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, geséttigt
`
`oder ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert,
`
`R1 ausgewéhlt ist aus C1_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
`
`geséittigt oder ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert,
`
`R2 und R3 jeweils unabhéngig voneinander ausgewéhlt sind aus
`
`H oder C1_4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, geséttigt oder
`
`ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
`
`oder
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1011
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1011
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`74
`
`R2 und R3 zusammen einen geséttigten C4-7-Cycloalkylrest
`
`bilden, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
`
`R9 bis R13 jeweils unabhéngig voneinander ausgewéhlt sind
`
`aus H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
`
`SR14, NR17R18, SOCH3, socr=3; so2cH3, SO2CF3, CN,
`
`cooR14, N02, CONR17R18; C1_5-Alkyl, verzweigt oder
`
`unverzweigt, geséittigt oder ungeséittigt. unsubstituiert oder ein-
`
`oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder
`
`10
`
`mehrfach substituiert;
`
`15
`
`20
`
`25
`
`mit R14 ausgewéhlt aus C1_5-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
`
`Thiazoly|, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils
`
`unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
`
`PO(O-C1_4-Alky|)2, CO(OC1_5-Alkyl),
`
`CONH-C5H4-(C1_3-Alkyl), CO(C1_5-Alkyl), CO-CHR"-
`
`NHR18, CO-C5H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1_3-Alkyl oder
`
`meta- oder para-CH2N(R16)2 mit R15 C1_4-Alkyl oder
`
`4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R16 die
`
`Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, geséttigt oder
`
`ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert sein kénnen;
`
`mit R17
`
`und R18 jeweils unabhéngig voneinander
`
`ausgewéihlt aus H; C1_5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
`
`geséttigt oder ungeséittigt, unsubstituiert oder ein- oder
`
`mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl,
`
`jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1012
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1012
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`75
`
`oder
`
`R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-,
`
`OCH2CH2O-,
`
`OCH=CH-,
`
`CH=CHO-,
`
`CH=C(CH3)O-,
`
`5
`
`OC(CH3)=CH-,
`
`(CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
`
`als freié Base oder Séure und/oder in Form physiologisch
`
`vertréglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch
`
`vertréiglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit
`
`10
`
`Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Séuren; in Form
`
`der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen
`
`ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
`
`Enantiomers oder Diastereomers;
`
`15
`
`20
`
`Gruppe d) enthaltendz
`
`substituierte 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-
`
`cyclohexanverbindungen geméfl allgemeiner Formel ll
`
`
`
`, worin
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1013
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1013
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`76
`
`. x ausgewéhlt ist aus OH, F, Cl, H oder OC(O)R7 mit R7
`
`ausgewéhlt aus C1_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, geséttigt
`
`oder ungeséittigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert,
`
`R‘ ausgewéhlt ist aus C1_4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2-
`
`C6H5, O-C1.4-Alkyl, CI oder F und
`
`R9 bis R13 jeweils unabhéngig voneinander ausgewéihlt sind aus H,
`
`10
`
`F, Cl, Br, I, CH2F, cu-n=2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14,
`
`NRWR13, SOCH3, SOCF3; so2cH3, SO2CF3, CN, cooR14, N02,
`
`CONR17R18; C1 -5-Alkyl. verzweigt oder unverzweigt, geséttigt oder
`
`ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
`
`Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
`
`15
`
`'20
`
`25
`
`mit R14 ausgewéhlt aus C1_5-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
`Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phénethyl, jeweils
`
`unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
`
`PO(O-C1_4-A|ky|)2, CO(OC1_5-Alkyl),
`
`CONH-C6H4-(C-1-3-Alkyl), CO(C1_5-Alkyl), CO-CHR"-
`
`NHR18, CO-C5H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1_3-Alkyl oder
`
`meta- oder para-CH2N(R15)2 mit R15 C1_4-A|kyl oder
`
`4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R15 die
`
`Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, geséttigt oder
`
`ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert sein kénnen;
`
`mit R17
`
`und R18 jeweils
`
`unabhéingig voneinander
`
