(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Intemationales Btiro
`
`I lllll llllllll II llllll lllll llll I II Ill lllll lllll lllll 111111111111111111111111111111111
`
`(43) lnternationales Veroffentlichungsdatum
`1. Mai 2003 (01.05.2003)
`
`PCT
`
`(10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`WO 03/035053 Al
`
`(51) Internationale Patentklassifikation7: A61K 31/135,
`9/22
`
`(21) lnternationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP02/l 1809
`
`(22) lnternationales Anmeldedatum:
`22. Oktober 2002 (22.10.2002)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veroffentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`102 48 309.4
`
`16. Oktober 2002 (16.10.2002) DE
`
`(71) Anmelder (fur alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme von
`US): GRUNENTHAL GMBH [DE/DE]; Zieglerstrasse 6,
`52078 Aachen (DE).
`
`(72) Erfinder; und
`(75) Erfinder/Anmelder (nur fur US): BARTHOLOMAUS,
`Johannes [DE/DE]; In den Atzenbenden 54, 52080
`Aachen (DE). ZIEGLER, Iris [DE/DE]; Im Dickenbruch
`6, 52159 Rott-Roetgen (DE).
`
`(30) Angaben zur Prioritat:
`10152469.2
`24. Oktober2001 (24.10.2001) DE
`
`(74) Anwalt: GRUNENTHAL GMBH; Stabsstelle Patente,
`ZieglerstraBe 6, 52078 Aachen (DE).
`
`[Fortsetzung auf der ndchsten Seite}
`
`(54) Title: PHARMACEUTICAL CONTAINING 3-(3-DIMETHYLAMIN0-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL)PHENOL AND
`PROVIDING DELAYED RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT
`
`(54) Bezeichnung: 3-(3-DIMETHYLAMIN0-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL)PHENOL ENTHALTENDES ARZNEIMITTEL
`MIT VERZOGERTER WIRKSTOFFFREISETZUNG
`
`CURVES REPRESENTING THE AVERAGE SERUM CONCENTRATION
`Kurven der mittleren Serumskonzentration
`
`CONC. [NG/ML]
`Konz. [ng/ml]
`
`60
`
`50
`
`40
`
`30
`
`20
`
`10
`
`-+-Capsule 100rrg
`--Capsule 25rn;i
`--Tablet 100rrg
`---Tablet 2oom;i
`
`16
`
`Zeit [h]
`TIME [H]
`
`24
`
`32
`
`iiiiiiii
`
`---iiiiiiii
`--iiiiiiii
`== -
`== -iiiiiiii
`iiiiiiii --
`
`_
`
`(57) Abstract: The invention relates to a pharmaceutical formulation which is characterised by delayed release of the active ingredi-
`ent. Said formulation contains 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol or one of its pharmaceutically acceptable salts
`in a matrix with delayed release of the active ingredient. Said matrix contains between 1 and 80 wt. % of at least one hydrophilic or
`hydrophobic polymer as a pharmaceutically acceptable matrix forming agent and exhibits, in vitro, the following dissolution speed:
`between 3 and 35 wt. % (in relation to 100 wt. % of active ingredient) of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is re-
`,....i leased after half an hour, between 5 and 50 wt. % of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is released after one hour,
`
`< between 10 and 75 wt. % of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is released after two hours, between 15 and 82 wt.
`
`% of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is released after three hours, between 30 and 97 wt. % of 3-(3-dimethy(cid:173)
`~ lamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is released after six hours, more than 50 wt. % of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`lf) propyl)phenol is released after twelve hours, more than 70 wt. % of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is released
`~ after eighteen hours, and more than 80 wt. % of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol is released after twenty-four
`~hours.
