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`Grunenthal GmbH Exhibit 2017
`Rosellini v. Grunenthal GmbH
`IPR2016-00471
`
`

`
`GB-Bu41 I E (BN68)
`
`Hydrochlorid-Féillung
`
`HO//A
`S)
`
`.
`(S)
`
`N
`
`Ilydrochlorid-F allung
`
`Bu41 lE,BN68
`
`Ilydrochlorid: C15H26C1NO2
`M01. Wt.: 287,83
`
`M B
`
`asc:c15H25N()2
`Mo1.Wt.:251,36
`
`Frojektcode: FHWF99
`
`Abgabecode:
`
`Bearbeiter: M. Mueller
`
`Datum: 15.August 2002
`
`EEI
`Base HPLC-Fr. H
`Meth lethvlketon
`
`Appuratur:
`
`1001111-Rundlgolben, MagI1eLr'L'1hrer, 'l'ropl‘Lrichter, Thermometer.
`
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`Ausfiihrung:
`
`Die Base in Mcthylcthylkcton léscn und untcr Rflhrcn zunfichst mit Wasscr und dann tropfcnwcisc mit
`'l'MCS Verselzen Die 'l'en1peralur sleigl dabei uuf 41°C an. 30 Mjnulen r['JhIeI1_ Es [iilll kein Feslsloll
`an, die Lésung ist klar und farblos.
`
`Am Rolulionsv erdampfer elwa die Hiilfle des LOsuI1gsII1i1lels abziehen Unler Rllhren 35ml
`Diethylether zutropfen. Dabei élt das Hydrochlorid aus. Den Diethylether am R0 ationsverdampfer
`abzichcn; hicrbci féillt das Hydrochlorid als Fcststoff an. Wcitcrc 30 Minutcn im Eisbad rtlhrcn.
`
`Aufarbeitung:
`
`Vom Feststoff absaugen, diesen grilndlich mit Diethylether waschen und trockensaugen. Die
`Muttcrlaugc cincngcn und den Rflekstand im Vakuum trockncn. Den Vcrblicbcncn Fcststoff in
`Diethylether auf.~‘.eh1é'un1n en, absaugen und trockensaugen. Mit der 1 Féillung Vereinen = &537g
`weiBer Feststoff.
`
`GB—Bu4l I E X HC1
`
`Fliefimittelz Essigester / Methanol = 3 / l
`
`Lésllngsmittelz DMSO
`au16.009: GB—Bu4l IE X HCl: OK.
`
`F:\CP“PD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0041 I E, BN68 DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021279
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
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`

`
`thc0r.Ausbcute:
`
`8,70g Hydrochlorid
`
`Ausbeute (r0h):
`Aussehen:
`
`111 = 8,537g (entsprechen 98,l% der Theorie)
`weifler Feststoff
`
`Fp:
`
`150 — 152°C
`
`F:\CP“PD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0041 I E, BN68 DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021280
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
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`
`

`
`GB-Bu41 I E (BN68)
`
`Hydrochlorid-Féillung
`
`HO///'
`3)
`
`(S)
`
`Ilydroehlorid-F al1ung
`
`Bu41 lE,BN68
`
`I1ydr0ch10rid: C15H26C1NO2
`M01. Wt.: 287,83
`
`M B
`
`asc:c15H25N()2
`M01. Wt; 251,36
`
`Frojektcode: FHWF99
`
`Abgabecode:
`
`Bearbeiter: M. Mueller
`
`Datum: 07.0kt0ber 2002
`
`H *dr0chl0rid-Féillun I m
`Base HPLC-Fr. H
`Meth 1et11V1keto11
`Wasser
`
`‘Trime
`
`1ch1orsi1a11
`
`Appuratur:
`
`1001111-Rundlgolben, MagI1eLr'L'1hrer, '1'rop1‘Lriehter, Thermometer.
`
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`Ausfiihrung:
`
`Aufarbeitung:
`
`Die Base in Methylethylketon 16sen und unter Rflhren zunfiehst rnit Wasser und dann tropfenweise mit
`'1'MCS Verselzerr Die '1'en1pera1ur sleigl dabei auf 41°C 2111. Am Rolalionsverdampler elwa die Hiilfle
`des L(")su11gs1nitte1s abziehen. 30 Minuten im :
`Eisbad riihren. 351111 Diethy1ether zutropfen und weitere
`90 Minuten im Eisbad rtlhren.
`
`Vom Feststoff absaugen, diesen grfmdlieh mit Diethylether wasehen und troekensaugen Die
`Mutterlauge einengen und den Ruckstand im Vakuum trocknen. = 8,07g weifier Feststoff.
`Die Mutter1auge einengen, den Rflekstand in Diethy1ether aufsehléimrnen und fiber Naeht bei
`Raumtemperatur rfihren.
`Der Ruckstand ist élig und Wird Verworfen.
`
`1,{3sur1gs1I1ittel: DMSO
`dpX022008.003: GB-Bu41 1:
`
`the0r.Ausbeute:
`
`Ausbeute (mh):
`Aussehen:
`
`Fp:
`
`8,70g Hydroehlorid
`
`II1 : 8,07g (enlspreehen 92,76% der Theorie)
`weifler Feststoff
`
`148-1 50°C
`
`F:\CP“PD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0041 1 E, BN68 DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT-NUCO0021281
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
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`
`

`
`GB-Bu347-1-1
`
`Bu41 1 E, BN68
`Hydrochloridz C15H25C1NO2
`M01. Wt: 287,83
`
`31.347 C15H24C1NO
`M01 W15 369931
`,
`Hydrochlondz CISHJCIZNO
`M01. Wt.: 306,27
`
`Datum: 19.August 2002
`Bearbeiter: M. Mueller
`Abgabecode:
`Projektcode: FHWF99
`flfilfifii
`
`2—
`
`:m
`
`5001111-Rundkolben, Mag11etr1"111rer.
`Apparatur:
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+1-(29.3Fl)-[3-Ch1oro-3—(—3-methoxy-phenyI)-2—methyl-pen1y|]—dirnethyfamin, Hydrochiorid (+22)
`109 (35 mmol) (+1), hergestelli nach Beispiel 2, wurden bei Flaumtemperatur mit 10 ml ‘fhionylchlorid versetzt.