`ausgewéhlt aus H; C1_5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1014
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1014
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`77
`
`geséttigt oder ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder
`
`mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl,
`
`jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
`
`oder
`
`R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCHZO-,
`
`OCH2CH2O-,
`
`OCH=CH-,
`
`CH=CHO—,
`
`CH=C(CH3)O—,
`
`OC(CH3)=CH-,
`
`(CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
`
`als freie Base oder Séure und/oder in Form physiologisch
`
`vertréglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch
`
`vertréiglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit
`
`Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Séuren; in Fonn
`
`der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen
`
`15
`
`ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
`
`Enantiomers oder Diastereomers;
`
`undloder
`
`20
`
`Gruppe e) enthaltendz
`
`6-Dimethylaminomethyl-1—phenyl-cyclohexanverbindungen geméls
`
`allgemeiner Formel III
`
`25
`
`30
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1015
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1015
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`78
`
`, worin
`
`X ausgewéihlt ist aus OH, F, CI, H oder OC(O)R7 mit R7
`ausgewéhlt aus C1_3-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, geséittigt
`
`oder ungeséittigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert, und
`
`1 0
`
`R9 bis R13 jeweils unabhéingig voneinander ausgewéhlt sind
`
`aus H, F, Cl, Br, I, CHZF, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3,
`
`SR14, NR17R13, SOCH3, SOCF3; so2cH3, so2c:F3, CN,
`
`COOR14, N02, CONRWR18; C1_6-Alkyl, verzweigt oder
`
`15
`
`unverzweigt, geséttigt oder ungeséfligt, unsubstituiert oder ein-
`
`oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder ein- oder
`
`mehrfach substituiert;
`
`mit R14 ausgewéihlt aus C-1-5-Alkyl; Pyridyl, Thienyl,
`
`20
`
`Thiazolyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl, jeweils
`
`unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert;
`
`PO(O-C1_4-A|kyl)2, CO(OC1-5-Alkyl),
`
`CONH-C5H4-(C1_3-Alkyl). CO(C1-5-Alkyl), CO-CHR"-
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1016
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1016
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`79
`
`NHR18, CO—C5H4-R15, mit R15 ortho-OCOC1_3-Alkyl oder
`
`meta- oder para-CH2N(R15)2 mit R13 C1_4-Alkyl oder
`
`4-Morpholino, wobei in den Resten R14, R15 und R15 die
`
`Alkylgruppen verzweigt oder unverzweigt, geséttigt oder
`
`ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert sein kénnen;
`
`mit R17
`
`und R18 jeweils unabhéngig voneinander
`
`ausgewéhlt aus H; C1_5-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
`
`geséittigt oder ungeséttigt, unsubstituiert oder ein- oder
`
`mehrfach substituiert; Phenyl, Benzyl oder Phenethyl,
`
`jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert,
`
`10
`
`15
`
`oder
`
`R9 und R10 oder R10 und R11 zusammen einen OCH2O-,
`OCHQCHQO-,
`OCH=CH-,
`CH=CHO-,
`CH=C.(CH3)O-,
`
`OC(CH3)=CH-,
`
`(CH2)4- oder OCH=CHO-Ring bilden,
`
`20
`
`mit der Mafsgabe, daB, wenn R9, R" und R13 H entsprechen,
`
`und einer von R1° oder R12 H und der andere OCH3 entspricht, X
`
`nicht OH sein darf,
`
`als freie Base oder Séure und/oder in Form physiologisch
`
`25
`
`vertréglicher Salze, insbesondere in Form ihrer physiologisch
`
`vertréglichen sauren und basischen Salze bzw. Salze mit
`
`Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw. Séuren; in Form
`
`der Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen
`
`ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
`
`30
`
`Enantiomers oder Diastereomers;
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1017
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1017
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`80
`
`und mit wenigstens einer der Verbindungen B, ausgewéhlt aus:
`
`Venlafaxin, Fesoterodin, Solifenacin (YM906), Cizolirtine,
`
`Resiniferatoxin, Nitro-Flurbiprofen, HCT1026, Talnetant,
`
`TAK-637, SL 251039, R 450, Rec 15/3079, (-)-DDMS, NS-
`
`8 und/oder DRP—001,
`
`als freie Base oder Séiure und/oder in Form physiologisch
`
`vertréiglicher Salze, insbesondere in Form ihrer
`
`physiologisch vertréglichen sauren und basischen Salze
`Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen bzw.
`Séuren, gegebenenfalls in Form der Enantiomere,
`
`Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer
`
`Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen
`
`Enantiomers oder Diastereomers;
`
`zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von vermehrtem
`
`Harndrang bzw. Haminkontinenz.