`Q
`~ (57) Zusammenfassung: Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit verzogerter Wirkstofffreisetzung, die 3-(3-
`Q Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl propyl)phenol oder eines seiner pharmzeutisch akzeptablen Salze in einer Matrix entha!t, mit ver-
`0 zogerter Wirkstofffreisetzung entha!t, wobei die Matrix 1 bis 80 Gew.-% eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymere
`> als pharmazeutisch annehmbaren Matrixbildner entha!t
`~
`
`[Fortsetzung auf der ndchsten Seite}
`
`RS 1010 - 000001
`
`

`
`WO 03/035053 Al
`
`I lllll llllllll II llllll lllll llll I II Ill lllll lllll lllll 111111111111111111111111111111111
`
`(81) Bestimmungsstaaten (national): AE, AG, AL, AM, AT,
`AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR,
`CU, CZ, DK, DM, DZ, EC, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH,
`GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC,
`LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW,
`MX, MZ, NO, NZ, OM, PH, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG,
`SI, SK, SL, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ,
`VN, YU, ZA, ZM, ZW.
`
`(84) Bestimmungsstaaten (regional): ARIPO-Patent (GH,
`GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW),
`eurasisches Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ,
`TM), europaisches Patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE,
`DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT,
`
`SE, SK, TR), OAPI-Patent (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA,
`GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`Veroffentlicht:
`mit internationalem Recherchenbericht
`vor Ablauf der fur Anderungen der Anspruche geltenden
`Frist; Verojfentlichung wird wiederholt, falls Anderungen
`eintrejfen
`
`Zur Erlddrung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen
`Abkurzungen wird auf die Erklarungen ("Guidance Notes on
`Codes and Abbreviations") am Anfangjeder reguldren Ausgabe
`der PCT-Gazette verwiesen.
`
`3-35 Gew.-% bezogen auf 100 Gew.-% Wirkstoff)
`in vitro die folgende Auflosungsgeschwindigkeit aufweist:
`und
`3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol nach 0,5 Stunden freigesetzt, 5-50 Gew.-% 3-(3Dimethylamino-1-
`ethyl-2-methyl-propyl)phenol nach 1 Stunde freigesetzt, 10-75 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phe(cid:173)
`nol nach 2 Stunden freigesetzt, 15-82 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-15 propyl)phenol nach 3 Stunden
`freigesetzt, 30-97 Gew.-% 3-(3Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol nach 6 Stunden freigesetzt, mehr als
`50 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol nach 12 Stunden freigesetzt, mehr als 70 Gew.-%
`3-(3-Dimethylamino-lethyl-2-methyl-propyl)phenol nach 18 Stunden freigesetzt, mehr als 80 20 Gew.-% 3-(3-Dimethy(cid:173)
`lamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol nach 24 Stunden freigesetzt.
`
`RS 1010 - 000002
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`1
`
`Grunenthal GmbH, D-52078 Aachen
`
`(GRA 3066)
`
`3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl}phenol enthaltendes
`
`5
`
`Arzneimittel mit verzogerter Wirkstofffreisetzung
`
`Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit verzogerter
`
`Wirkstofffreisetzung, die 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol oder eines seiner pharmzeutisch akzeptablen Salze in einer
`
`1 O
`
`Matrix enthalt.
`
`3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol ist aus der EP 0 693
`
`475 81 als ein analgetisch wirksames Arzneimittel bekannt und kann oral
`
`appliziert werden. Die Oblichen Formulierungen fOr die orale Verabreichung
`
`15
`
`von 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol fOhren zu einer
`
`raschen Freisetzung des Wirkstoffs im Gastrointestinaltrakt, so daB seine
`
`analgetische Wirkung schnell einsetzt. Zugleich beobachtet man ein
`
`rasches Abklingen der Wirkung. Samit erfordert die Behandlung starker
`
`chronischer Schmerzen mit 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-
`
`20
`
`propyl)phenol bislang die Verabreichung des Arzneimittels in relativ kurzen
`
`Abstanden, beispielsweise vier- bis sechsmal taglich, um so eine
`
`ausreichende Wirkstoffkonzentration im Blutplasma des Patienten zu
`
`gewahrleisten. Die Notwendigkeit einer haufigen Dosierung fOhrt jedoch
`
`leicht zu Fehlern bei der Einnahme sowie zu unerwunschten
`
`25
`
`Plasmakonzentrationsschwankungen, was der Patientencompliance und
`
`dem therapeutischen Nutzen abtraglich ist, insbesondere bei der
`
`Behandlung chronischer Schmerzzustande. Eine pharmazeutische
`
`Darreichungsform mit verzogerter Freisetzung (Retardformulierung) fOr die
`
`orale Applikation des Wirkstoffs 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-
`
`30
`
`propyl)phenol ist daher wunschenswert.