`Zur fintiernuug Von uberschusslgem Thionyichlorid wurde ansch1ie|3end zwei Stunden Stickstofi fiber das F1eakt1cns-
`gamlsch gelenet. Nach erneuter Zugabe von 10 ml Thionyichiorid wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden stehen
`gelassen, bevor innerhaib von 2,5 Stunden Dbarschflssiges Thionylchlorid mi: Hilte eines Stickstoffstromes erneut
`entfernt wurde. Nach Trocknung wurde der Rfickstand in 10 ml siskaltem 2-Butanon gslbst und unter Flflhren mit 200
`ml Ether und ans—ch1i~eBend mit 149 ml Diisopropylether versatzt. Die fiberstehancle L6su'ngsmitteiphase wurde abde—
`kantiert und das zurflckbleibende OI erneut in 10 ml 2-Butanon aufgenomrnen. Nach Zugabe von Impfkristallen wurden
`301.’) m1 piisopropylether innerhalb von dret S:unden unter kréftigem Hfihren zugetropft, wobei das Hydrochlorid aus-
`knslalusrerte. Es wurdan 9.8 g (91 “re der Theorie) (22) emalten.
`Schrnp: 120“ C (Zersetzung)
`[a]Dm' = +243" (c = 1,01; Methanol}
`
`Ausfiihrung:
`
`Bu41 I 3 X HC1 mit Thionylchlorid versetzen und 1 Stunde ruhren beiRau1nternperatur. 2 Stunden
`lang Stickstoff flberleiten, urn Uberschflssiges '1'hion_V1ch1orid zu entfernen
`Wieder 8,471111 T11i0ny1c111orid zugeben u11d 16 Stunden ste11e111assen.
`
`Aufarbeitung:
`
`Erneut unter Ruhren 2,5 Stunden lang Stickstoff uberleiten und anschlieflend den Ruckstand im
`Vakuum gr['1nd11chtrocknen_
`
`H ydro chlo rid-Féi1lung:Den R1"1cksta11d in 8,471111 eisgekU.111te111 Methylethylketon 16 sen und unter R1"111re11 1691111 Diethylether
`und anschlicficnd 118m1 Diisopropylcthcr zugcben. Die iibcrstchcndc Lésungsmittclphasc
`abdekzinlieren und das verbleibende O1 erneul 1n 8,471n1 Melhy1elhy1ke1on z1u[neh1nen_
`Unter kr2ift1ge111 Ruhren 2541111 Diisopropylether Wéihrend 3 Stunden zutropfen u11d weiter uber Nacht
`bci Raurntcrnpcratur ruhrcn.
`Das Produkt 1st 611g. Das Léstlngsmittel abziehen und den Rflckstzlnd gr['1nd11ch11n Vakuurn trocknen.
`Das Verbleibende grime O1 wie oben beschrieben i11 Met11y1et11y11<eton 16se11 u11d Diisopropylether
`wahrend 3 Stunden zutropfen. Uber Nacht bei Raurntemperatur ruhren.
`Das Produkt beginnt zu 1(r1sta11is1eren_ Absaugen und an der Luft tr0ckensaugen_ Der Feststoff 1st
`stark 11ygr0sk0pisc11; er wird mit Methanol aus der Fritte gelést. Das Lésungsmittel abziehen und den
`Ruckstand fiber Nacht in Diisopropylether ruhren.
`Das Lésungsrnittel Vollstéindig abziehen und den Rflckstand irn Valcuurn trocknen = 8547;;
`Sofort weiter umsetzen zu Bu3 51-1-1.
`
`the0r.Ausbeute:
`
`9,076g Hy drochlorid
`
`Ausbeute (r0h):
`
`111 = 8,547g (e11tsprec11e11 94,17% der Theorie)
`
`Aussehen:
`
`grau-grflncr Fcststoff
`
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0347.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021282
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
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`
`

`
`GB-Bu347-1-2
`
`Bu41 1 E, BN68
`Hydrochloridz C15H25ClNO2
`M01. Wt: 287,83
`
`31.347 C15H24C1NO
`M0l- Wt-3 36993‘
`,
`Hydrochlondz CISHJCIZNO
`M01. Wt.: 306,27
`
`Datum: O8.0ktober 2002
`Bearbeiter: M. Mueller
`Abgabecode:
`Projektcode: FHWF99
`flfilflfii v ml
`
`2—
`
`:m .
`
`5001111-Rundkolben, Magnetruhrer,:
`Apparatur:
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`'
`
`(+)-(29.3Fl)-[3-Ch!oro-3—(—3-methoxy-phenyI)-2—methyl-pen1y|]—dirnethyfamin, Hydrochiorid (+22)
`109 (35 mmol) (+1), hergestelli nach Beispiel 2, wurden bei Flaumtemperatur mit 10 ml ‘fhionylchlorid versetzt.
`Zur fintiernueg Von uberschusslgem Thionyichlorid wurde anschtiafiend zwei Stunden Stickstofi fiber das Heakt1cns-
`gamlsch gelenet. Nach erneuter Zugabe von 10 ml Thionyichiorid wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden stehen
`gelassen, bevor innerhaib von 2,5 Stunden Dbarschflssiges Thionylchlorid mi: Hilte eines Stickstoffstromes erneut
`entfernt wurde. Nach Trocknung wurde der Rfickstand in 10 ml siskaltem 2-Butanon gslbst und unter Flflhren mit 200
`ml Ether und ans—ch1i~eBend mit 149 ml Diisopropylether versatzt. Die fiberstehancle L6su'ngsmitteiphase wurde abde—
`kantiert und das zurflckbleibende OI erneut in 10 ml 2-Butanon aufgenomrnen. Nach Zugabe von Impfkristallen wurden
`30}? ml. piisopropylether innerhalb von dret S:unden unter kréftigem Hfihren zugetropft, wobei das Hydrochlorid aus-
`knslalusrerte. Es wurdan 9.8 g (91 “re der Theorie) (22) emalten.