`
`Venn/endung gemé|3 Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB die
`
`Verbindung A in Gruppe a) ausgewéhlt ist aus:
`
`Tramadol, (+)-Tramadol, (+)-O-Demethyltramadol oder (+)-O-
`
`desmethyI-N-mono-desmethyl-tramadol,
`
`vorzugsweise Tramadol oder (+)-Tramadol,
`
`insbesondere (+)—Tramado|.
`
`Ven/vendung geméfs Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daI3 die
`
`Verbindung A in Gruppe b) ausgewéhlt ist aus:
`
`- Codein
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1018
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1018
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`81
`
`o Dextropropxyphen
`
`o Dihydrocodein
`
`o Diphenoxylat
`
`o Ethylmorphin
`
`o Meptazinol
`
`o Nalbuphin
`
`o
`
`o
`
`Pethidin (Meperidine)
`
`Tilidin
`
`o Viminol
`
`- Butorphanol
`
`o Dezocin
`
`o Nalorphin
`
`o Pentazocin
`
`- Buprenorphin
`
`, vorzugsweise
`
`o Codein
`
`o Dextropropxyphen
`
`o Dihydrocodein
`
`o Meptazinol
`
`- Nalbuphin
`
`o Tilidin
`
`o Buprenorphin
`
`4. Verwendung geméfl Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal3 die
`
`Verbindung A in Gruppe c) ausgewéhlt ist aus Verbindungen gem'a'B
`
`Formel I ffir die gilt:
`
`X ausgewéhlt ist aus
`
`10
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1019
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1019
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`82
`
`OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F, OC(O)CH3 _
`
`oder H,
`
`undloder
`
`R1 ausgewéhlt ist aus
`
`C1_4-A|ky|, geséittigt und unsubstituiert, verzweigt oder
`
`unvelzweigt; vorzugsweise CH3, C2H5, C4H9 oder t—Buty|,
`
`insbesondere CH3 oder CZH5,
`
`undloder
`
`R2 und R3 unabhéngig voneinander ausgewéhlt sind aus
`
`10
`
`15
`
`H, C1_4-Alkyl, geséttigt und unsubstituiert, verzweigt oder
`
`unverzweigt; vorzugsweise H, CH3, CZH5, i-Propyl oder t-Butyl,
`
`insbesondere H oder CH3, vorzugsweise R3 = H,
`
`20
`
`oder
`
`R2 und R3 zusammen einen C5-6-Cycloalkylrest bilden, geséttigt
`
`oder ungeséfiigt, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach
`
`substituiert, vorzugsweise geséttigt und unsubstituiert,
`
`insbesondere Cyclohexyl.
`
`undloder
`
`R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen
`
`milssen, unabhéngig voneinander ausgewéihlt sind aus
`
`25
`
`30
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1020
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1020
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`83
`
`H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 oder C1_4-Alkyl, geséttigt und
`
`unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR” oder SR”, mit
`
`R“ ausgewéhlt aus C1_-3-Alkyl, gesiéttigt und unsubstituiert,
`
`verzweigt oder unverzweigt;
`
`vorzugsweise H, CI, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
`
`oder R” und R" einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
`
`10
`
`insbesondere
`
`15
`
`20
`
`wenn R9, R" und R13 H entsprechen, einer von R1° oder R12
`
`auch H entspricht, wéhrend der andere ausgewéhlt ist aus:
`
`Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR” oder SR”, vorzugsweise OH,
`
`CF2H, OCH3 oder SCH3
`
`oden
`
`wenn R9 und R13 H entsprechen und R” OH, OCH;},, Cl oder F,
`vorzugsweise CI, entspricht, einer von R‘° oder R12 auch H
`
`entspricht, wéhrend der andere OH, OCH3, Cl oder F,
`
`vorzugsweise CI, entspricht,
`
`25
`
`oden
`
`wenn R9, R1°, R12 und R13 H entsprechen, R" ausgewéhlt ist
`
`aus CF3, CF2H, CI oder F, vorzugsweise F,
`
`30
`
`oden
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1021
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1021
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`84
`
`wenn R1°, R“ und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R13 1
`
`auch H entspricht, wéhrend der andere ausgewéhlt ist aus OH,
`
`OC2H5 oder OC3H7.
`
`5
`
`5.