`
`BESTATIGUNGSKOPIE
`
`RS 1010 - 000003
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`2
`
`Im Stand der Technik sind allgemein Retardformulierungen fOr eine groBe
`
`Zahl verschiedener Wirkstoffe bekannt. Obliche Retardierungsformen sind
`
`u.a. Oberzugsretardierungen und Matrixretardierungen.
`
`5
`
`Im Falle von Oberzugsretardierungen, wie sie z.B. in der DE 36 25 458 A1
`
`beschrieben sind, wird der einen Wirkstoff enthaltende Kern einer
`
`pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem die Freisetzung des
`
`Wirkstoffs verzogernden Oberzug aus einem oder mehreren hydrophilen
`
`und/oder hydrophoben Polymeren versehen.
`
`10
`
`Bei Matrixretardierungen ist der Wirkstoff in einer aus einem oder mehreren
`
`Tragermaterialien gebildeten Matrix enthalten, welche die Freisetzung des
`
`Wirkstoffs steuert. So offenbart beispielsweise die DE 33 09 516 A1 ein
`
`Verfahren zur Herstellung von Matrixformulierungen mit
`
`15
`
`Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als Tragermaterial und zum Teil
`
`verzogerter Freisetzung des Wirkstoffs, wobei das Tragermaterial nicht
`
`mehr als ein Drittel des Gewichts der Formulierung ausmacht und aus
`
`mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose besteht, die einen
`
`Methoxygehalt von 16-24 Gew.-%, einen Hydroxypropylgehalt van 4-32
`
`20
`
`Gew.-% und ein zahlenmaBig durchschnittliches Molekulargewicht von
`
`mindestens 50.000 aufweist. Die in der DE 33 09 516 A1 offenbarten
`
`Formulierungen enthalten HPMCs mit Viskositaten (in 2 gew.-%iger
`
`waBriger Losung bei 20 °C) zwischen 15 und 30.000 cPs (15 bis 30.000
`
`mPa•s). Ein vom pH-Wert des Auflosungsmediums unabhangiges
`
`25
`
`Freisetzungsverhalten wird in der DE 33 09 516 A 1 nicht offenbart.
`
`Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine 3-(3-
`
`Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl )phenol enthaltende
`
`pharmazeutische Formulierung mit verzogerter Wirkstofffreisetzung
`
`30
`
`bereitzustellen.
`
`RS 1010 - 000004
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`3
`
`Gelost wird diese Aufgabe durch eine pharmazeutische Formulierung mit
`
`verzogerter Freisetzung, die 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
`
`in einer Matrix mit verzogerter Wirkstofffreisetzung enthalt,
`
`5
`
`wobei die Matrix 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 80 Gew.-%, eines oder
`
`mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymere als pharmazeutisch
`
`annehmbaren Matrixbildner enthalt und in vitro die folgende
`
`Freisetzungsgeschwindigkeit aufweist, gemessen unter Anwendung der Ph.
`
`Eur. Paddle Method bei 75 U/min in einem Puffer (gemaB Ph. Eur.) bei
`
`10
`
`einem pH-Wert van 6,8 bei 37 °C und unter UV-spektrometrischer
`
`Detektion:
`
`3-35 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
`
`(bezogen auf 100 Gew.-% Wirkstoff) nach 0,5 Stunden freigesetzt,
`
`5-50 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
`
`15
`
`nach 1 Stunde freigesetzt,
`
`10-75 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
`
`nach 2 Stunden freigesetzt,
`
`15-82 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
`
`nach 3 Stunden freigesetzt,
`
`20
`
`30-97 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
`
`nach 6 Stunden freigesetzt,
`
`mehr als 50 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol nach 12 Stunden freigesetzt,
`
`mehr als 70 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`25
`
`propyl)phenol nach 18 Stunden freigesetzt,
`
`mehr als 80 Gew.-% 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol nach 24 Stunden freigesetzt.