`Schrnp: 120“ C (Zersetzung)
`[a]Dm' = +243" (c = 1,01; Methanol}
`
`Ausfiihrung:
`
`Bu41 I 3 X HC1 mit Thionylchlorid versetzen und 1 Stunde ruhren bei Raumtemperatur. 2 Stunden
`lang Stickstoff flberleiten, um Uberschflssiges '1'hion_V1chlorid zu entfernen_
`Wieder 8,0m1 T11io11y1ch1orid zugeben und 16 Stundeu stehenlassen.
`
`Aufarbeit ung:
`
`Emeul unler Rilhren 2,5 Slunden lang Slicksloff ilberleilen und unschliefiend den Rilcksland im
`Vakuum gr[111d1ichtrocknen.
`
`Hydmchlnrid-Féillungz Den Rfiekstand in 8,0111] eisgekiihltem T\/fethylethylketon lfisen und unter R1"1hren 159,6ml T)iethy]ether
`und anschliefiend 111,5m1 Diisopropylether zugeben. Die uberstehende Lésungsmittelphase
`abdekantieren und das Verbleibende O1 erneut in 8,0m1 eisgekuhltem Methylethylketon aufnehmen.
`Unler kréifligem Rfihren 240ml Diisopropylelher wiihrend 3 Slunden zulIopl‘eI1_ Das Hydrochlorid
`kristallisiert E aus; das Produkt ist élig.
`Das Lésungsmittel abziehen und den Ruckstand grundlich im Vakuum trocknen. = 7,4g dunke1gr1"1nes
`()1.
`Sofort weiter umsetzen zu Bu3 51-1-1 .
`
`the0r.Ausbeute:
`
`8,59g Hydrochlorid
`
`Ausbeutc (r0h):
`
`1n = 7,4g (entsprechen 86,15% der Theoriei)
`
`Ausseh en:
`
`dunkelgr1"1nes (J)]
`
`F:\CP“PD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0347.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021283
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 6 of 16
`
`

`
`GB-Bu347-1-3
`
`Bu41 1 E, BN68
`Hydrochloridz C15H25C1NO2
`M01. Wt: 287,83
`
`31,347 C15H24C1NO
`M01 W15 369931
`,
`Hydroeh1or1d: CISHJCIZNO
`M01. Wt.: 306,27
`
`Projekteode: FHWF99
`
`Abgabeeode:
`
`Bearbeiter: M. Mueller
`Faktor
`287, 32 1,0
`GB-Bu41 1 E x HC1
`Thionvlchlorid M
`
`Datum: 30.0ktober 2002
`
`5001n1-Rundkolbeni Magnetruhrer.
`Apparatur:
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+)-(2F1.3Fl)-[3-Ch1oro-3-(-3-methoxy-pheny1)«2—melhyl-pen1yI]»dimethylamin. Hydrochtorid (+22)
`10g (35 mmol) (+1), hergesteln nach Beispie12, wurden bei Fiaumtemperatur mii 10 ml Thionylchlorid versetzt.
`Zur Emiernung von Dberschfissigem Thionyichlorid wurda anschnaaend zwei Stunden Stickstofi fiber das Heaktions-
`gemisch geleitet, Nach erneuter Zugabe Von 10 ml Thionymhiorid wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden stehen
`gelassen. bevor irmerhalb van 2,5 Stunden Clbarschflssiges Thionylchlorid mit Hilfe eines Stickstoffstromes erneut
`enltemt wurde. Nach Trocknung wurde der Fifickstand in 10 ml eiskaltern 2—Butanon gslest und unter Rflhren mit 200
`ml Ether und anschlieflend mit 140 ml Diisopropylether varsetzt. Die fiberstehende Lésungsmitteiphase wurde ands-
`kantiert und das zurflckbleibende OI ernaur in 10 ml 2-Butanon aufgenommen. Nach Zugaba Von Impfkristallen wurden
`300 ml Dusopropylether mnerhalb von dret Szunden unler kréftigem Fifihren zugetropft, wobei das Hydrocnlorid aus-
`krislallisierte. Es wurdan 9.8 g (91 ‘J2 der Theorie) (2) erhalten.
`Schmp: 120° C (Zersetzung)
`[a]DR‘f = +247/° (c = 1,01; Methanol)
`
`Ausfiihrung:
`
`B1141 I 3 X HC1 mit Thionylehlorid versetzen und 1 Stunde ruhren be1Ra1untcrnperatur. 2 Stunden
`lung St1e1<sto1T flberleiten, urn Llbersehflssiges Thionylehlorid zu enL1‘ernen_
`Wieder 8,471111 T11i011y1c111orid zugeben u11d 16 Stunden ste11e111asse11.
`
`Aufarbeitung:
`
`Erneut unter Ruhrcn 25 Stunden lang Stickstoff flberlciten und anschlieflend den Rflekstand im
`Vakuurn lmeknen
`
`Hydrochlo rid-Féillung: Den Ruekstand 111 2001111 Diethylether aufr1111re11 und a11sc111ieBe11d den Uberstand abdekantieren Das
`O1 erneut in 200n11 Diethylether aufnehmen und fiber Naeht irn Kflhlschrank lagern.
`Das L(')sungsIn11le1 abziehen und den é'>11gen Rilekslund 1m Vakuurn (O,5n1buI) lroeknen
`D215 01 in ca 3001111 Diet11y1et11er aufr1'111re11 u11d abdekantieren. De11 R1"1eksta11d in 151111
`Methy1ethy1keton 16 sen und unter Rtlhren und Eisbadktlhlung 180rn1 Diethylether und ansehlief-end
`270rn1 Diisopropy lelher zulmpfen und weiler ilber N achl bei Raurnlernperalur rilhren
`V0111 a11gefa11e11e11 Feststoff ab sauge11;diese11 mit D1et11y1et11er Wasehen u11d an der Luft
`trockensaugen. Den 1111 Ko1ben Verbleibenden Rtlckstand aufliratzen und in Diethylether r'L'1hren.