`
`Ven/vendung gem!a'B Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daB
`
`Verbindungen der Formel I mit R3 = H in Form der Diastereomeren
`
`mit der relativen Konfiguration Ia
`
` 10
`
`insbesondere in Mischungen mit héherem Anteil dieses
`vorliegen,
`Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als
`
`reines Diastereomer vervvendet werden
`
`15
`
`undloder
`
`daB die Verbindungen der Formel I in Form des (+)-Enantiomeren,
`
`insbesondere in Mischungen mit héherem Anteil des (+)-
`
`2o
`
`Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen
`
`Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer verwendet werden.
`
`6.
`
`Ven/vendung geméfs einem der Ansprfiche 4 oder 5, dadurch
`
`gekennzeichnet, daI3 Verbindung A ausgewéhlt aus folgender
`
`25
`
`Gruppe ven/vendet wird:
`
`-
`
`-
`
`(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-
`methyl-pentan-3-ol,
`(+)-(2R,3R)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-me-
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1022
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1022
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`85
`
`¢
`thyl-pentan-3-ol,
`(ZRS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethy|amino~2-
`methyl-pentan-3-ol,
`(2RS,3RS)—3-(3—Difluoromethyl-phenyl)-1-dimethy|amino—2-
`methyl-pentan-3-oi,
`(2RS,3RS)-1-Dirnethylamino-2-methy|-3-(3-methylsu|fany|-
`phenyi)-pentan-3-0|,
`(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-4,4-dimethy|-
`pentan-3-ol,
`(2RS,3RS)—3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-
`propyl)-phenol,
`(1 RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethy|-pro-
`pyl)-phenol,
`(+)-(1R,2R)-3-(3—Dimethy|amino—1-hydroxy-1,2-dimethy|-
`propyl)—pheno|,
`(+)-(1R,2R)-3~(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethy|-pro-
`pyl)-phenol,
`'
`I
`
`(-i)1—(1 R,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethy|-2—methy|-propyl)-
`p e-no ,
`(+)-(1R,2R)-Essigséure-3-dimethylamino-1—ethyi-1—(3-meth-
`oxy-phenyl)-2-methyl-propyleste r,
`(1 RS)-1 -(1—Dimethy|aminomethyl-cyclohexyl)-1—(3-methoxy-
`phenyl)-propan-1-ol,
`(2RS, 3RS)—3-(4-Chlorophenyl)—1-dimethylamino-2-methy|-
`pentan-3-ol,
`(+)-(2R,3R)-3-(3-Dimethy|amino-1-ethyl-1-hydroxy—2-methyl-
`propyl)-phenol,
`(2RS,3RS)-4-Dimethyiamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-
`methyl-butan-2-ol und
`(+)-(2R,3R)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyi)-3-me-
`thyl-butan-2-ol,
`
`vorzugsweise als Hydrochlorid.
`
`7.
`
`Ven/vendung gemél3 Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dail die
`
`Verbindung A in Gruppe d) ausgewéihlt ist aus Verbindungen geméfi
`
`Formel ll filr die gilt, dai3:
`
`X ausgewéhlt ist aus
`
`10
`
`OH, F, CI, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H,
`
`insbesondere OH,
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1023
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1023
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`86
`
`undloder
`
`R1 ausgewéihlt ist aus
`
`5
`
`10
`
`C1_4-Alkyi, CF3, OH, O-C1_4-Alkyl, Cl oder F, vorzugsweise OH,
`
`CF3 oder CH3,
`
`undloder
`
`R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen
`
`milssen, unabhéngig voneinander ausgewéhlt sind aus
`
`H, CI, F, OH, CF2H, CF3 oder C1_4-Alkyl, geséttigt und
`
`15
`
`unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR“ oder SR”, mit
`
`R” ausgewéhlt aus C1_3-Alkyl, geséttigt und unsubstituiert,
`
`verzweigt oder unverzweigt;
`
`20
`
`vorzugsweise H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
`
`oder R12 und R” einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden,
`
`insbesondere
`
`25
`
`wenn R9, R" und R13 H entsprechen, einer von R1° oder R12
`
`auch H entspricht,wé'1hrend der andere ausgewéhlt ist aus:
`
`Cl, F, OH, CF2H, CF3, 0R“ oder SR14,vorzugsweise OH,
`
`CF2H, OR“ oder SCH3, insbesondere OH oder oc1_3-
`
`30
`
`Alkyl. vorzugsweise OH oder OCH3,
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1024
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1024
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`87
`
`oden
`
`wenn R9 und R19 H entsprechen und R" OH, OCH3, CI oder F,
`
`vorzugsweise Cl, entspricht, einer von R19 oder R12 auch H
`
`entspricht, wéhrend der andere OH, OCH3, CI oder F,
`
`vorzugsweise Cl, entspricht,
`
`oder,
`
`10
`
`wenn R9, R19, R12 und R19 H entsprechen, R“ ausgewéhlt ist
`
`-aus CF3, CF2H, Cl oder F, vorzugsweise F,
`
`15
`
`20
`
`25
`
`oder,
`
`wenn R19, R" und R12 H entsprechen, einer von R9 oder R19
`auch H entspricht, wéhrend der andere ausgewéhli ist aus OH,
`
`OCZH5 oder OC3H7_
`
`ganz insbesondere bevorzugt,
`
`wenn R9, R" und R19 H entsprechen, einer von R19 oder R12
`
`auch H entspricht, wéhrend der andere ausgewéhlt ist aus:
`
`CI, F, OH, SH, CF2H, CF3,OR14 oder SR”, vorzugsweise OH
`
`oder OR“, insbesondere OH oder OC1_3-Alkyl, vorzugsweise
`
`OH oder OCH3.