`
`Es hat sich Oberraschend gezeigt, daB die erfindungsgemaBe Formulierung
`
`30
`
`den Wirkstoff 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol bei oraler
`
`Verabreichung verzogert freisetzt und sich somit tor eine Verabreichung im
`
`Abstand van mindestens 12 Stunden eignet. Die erfindungsgemaBe
`
`RS 1010 - 000005
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`4
`
`Formulierung erlaubt demnach eine Schmerztherapie, in deren Verlauf das
`
`Analgetikum 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol nur noch
`
`einmal taglich, z.B. im Abstand van 24 h, oder zweimal taglich,
`
`vorzugsweise im Abstand van 12 Stunden, verabreicht werden muB, um
`
`5
`
`eine ausreichende Plasmakonzentration des Wirkstoffs zu gewahrleisten.
`
`Eine entsprechende Wirkdauer und die Aufrechterhaltung ausreichender
`
`Blutplasma-Spiegel wird durch Simulationsstudien und experimentelle
`
`Untersuchungen belegt.
`
`10
`
`Besonders Oberraschend ist dabei, daB die erfindungsgemaBe
`
`Formulierung nicht nur aufgrund der verzogerten Freisetzung eine
`
`langandauerde therapeutische Wirksamkeit Ober einen relativ langen
`
`Zeitraum (mindestens 12 Stunden) gewahrleistet, sondern zugleich bei der
`
`ersten Einnahme des Arzneimittels ein rasches Anfluten des Wirkstoffs im
`
`15
`
`Plasma ermoglicht, was zu einer raschen Schmerzlinderung beim Patienten
`
`fUhrt ("rapid onset"). Damit kann bei Verabreichung der erfindungsgemaBen
`
`Formulierung an einen Schmerzpatienten dessen Schmerz rasch gelindert
`
`werden, ohne daB die analgetische Wirkung ebenso rasch wieder
`
`nachlassen wOrde. Die erfindungsgemaBe Formulierung vereinigt damit
`
`20
`
`Eigenschaften einer Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung -
`
`schnelle Linderung des Schmerzes durch ausreichend hohe
`
`Wirkstoffkonzentration kurz nach Gabe des Arzneimittels - mit
`
`Eigenschaften einer Formulierung mit verzogerter Freisetzung -
`
`langandauernde analgetische Wirkung aufgrund eines ausreichend hohen
`
`25
`
`Wirkstoffspiegels Ober langere Zeit. Der Schmerzpatient kann somit durch
`
`Einnahme des Analgetikums in der erfindungsgemaBen Formulierurig seine
`
`Schmerzen wirksam akut bekampfen und zugleich ohne weitere
`
`MaBnahmen und lediglich durch regelmaBige Einnahme im Abstand van 12
`
`(oder 24) Stunden effektiv Ober einen langeren Zeitraum therapieren.
`
`30
`
`Der Wirkstoff der erfindungsgemaBen Formulierung ist in einer Matrix mit
`
`verzogerter Freisetzung enthalten. Es ist jedoch auch denkbar, daB der
`
`RS 1010 - 000006
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`5
`
`Wirkstoff in einer Matrix mit Oblichem Freisetzungsverhalten enthalten ist
`
`und die verzogerte Freisetzung durch eine Oberzugsretardierung erreicht
`
`wird.
`
`5
`
`Bei einer weiteren Moglichkeit wird das verzogerte Freisetzungsverhalten
`
`durch ein osmotisch getriebenes Freisetzungssystem erreicht.