`Wiederurn absaugen und wie zuvor wa schen und 1rockens11ugen_ Der 1-'eslslo1T1sl stark hygroskopiseh;
`diesen 111it Methanol aus der Fritte 16 sen, das Lésu11gsn1itte1 abziehen u11d den R1"1eksta11d 1111 Vakuum
`trockncn. Den Rflekstand unter starkem Ruhren mit Diisopropylcthcr Versetzcn und fiber Naeht bci
`Raurntemperatur weiterr1'1hren_
`
`Das Produkt beginnt zu kr1sta11is1eren. Das L6sungs1nitte1V011stfindig abziehen ur1d den Rflekstand irn
`Vakuurn lrocknen : 9,5g gr1'1I1—grauer Festsloffi
`
`the0r.Ausbeute:
`
`9,076g Hydrochlorid
`
`Ausbeute (r0h):
`
`1n = 9.5g (entspreehcn >100% der Theoric)
`
`g1‘au—gr1"1ner Feststoff
`A u s seh en :
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0347.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021284
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 7 of 16
`
`

`
`GB-Bu351-1-1 (BN243)
`
`CV!//,5 (s)
`-
`
`Bu347
`
`HydIocl11011d: C 15H25Cl2NO
`M01_ Vvvt: 306127
`
` )/\ /
`HC1
`5
`T
`Bu351 BN243 CISHZSNO
`M01. W1.: 235,37
`
`Hydrochloridz C15H2éC1NO
`M01. Wt.: 271,83
`
`Projektcodei FHW F99
`
`Ababecodei
`
`Datum: 22.Auust 2002
`
`fl'@'I ,
`_
`
`Dielh lelher e1rock11e1
`Zn(BH4)-L(">sung
`T11 hen '1 hos 11111
`
`Apparatur:
`
`40001111 D1‘e1'ha1>‘.k0lben,
`
`l0(’)01n1—Dreihalsk0]ben1 Mag11et1i'1}1re1', N2, T1‘ockem0h1‘, Fisbad.
`
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+)-(2Fl,3R)«[3-(3-Methoxy-phenyl)-2—methy\-pentyi}-dimethylamin, Hydrochlorid (+23)
`46 g getrocknetes Zinkchlorid wurden in 580 ml trockenem Ether gelést und anschlieriend zu einerAufschié‘1mmung
`von 31 g Nat_riurr:borhy)dr;idvin 1800 ml Ether getropft. Nach 12su‘Jndigem Rflhren wurden von.der_erha1tenen Zinkbob
`rwdridsuspensicxn 500 mi abdekantiert und Iropfenweise zu 9,8 g (32 mrnoi) (+22) In 200 ml trockenem Ether gegeben
`Das Fleaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Haumtemperatur gerflhrt und anschliefiend unter Eisbadkf1hhJngtrop~
`lenweise mit 40 ml einer geséttigten Ammoniumchloridlosung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die Ethemhase
`zweimal mi! geséttigter Kochsalzltisung gewaschen und nach dem Trocknen fiber Natriumsulfat das Ldsungsmittel im
`Vakuum abdestilliert. Es wurden 7,3 g eines Amin-Boran-Komplexes erhanen, der zur lsolierung der freien Base in
`100 ml troekenem Methanol gelbst wurde. Nach Zugabe Von 7.5 g Triphenylphosphin wurde 18 Stunden unter Fifickrlufi
`erhitzt. Nach destillativer Entfernung de-s Lfxsungsrnitteis wurde der Hfickstand mm 100 ml 5 9/oiger Salzséure versetzt,
`wfabei anschiieflend die Salzséurephase noch zweirnal mi: 50 ml Ether gewaschen wurde. Danach wurde die Sala-
`saureehase rrut konzentrierter Natronlauge unter Eisbadkflhlung aikalisiert und zweimal mit 50 mi Dichtorrnethan aus-
`geschuneli Mach dern Trocknen der vereinfgtan onganlschen Phasen fiber Natriumsulfat wurde das Lésungsmittel irn
`Vakuum abdestilliefi und der verbieibende Fiflckstand (5.2 g) in 2-Butanon aufgenommen. Nach der Zugabe von Tri-
`methylchiorsilanlwasser kristallisierten 4,3 g (50 '3'» der The-orie) Hydrachlorid (+23) aus.
`Schmp: 163 - 164°C
`[oc]DF‘T = +25,2° (c = 0,95; Methanol)
`
`Ausffihrung:
`
`Zinkchlorid ist stark hygroskopisch. Es wird bei 70°C u11d Vakuum uber Nacht in der Trockenpistole
`getrocknet.
`46 g gelrocknelcs Zi11kch1o11d warden 111 5801111 Dielhylelher gelrocknel geliisl und ilbcr I\Ia1r1LI111s111fa1
`filtriert.
`
`Slufel: 31g Na1r1u111borhy drid in 18O0n11 Dielhy lelher gelmcknel suspendieren und unler R['JhIe11 und
`N2 tropfenweise mit der Zi11kc1110rid-Lésung Versetzen. 3 Tage bei Raun1te111peratur 11'Jl1re11.
`
`Von der erhaltenen Zinkborhydrid suspension 436ml abdekantieren
`
`Stufe 2: Bu347 i11 Diethylether getrocknet suspendieren und unter Ruhren und N; tropfenweise 1111‘:
`4361111 Zinkborhydridwsung Versetzen. 5 Tage rflhren.
`
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0351, BN243.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021285
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 8 of 16
`
`

`
`Aufarbeitung:
`
`1111161‘ Eiskflhlung 34,9111] geséittigte Amm0niumehloiid—1Xisung zutropfen. Die Phasen trennen.
`Die Etherphase Zmal mit ges. NaC1-Lésung wascheni fiber NatriuInsu1fat fi1trieren, einengen und im
`Vakuum trockncn. Man crhéi1t 5,7g cincs Amin-Boran-Ko1np1cXcs.
`
`Freisetzen der Base: Den Ami11—B0ran—K0mp1ex in 781111 Methanol getrocknet lésen, mit 5,86g Trip11e11y1p110sphi11
`versetzen und 18 Stunden unter Ruckflufl ruhren.