`
`8.
`
`Venlvendung gem'a'f$ Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daB
`
`Verbindungen der Formel II in Form der Diastereomeren mit der
`
`30
`
`relativen Konfiguration Ila
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1025
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1025
`
`

`
`wo 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`88
`
`
`
`Ila
`
`insbesondere in Mischungen mit héherem Anteil dieses
`vorliegen,
`Diastereomeren im Vergleich zum anderen Diastereomeren oder als
`
`reines Diastereomer verwendet werden,
`
`und/oder
`
`10
`
`15
`
`dal3 die Verbindungen der Fonnel II in Form des (+)-Enantiomeren,
`
`insbesondere in Mischungen mit héherem Anteil des (+)-
`
`Enantiomeren im Vergleich zum (-)-Enantiomeren einer racemischen
`
`Verbindung oder als reines (+)-Enantiomer ven/vendet werden,
`
`Ven/vendung geméls einem der Anspruche 7 oder 8, dadurch
`
`gekennzeichnet, dafs Verbindung A ausgewéhlt aus folgender
`
`Gruppe ven/vendet wird:
`
`(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-
`phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
`(+)—(1R,3R,6R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-
`phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
`(1 RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-
`phenyl)-cyclohexan-1,3-diol,
`(1 RS,3SR,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-
`phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol,
`(+)—(1R,2R,5S)—3-(2—Dimethy|aminomethy|—1-hydroxy-5-me-
`thyl-cyclohexyl)-phenol oder
`(1 RS,2RS,SRS)-3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-5-tri-
`fluoromethyl-cyclohexyl)-phenol,
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH — Exhibit 2011 - 1026
`
`Patent Owner, UCB Pharma GmbH – Exhibit 2011 - 1026
`
`

`
`W0 03/099268
`
`PCT/EP03/05529
`
`89
`
`vorzugsweise als Hydroch|orid._
`
`10.
`
`Ven/vendung geméfs Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB die
`
`Verbindung A in Gruppe e) ausgewéhlt ist aus Verbindungen geméfl
`
`Formel Ill fur die gilt, dafsr
`
`X ausgewéhlt ist aus
`
`OH, F, Cl, OC(O)CH3 oder H, vorzugsweise OH, F oder H,
`
`10
`
`insbesondere F oder H.
`
`und/oder
`
`R9 bis R13, wobei 3 oder 4 der Reste R9 bis R13 H entsprechen
`
`mussen, unabhéngig voneinander ausgewéhlt sind aus
`
`H, CI, F, OH, CF2H, CF3 oder C1_4-Alkyl, geséttigt und
`
`unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; OR” oder SR“, mit
`
`R14 ausgewéihlt aus C1_3-Alkyl, geséttigt und unsubstituiert,
`
`verzweigt oder unverzweigt;
`
`vorzugsweise H, CI,
`
`OH, CF2H, CF3, OCH3 oder SCH3
`
`oder R12 und R“ einen 3,4-OCH=CH-Ring bilden
`
`insbesondere dadurch gekennzeichnet, dafs,
`
`wenn R9, R" und R13 H entsprechen, einer von R1° oder R12
`
`auch H entspricht, wéhrend der andere ausgewéhlt ist aus:
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`