`
`Fur den Fall, daB die erfindungsgemaBe Formulierung eine Matrix mit
`
`verzogerter Freisetzung enthalt, weist die Matrix 1-80 Gew.-% eines oder
`
`10
`
`mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymere als pharmazeutisch
`
`annehmbare Matrixbildner auf, beispielsweise Gummis, Celluloseether,
`
`Celluloseester, Acrylharze, von Proteinen abgeleitete Materialien, Fette,
`
`Wachse, Fettalkohole oder Fettsaureester. Bei der Verwendung hydrophiler
`
`Polymere als Matrixbildner ist es bevorzugt, daB die Matrix 5 bis 80 Gew.-
`
`15
`
`% Matrixbildner aufweist.
`
`Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine
`
`pharmazeutische Formulierung, die 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer
`
`20
`
`Matrix mit verzogerter Wirkstofffreisetzung enthalt, wobei die Matrix 1 bis
`
`80 Gew.-%, insbesondere 5 bis 80 Gew.-%, eines oder mehrerer
`
`hydrophiler oder hydrophober Polymeren als pharmazeutisch annehmbaren
`
`Matrixbildner enthalt und die dadurch gekennzeichnet ist, daB sie als
`
`pharmazeutisch annehmbaren Matrixbildner Celluloseether und/oder
`
`25
`
`Celluloseester aufweist, der/die in einer 2 gew.-% waBrigen Losung bei 20
`
`°C eine Viskositat von 3.000 bis 150.000 mPa·s aufweist/aufweisen. (Die
`
`Viskositatsbestimmung erfolgt dabei mittels Kapillar-Viskosimetrie nach
`
`Pharm. Eu.). Die Zusammensetzungen weisen das oben angegebene
`
`erfindungsgemaBe Freisetzungsprofil auf.
`
`30
`
`Vorzugsweise werden als pharmazeutisch akzeptable Matrixbildner
`
`Celluloseether und/oder Celluloseester eingesetzt, die in einer
`
`RS 1010 - 000007
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`6
`
`2 gew.-%igen waBrigen Losung bei 20° C eine Viskositat zwischen 10.000,
`
`insbesondere 50.000 mPas, und 150.000 mPas besitzen.
`
`Besonders geeignete pharmazeutisch akzeptable Matrixbildner sind
`
`5
`
`ausgewahlt aus der Gruppe der Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC),
`
`Hydroxyethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen (HPC), Methylcellulosen,
`
`Ethylcellulosen und Carboxymethylcellulosen und sind insbesondere
`
`ausgewahlt aus der Gruppe der HPMCs, Hydroxyethylcellulosen und
`
`HPCs. Am meisten bevorzugt sind HPMCs mit einer Viskositat von ca.
`
`1 O
`
`100.000 mPas, gemessen in einer 2 gew.-%igen waBrigen Losung bei
`
`20° C.
`
`Der Wirkstoff 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol kann als
`
`solches, d.h. als freie Base, aber auch in Form eines pharmazeutisch
`
`15
`
`akzeptablen Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid, vorliegen. Die
`
`Herstellung der freien Base ist aus der EP 0 693 475A1 bekannt. Soweit in
`
`der EP 0 693 475 A1 nicht auch die Herstellung pharmazeutisch
`
`annehmbarer Salze - wie des Hydrochlorids - offenbart ist, sind diese
`
`mittels im Stand der Technik allgemein bekannter Verfahren ausgehend
`
`20
`
`von der freien Base erhaltlich.