`Das L6sungsInitte1 am Rotationsverdzunpfer abziehen und den Rflckstand mit 78m1 5%iger Salzséiure
`Versetzen Die Sa1zs."a'iu1‘e—Phase Zmal mitje 39ml Diethylether wasehen Ansehliefiend die Sa1zsé'1ure—
`Phase unter Eiskuh1ung mit 6N NaOII alkalisieren (p119) und Zmal mit je 39ml Dichlormethan
`cxtrahicrcn. Den Extrakt ubcr NatriLunsu1fat filtricrcn, cincngcn und im Vakuum trockncn. = 394g
`Base.
`
`Hydrochlorid-Féillung: 3,94g (entsprechen 16,75mmo1) Base in 25m1 Methylethylketon 1<">sen. Unter Ruhren erst O,33m1
`Wasser und dann 2,12m1 (entsprechen 16,75mmo1) TMCS zugeben und im Eisbad r['1hren_ Nach 15
`Miiiuten ist das Hydroehlorid als weifler Feststoff angefallen. 25ml Diethylether zugeben und
`Vom Feststoff absaugen; diesen grundlich mit Diethy1ether waschen und 1 Stunde trockensaugen. =
`4._234g wciBcs Hydrochloridz Fp = 152-154°C
`Die Mutterlauge einengen und den RfiCkS1aI1d im Vakuum trocknen. = 0,3 1 lg weifles H_Vd1‘ochl0rid_
`
`DC:
`
`‘H-NMR:
`
`GB-Bu351-1-1-1
`
`F1ieJ5n1itte1: Essigester / Methano1= 1 / 1
`
`Lbsungsmittelz DMSO
`DPX020902.001: GB-Bu351-1-1-3 Hydrochlorid: OK.
`
`Drehwert:
`
`GB—Bu351—1—1—4 Hydrochlorid: —23,4° (c : O,955% in Methanol)
`
`the0r.Ausbeute:
`
`7,59g Hydroehlorid
`
`Ausbeute (r0h):
`Aussehen:
`
`1n = 4,545g (entsprechen 59,88% der Theorie)
`weilier Feststoff
`
`Fp:
`
`1 52-1 54°C
`
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIP'1"EN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0351, BN243.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021286
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 9 of 16
`
`

`
`GB-Bu351-1-2 (BN243)
`
`Bu347
`Hydmchlm1'd: C15H25Cl2NO
`M01. Wt: 306,27
`
`(R)
`\M?)\_/\N/ HC1
`
`Bu35l BN243 CISHZSNO
`M01- W1-3 235737
`Hydrochloridz C15HZ6C]l\l()
`M01. WVLI 27l,83
`
`l-’rojeklc0de: Fl-[W l-'99
`
`Abgabecodez
`
`Bearbeiler: M. Mueller
`
`Datum: O8.()kl0ber 2002
`
`fl'@'I ,
`
`Apparatur:
`
`400(')ml Dre1'hal>‘.k0lben, l0(’)0ml—Dreihalsk0lbenl Magnetlflhrer, N2, T1‘ockem0l11‘, Fisbad.
`
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+)»(2H,3Fi)-[3~(3-Methoxy-phenyl)-2—methyl-pentyi}-dirnethylamin, Hydrochlorid (+23)
`46 g getrockneies Zinkchlorid wurden in 580 ml trockenern Ether gelést und anschliefiend zu einer Aufschiémmung
`Von 31 g Na(rjumborhy>d{id_in 1800 ml Ether getropft. Nach 12sh‘Jndigem Fiflhren wurden von der erhaitenen Zin kber-
`hydridsuspenslon 500 mi abdekantien und tropfenweise zu 9,8 g (32 mrno!) (+22) in 200 ml trockenem Ether gegeben
`Das Fieaktionsgernisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur grflhrt und anschliefiend unter Ensbadkflhlung trop-
`lenweise mii 40 ml einer gesétligten Ammoniumchloridlésung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die Ethmphase
`zwei-mal mi: geséttigterKochsa1zIosung gewaschen und nach dem Trocknen fiber Natriumsulfat daa Lésungsmittel im
`Vakuum abdestilliert. Es wurden 7,3 g eines Amin-Boran»Komp!exes erhalten. der zur lsolierung der freien Base in
`100 ml trockenem Methanol gelbst wurde. Nach Zugabe Von 7,5 g Triphenylphosphm wurde 18 Stunden unter Rflckflufi
`erhitzt. Nach destiliativer Enzfernung des Lésungsmittels wurde der Rfickstand mm 100 ml 5 %iger Salzséure versetzt.
`wobei anschlienend die Salzséurephase noch zweimal mit 50 ml Ether gewaschen wurde. Danach wurde die Sala-
`séurephase mit konzentriener Naironlauge unter Eisbadkflhlung afikalisiert und zweimal mit 50 ml Dichiormethan aus-
`geschflttelt. Nach dem Trucknen der vereinfgten organlschen Phasen fiber Natriumsulfat wurde das Lésungsmittel im
`Vakuurn abdestmien und der verbfeibende Fmckstand (5.2 g) in 2-Butanon auiganommen. Nach der Zugabe von Tn-
`rnethylchiorsilanlwasser kristallisierten 4,3 g (50 % der Thaorie) Hydrochlorid (+23) au5_
`Schmp: 163 -164°C
`[0c]o“T = +2512’ {c : 0.95; Methanol)
`
`Ausfiihrung:
`
`Zinkchlorid ist stark hygroskopisch. Es wird bei 70°C und Vakuum uber Nacht in der Trockenpistole
`gctrocknct.
`46 g getmcknetes 7,inkchlor1'd werden in 5801111 Diethylether getrocknet geliist und i'1berNatr1'umsulfat
`filtriert.
`
`Slufel: 31g Nalriulnborhydrid in l8O0n1l Dielhy lelher gelmcknel suspendieren und unler Rilhren und
`N2 tropfenweise mit der Zinkchlorid-L6 sung Versetzen. 20 Stunden bei Raulntemperatur ruhren.
`
`Von der erhallenen Zinkborhy dIidsuspension 377,5Inl abdekunlieren.
`
`Stufe 2: Bu347 X HCl in 151ml Diethylether getrocknet ruhren und unter N; tropfenweise mit 377,5m1
`Zi11kborhyclri(lli3sLmg verselzen. 72 Slunden rflhren.
`
`Aufarbeitung:
`
`Unter Eiskuhlung 30,2ml gesattigte Ammoniumchlorid-Lésung zutropfen. Die Phasen trennen.
`Die Elherphase Zmal mil gee. NaCl—LOsL1I1g wuschen, ilber Nalriumsulfal fillrieren, einengen und im
`F:\CP“PD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0351, BN243.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021287
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 10 of 16
`
`

`
`Freisetzen der Base:
`
`Vakuu1n t1‘0ck11e11_ Ma11 erhéilt 0,1 15g e111es A111i11—Ro1‘a11—Komplexes. Die wéissrige Phase (pH = 1) 11111
`6N NaOH auf pII8 stellen und 2111211 1nit Diethylether extrahieren. Den Extrakt uber Natriumsulfat
`filtricrcn, mit dcm crstcn Extrakt vcrcincn, cincngcn und im Vakuum trockncn. = 4,025g
`dunkelbraunes (J)1.
`
`D215 01 in 55ml Methanol getrocknet 1(">sen, n1it4,14g Triphenylphosphin Versetzen und 18 Stunden
`unter Rtlckfluli rflhren.
`Das 1.6su11gs111itte1 a111 Rotati011sVe1’da111pfe1‘ abz1e11e11 und den R1"1eksta11d mit 551n1 5%ige1’ Salzséiure
`versetzen. Die Salzsaure-Phase 2n1a1 mit je 1001111 Diethylether waschen. Anschliefiend die Sa1zs2iure-
`Phase untcr Eiskuhlung mit 6N NaOH alkalisicrcn (pH9) und 2ma1n1itjc 50n11Dichlorn1cthan
`eXt1‘a11ie1'e11_ Den Extrakt 1"1be1‘ Nat1‘1u111su1fat filtrieren, e111e11ge11 und 1111 Valcuum troeknen. = .>,559g
`Base.
`
`Hydrochlorid-Fiillungz 3,559g (entsprechen 15,13mn1o1:) Base in 22,5m1 Methylethylketon 1(")sen_ Unter Rtlhren erst 0,30m1
`\Nasse1' und da1111 1,911111 (e11tspree11e11 15,13111111o1) TMCS zugeben u11d 1111 Fisbad r1'1111'e11_ Naeh 15
`Minuten ist das Hydrochlorid als weiBer Fe ststoff angefallen. 25m1Diethy1ether zugeben und weitere
`15 Minutcn ruhrcn.
`V0111 Fe>‘.tst0ffabsauge11; diesen g11'111d1ic11 11111 D1et11y1et11er wa>‘.e11e11 u11d 1"11)e1’Nae11tt1‘ocke11sauge11_
`Man erhéilt 3,761gHydr0ch1orid;Fp = 146-148°C
`Die Muttcrlaugc cincngcn und den Rtlckstand in1 Valmum trockncn. = O,475g
`
`GB-Bu3 51-1-2-1
`
`F1ieBn1itte1: Essigester / Methanol = 1 / 1
`
`Lésllngsmittelz DMSO
`021017.002: GB—Bu351—1—2—2: kein Produkt (es ist eventuell Bu346 entstanden)
`
`the0r.Ausbeute:
`
`7,59g Hydrochlorid
`
`Ausbeutc (r0h):
`
`_/.
`
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0351, BN243.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021288
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 11 of 16
`
`

`
`GB-Bu351-1-3 (BN243)
`
`CV!//,5 (s)
`-
`
`Bu347
`
`Hyd1‘och101’id: C 15H25Cl2NO
`M01_ Vvvt: 306127
`
` )/\ /
`HC1
`5
`T
`Bu351 BN243 CISHZSNO
`M01. W1.: 235,37
`
`Hydrochloridz C15H2éC1NO
`M01. Wt.: 271,83
`
`Projektcodei FHW F99
`Ansatzgriificz
`GB-Bu347-1-1 X HC1
`
`Ababecodei
`
`Bearbeiter: M. Mueller
`
`Datum: 06. November 2002
`
`Diethylether getrocknet
`Zn(BH4)-Lésung
`Trihen '1hoshin
`
`Apparatur:
`
`4000m1Dreiha1sk01ben, 1000m1-Dreihalskolben, Magnetlflhrer, N2, Trockenrohr, Eisbad.
`
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+)-(2Fl,SR-)~[3~(3-Methoxy-phenyl)-Zvmethyl-pentyl]-dimelhylamin, Hydrochloricl (+23)
`46 g getrockneles Zinkchlorid wurclen in 580 ml trockenem Ether gelést und anschlieriend zu elner Aulschiémmung
`Von 37 g Nat_ri_umborhy_drld in 1800 ml Ether getropn. Nach 12stEIndigem Rflhren wurden Von dererhaitenen Zinkbor-,
`hydridsuspenslon 500 ml abclekantierl und troplenwelse zu 9,8 g (32 mrnol) (+22) m 200 ml trockenem Ether gegeben
`Das Fleaktionsgernisch wurde 72 Stunden bei Flaumtemperatur gerflhn und anschlleflend unter Eisbadkflhlung trop-
`fenweise mil 40 ml einer geséttigten Ammoniumchloridlésung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die Elhezphase
`zwelmal mil geséittigter Kochsalzlésung gewaschen und nach dem Trocknen fiber Natrlumsultal das Ldsungsmlttel im
`Vakuum abdestilliert. Es wurden 7,3 g eines Amin-Boran-Komplexes erhallen, der zur lsolierung der freien Base in
`mg ml Irockenem Methanol gelést wurde. Nach Zugabe Von 7,5 g Triphenylphosphin wurde 18 Szunden unter Flflckfluri
`erhnzt. Nach destlllativar Entfernung des Lésungsmittels wurde der Rflckstand mil 100 ml 5 %igerSalzsé‘1ure varsetzt,
`wobei anschlieriend die Salzséiurephase noch zweimal mit'5O ml Elher gewaschen wurde. Danach wurde die Sala-
`séiurephase mlt konzentrierter Natronlauge unter Eisbadkflhlung alkallsiert und zwelmal mit 50 mi Dichlmmethan aus-
`geschfltlell. Nach dern Trocknen der vereinigten organlschen Phasen fiber Natriumsunat wume das Lasungsmmel .m
`Vakuum abdeslilliefi und der verbleibende Flflcksland (52 g) in 2-Butanon aufgenommen. Nach der Zugane van Tri-
`melhylchlorsilanlwasser kristallisierten 4.3 g (50 % der Theorie) Hydrochloricl (+23) aus.