`
`3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol weist zwei
`
`Asymmetriezentren auf, so daB die Verbindung in Form von vier
`
`verschiedenen Stereoisomeren vorliegen kann. In der erfindungsgemaBen
`
`25
`
`Formulierung kann 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als
`
`Gemisch aller vier Diastereomeren in beliebigem Mischungsverhaltnis, aber
`
`auch als Gemisch von zwei oder drei der vier Stereoisomeren oder in
`
`stereoisomerenreiner Form vorliegen. Bevorzugte Stereoisomeren sind
`
`hierbei ( + )-( 1 S,2S )-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol und
`
`30
`
`(-)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol, die in der
`
`erfindungsgemaBen Formulierung als Gemisch, insbesondere als 1: 1-
`
`Gemisch (Racemat), oder besonders bevorzugt in isomerenreiner Form
`
`RS 1010 - 000008
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`7
`
`vorliegen konnen. Linter "Wirkstoff'' ist daher fOr die Zwecke der
`
`vorliegenden Erfindung 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
`
`als Mischung verschiedener seiner Stereoisomeren oder als eines seiner
`
`reinen Stereoisomeren, jeweils als freie Base oder in Form eines
`
`5
`
`pharmazeutisch annehmbaren Salzes, zu verstehen.
`
`In den erfindungsgemaBen Arzneimitteln liegt der verzogert freizusetzende
`
`Wirkstoffgehalt vorzugsweise zwischen 0,5 und 85 Gew.-% und der Gehalt
`
`an pharmazeutisch akzeptablem Matrixbildner zwischen 8 und 40 Gew.-%.
`
`10
`
`Besonders bevorzugt sind Arzneimittel mit einem verzogert freizusetzenden
`
`Wirkstoffgehalt zwischen 3 und 70 Gew.-%, insbesondere zwischen 8 und
`
`66 Gew.-%, und einem Gehalt an pharmazeutisch akzeptablem
`
`Matrixbildner zwischen 10 und 35 Gew.-%, insbesondere zwischen 10 und
`
`30 Gew.-%. Wird als Wirkstoff das enantiomerenreine (+)-(1S,2S)-3-(3-
`
`15
`
`Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol (oder ein Gemisch der (+)(cid:173)
`
`und (-)-Enantiomeren mit groBem OberschuB des (+)-Enantiomeren)
`
`verwendet, ist es besonders bevorzugt, daB der Wirkstoffgehalt an der
`
`unteren Grenze liegt, d.h. zwischen 0,5 und 25 Gew.-% (bezogen auf das
`
`Gesamtgewicht). Wird als Wirkstoff das enantiomerenreine (-)-(1 R,2R)-3-
`
`20
`
`(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol (oder ein Gemisch der
`
`(+)- und (-)-Enantiomeren mit groBem OberschuB des (-)-Enantiomeren)
`
`verwendet, ist es besonders bevorzugt, dal1 der Wirkstoffgehalt zwischen
`
`16 und 66 Gew.-% liegt.
`
`25
`
`Weitere Bestandteile der Matrix der erfindungsgemaBen Formulierung
`
`konnen ggf. verdauliche langkettige (d.h. mit 8 bis 50 C-Atomen, bevorzugt
`
`12 bis 40 C-Atomen) unsubstiuierte oder substituierte Kohlenwasserstoffe,
`
`wie z.B. Fettalkohole, Fettsaurenglycerylester, Mineral- und Pflanzenole
`
`sowie Wachse sein, wobei Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt
`
`30
`
`zwischen 25° und 90° C bevorzugt sind. lnsbesondere sind Fettalkohole
`
`bevorzugt, ganz besonders Laurylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol,
`
`Cetylalkohol und Cetylstearylalkohol. lhr Gehalt in der Matrix betragt 0 bis
`
`RS 1010 - 000009
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`8
`
`60 Gew.-%. Alternativ oder zusatzlich konnen auch Polyethylenglycole mit
`
`einem Gehalt von 0 bis 60 Gew.-% in der Matrix enthalten sein.
`
`In den erfindungsgemaBen pharmazeutischen Formulierungen konnen
`
`5
`
`ferner als weitere Bestandteile pharmazeutisch gebrauchliche Hilfsstoffe
`
`wie FOllstoffe, beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose (MCC)
`
`oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Gleit-, Schmier- und
`
`FlieBregulierungsmittel, beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat,
`
`Stearinsaure und/oder hochdisperses Siliciumdioxid, enthalten sein, deren
`
`10
`
`Gesamtgehalt in der Tablette zwischen 0 und 80 Gew.-%, vorzugsweise
`
`zwischen 5 und 65 Gew.-% liegt.