`Schmp: 163 - 164°C
`_
`[o:]o"”' = +25,2° (c = 0,95, Methanol)
`
`Ausfiihrung:
`
`7,inkchlor1'd ist stark hygroskopisch_ Es wird bei 70°C und Vakuum i'1berNacht in der Trockenpistole
`getrocknet.
`483 g gctrocknctcs Zinkchlorid wcrdcn in 6001111 Dicthylcthcr gctrocknct gclést und flbcr
`Natriumsulfat filtrielt.
`
`Stufclz 32._5g Natriumborhydrid in 1700m1 Dicthylcthcr gctrocknct suspcndicrcn und untcr Ruhrcn
`und N2 tmpfenweise mit der 7,inkch10r1'd—I,{3sung Versetzen. 5 Tage bei Raumtemperatur 1i'1hren_
`
`Von dcr crhaltcncn Zinkborhydridsuspcnsion 460ml abdckanticrcn.
`
`Stufe 2: Bu3 47 in Diethylether getrocknet suspendieren und unter Ruhren und N3 tropfenweise mit
`4601111 Zinkborhydridlésung Versetzen. 3 Tage ruhren.
`
`F:\CP“PD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0351, BN243.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021289
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 12 of 16
`
`

`
`Aufarbeitung:
`
`Unte1‘E1'sk1"1h1ung 36,6111] geséittigte Am1n0111umehlor1d—1Xisung zutropfen. Es bildet sieh eine starke
`Emulsion. Das Reaktionsgemisch uber eine Fritte absaugen und den gelartigen Ruckstand 2n1a1111itje
`501n1D1cthy1cthcr waschcn. 1m Filtrat dic Phascn trcnncn. Dic wfissrigc Phase cinmal 1111‘: 2001111
`D1'et11y1et11e1‘ waschen. Die Ftherphase Zmal mitje 251111 ges. NaCl—1.1'3su11g waschen, iiber
`Natriu111su1fatfi1trieren, einengen und i1n Vakuum trocknen. Man erhalt 7,1 g eines Amin-B0ran-
`Komplexes.
`
`Freisetzen (ler Base: Den Am1n—B01‘a11—K01nplex 111 971111 1\/[ethanol getroeknet lfisen, mit 7,3g Triphe11_Vlphosphin Verset7e11
`und 18 Stunden unter Ruckflufl ruhren.
`Das Lésung s111ittc1 am Rotationsvcrdmnpfcr abzichcn u11d dcn Rflckstand mit 97m1 5%igcr Salzsfiurc
`Versetzen. Die Sa1zs."a'1u1‘e—Phase Zmal mitje 501111 T)iet11y1ether wasehen. Ansehliefiend die Sa1zsé'1ure—
`Phase unter Eiskuhlung 111it 6N NaOII alkalisieren (p119) und Zmal mi‘: je 50n11Dichl0r111ethan
`cxtrahicrcn. Den Extrakt ubcr Natr11u11su1fat filtricrcn, cincngcn u11d 1n1 Va1Cuu111 trockncn. = 4,343g
`Base.
`
`Hydrochlorid-Féillung: 4,343g (entsprechen 18,46111n1o1) Base in 281111 Methylethylketon lesen. Unter Ruhren erst 0,3 61111
`Wasscr und dann 2341111 (cntsprcchcn 18.461n111o1) TMCS zugcbcn u11d i111 Eisbad ruhrcn. Nach 10
`1\/[1'11ute11 ist das Hydr0e111orid als weifler Feststoff angefallen. 25ml T)iethy1ether zugeben und
`V0111 Feststoff absaugen; diesen grundlich 111it Diethylether waschen und 1 Stunde trockensaugen. =
`4._326g wc115cs Hydrochlorid.
`Die Mutterlauge einengen und den R1"1ekstand 1111 Vakuum troeknen. = 0,7335; weifles H_Vd1‘ochl01‘1'd.
`
`DC:
`
`‘H-NMR:
`
`GB-Bu351-1-3-1
`
`F1ieJ5n1itte1: Essigester / Methanol = 1 / 1
`
`L6su11gs111itte1: DMSO
`021118.005: GB-Bu351-1-3-2 HC1: OK.
`
`Drehwert:
`
`GB—Bu351—1—3—3 HC1: —22,7°, (c : 1,087% i11Melh11I101)
`
`the0r.Ausbeute:
`
`7,99g Hydrochlorid
`
`Ausbeute (r0h):
`Aussehen:
`
`1n = 5,059g (entsprechen 63,32% der Theorie)
`weifier Fes1s1o1T
`
`Fp:
`
`1 56-1 58°C
`
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIP'1"EN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0351, BN243.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021290
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 13 of 16
`
`

`
`GB-Bu322-1-1 (BN200)
`
`Bu351 BN2-13 C15H25N(.)
`Mo1.Wt.: 235,37
`
`Hydrochloridz C 15H36C1NO
`M01. Wt; 271,83
`
`Bu322 BN200 C14H23N0
`Mol. Wt: 221,34
`
`Hydrochloridz C14H34C1NO
`M01. WL: 257,80
`
`Projektcode: FIIWF99
`
`Abgabecode:
`
`Bearbeiter: M. Mueller
`
`Datum: 05.Septen1ber 2002
`
`GB—B11351—1—1 X 1-[C1
`
`Apparatur:
`
`250m1—Ru11dko1be11, Olbad, Sc1m1"1ffe11eitung.
`
`Patentvorschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+)-(1Fl.2Fl)-3-(3-Dimethylamino1-ethyl-2-methyl-propyl)pheno|, Hydrochloric: (+21)
`4,3 g ( 5 mmol) (+23) aus Stufe 2 wurden mil 100 ml konzantrierter Bromwas»serstofl5éure versetzt. Anschliefsend
`‘llvurde zweu Stunden unter Fluckflufs erhilzt. Nach dem Abkflhlen auf Flaumtemperatur wurde das Fleaktionsgemlsch
`um Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Hflckstand wurde his zur alkalischen Fleaktion mil konzentrierler Natriumhy-
`drogencarbonatléseng verselzl. Nach zweimaliger Extraktion 11111 }e 50 ml Dichlormethan wurden die vereinigten or-
`ganlschen Phasen uber Natnumsulfat getrocknet. Anschliefiend wurde Dichlormelhan im Vakuum abdestilliert und der
`Fllllcksland (4 g} in 2-Butanon aufgenommen. Nach der Zugabe Von Trlmsthylchlorsilan/Vl/asse: kristallisierten 3,8 Q
`(98 % der Theorie) Hydrochlorid (+21) aus.
`Schmp. 194 -196“C
`[u]D“T = + 24,5“ (0 = 1,10; Methanol)
`
`Ausfiihrung:
`
`Aufarbeitung:
`
`B11351 11111 HBI verselzen und 2 Slunden unler Ri'1ck111LB rilhren.
`
`Abkuhlen lassen. Im Vakuum einengen. Den Ruckstand mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonat-
`Lésung alkalisicrcn. 2ma1 mit jc 50ml Dichlonncthan cxtrahicrcn. Den Extrakt fiber Natriumsulfat
`filllieren, einengen und 1111 Vakuuln lrocknen. : 2,1-47g 1311 S6.
`
`Hydrochlorid-Féillung: 2,147g (entsprechen 10,92mn1o1) Base in 16,-/lml Methylethylketon Ibsen. Zunachst mit 0.221111
`Wasscr und dann mit 13 81111 TMCS Vcrsctzcn. 90 Minutcn im Eisbad ruhrcn.
`Absaugen; g11'mdlic11 mit Methylethylketon wasehen und trockensaugen. = l,647g Hydrochlorid.
`
`‘H-NMR:
`
`Lésllngsmittelz DMSO
`dpx020909.009: GB—Bu322—1—1—l Hydrochloridz OK.
`
`Kristallstruktu r:
`
`—> Hr. T)r.Fisc11e1‘ Polymorph R ?
`GB-BN200-Patent (Bu322-1-1-2): Polymorph B
`
`the0r.Ausbeute:
`
`4,315g Hydrochlorid
`
`Ausbeute (r0h):
`A ussehen:
`
`1n = 1,647g (entsprechen 38,17% der Theorie)
`senffarbener Eeslsloll‘
`
`Fp:
`
`1 97-1 99°C
`
`F:\CFPD\REAI(TIONSVORSCHRIPTEN\DIVERSE-LABORCODES\BU BN\BU0322, BN200.DOC
`
`HIGHLY CONFIDENTIAL
`
`GRT—NUCO0021291
`
`For Outside Counse|’s Eyes Only Pursuant to New Jersey Local Patent Rule 2.2
`
`Page 14 of 16
`
`

`
`GB-Bu322-1-2 (BN200)
`
`Bu351 BN2-13 C15H25N(.)
`Mo1.Wt.: 235,37
`
`Hydrochloridz C 15H36C1NO
`M01. Wt; 271,83
`
`Bu322 BN200 C14H23N0
`Mol. Wt: 221,34
`
`Hydrochloridz C14H34C1NO
`M01. WL: 257,80
`
`Datum: 22.11.2002
`Bearbeiter: M. Mueller
`Abgabecode:
`Projektcode: FIIWF99
`I'.1IEEi!fl'.|'I—'.fiI'E§-
`22
`-2-‘-
`
`Apparatur:
`
`2501111—Ru11dko1be11, Olbad, Sc11111"1ffe11eitung.
`
`Patentvurschrift EP 0 693 475 B1:
`
`(+)-(1 Fi.2F1)-3-1(3-Dimathy1amir1o-1-ethyl-2-methyl-propy|)pheno|, Hydrochlarid (+21)
`4.3 g ( 5 mmol) (+23) aus Stufe 2 wurden mi! 100 mi konzentrierter Bromwasserstoflséure versetzt. Anschlieflend
`yvurde zweu Stunden unter Fluckflufl erhitzt. Nach dem Abkflhlan auf Flaumtemperatur wurde das Reaktionsgsmisch
`um Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Fiflckstand wurde his zur alkaiischen Reaktion mit konzentrianer Natn'umhy-
`drogencarbonatlésung versetzt. Nach zweimaliger Extraktion mst je 50 ml Dichlormethen wurden die vereinigten or-
`ganlschen Phasen uber Natnumsulfat getrocknet. Anschliefiend wurde Dichlormethan im Vakuum abdestilliert und der
`Rflcksland (4 g) in 2-Butanon aufgenommen. Nach der Zugabe Von Trimethylchlorsilan/Vvasset kristaflisierten 3,8 g
`(98 % der Theorie) Hydrochlorid (+21) aus
`Schmp. 194 ~196"G
`[u]DF'T = + 24,5“ (c = 1.10; Methanol)
`
`Ausfiihrung:
`
`F-§u35l X HCI mit HR1’ Versetzen und 2 Stunden uI1terR1'1ckfluB I'U.11f6I1.
`
`Aufarbeitung:
`
`Abkuhlen lassen. Im Vakuum einengen. Den Ruckstand mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonat-
`Lésung alkalisicrcn. 2r11a1 mit jc 50rn1 Dichlormcthan cxtrahicrcn. Den Extrakt fiber Natriumsulfat
`f1lt11e1'e11, einengen und 1111 Vakuum trocknen. = l,058g Base.
`
`Hydrochlorid-Féillun