`
`Vielfach ist die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes aus einer
`
`Darreichungsform vom pH-Wert des Freisetzungsmediums abhangig.
`
`15
`
`Dieser kann wahrend der Gastrointestinalpassage des Arzneimittels in
`
`einem pH-Wert-Bereich von unter 1 bis etwa 8 schwanken. Diese
`
`Schwankungen konnen von einer einnehmenden Person zur anderen
`
`verschieden sein. Auch kann bei ein und derselben Person von einer
`
`Einnahme zur anderen ein unterschiedliches pH-Wert-Zeit-Profil wahrend
`
`20
`
`der Gastrointestinalpassage gegeben sein. 1st die
`
`Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus dem Arzneimittel vom
`
`pH-Wert abhangig, so kann dies zu unterschiedlichen
`
`Freisetzungsgeschwindigkeiten in vivo und damit unterschiedlicher
`
`BioverfOgbarkeit fOhren. Die Freisetzungsprofile des Wirkstoffs (in Form der
`
`25
`
`Base oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze) aus einer
`
`erfindungsgemaBen pharmazeutischen Formulierung sind jedoch
`
`Oberraschenderweise unabhangig vom pH-Wert, wie er physiologisch
`
`wahrend der Gastrointestinalpassage auftreten kann. Die
`
`Freisetzungsprofile bei einem Umgebungs-pH-Wert von 1,2, 4,0 und 6,8
`
`30
`
`sind sowohl untereinander identisch als auch im Vergleich zur Freisetzung
`
`wahrend eines pH-Wert-Zeit-Profils von pH 1,2 Ober pH 2,3 und pH 6,8 bis
`
`zu pH 7,2.
`
`RS 1010 - 000010
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/11809
`
`9
`
`Es hat sich gezeigt, daB es tor die Erreichung der verzogerten
`
`Wirkstofffreisetzung aus der bevorzugt in Tablettenform vorliegenden
`
`erfindungsgemaBen Formulierung unerheblich ist, ob bei ansonsten
`
`5
`
`unveranderten Abmessungen und unveranderter Zusammensetzung der
`
`Tablette, bezogen auf den Wirkstoff, den Matrixbildner und die fakultativen
`
`Bestandteile, als FOllstoff ein wasserloslicher FOllstoff, beispielsweise
`
`Lactose, ein unloslicher, in waBrigem Medium nicht quellender FOllstoff,
`
`beispielsweise Calciumhydrogenphosphat, oder ein unloslicher, in
`
`10
`
`waBrigem Medium quellender FOllstoff, beispielsweise mikrokristalline
`
`Cellulose, eingesetzt wird. Alie derartigen Arzneimittel zeigen ein einander
`
`entsprechendes F reisetzu ngsverhalten.
`
`Oberraschend ist ferner, daB in den erfindungsgemaBen
`
`15
`
`Zusammensetzungen bei gegebener Wirkstoffmenge die Menge an
`
`Matrixbildner und die Menge der fakultativen Bestandteile jeweils Ober
`
`einen relativ groBen Bereich variieren konnen, ohne daB die therapeutische
`
`Wirksamkeit von mindestens 12 h bzw. bei zweimal taglicher Applikation in
`
`Frage gestellt werden wOrde (solange die oben angegebenen
`
`20
`
`Mengengrenzen tor Wirkstoff, Matrixbildner und die weiteren, fakultativen
`
`Bestandteile eingehalten werden). Eine Wirksamkeit Ober mindestens 12 h
`
`ist z.B. bei einem Wirkstoff-Gehalt von ca. 32,25 Gew.-% (bezogen auf das
`
`Gewicht der Gesamtzusammensetzung) sowohl in einer
`
`Zusammensetzung aus ca. 12,9 Gew.-% HPMC mit einer Viskositat von
`
`25
`
`100.000 mPas als Matrixbildner und einem Gehalt an beispielsweise MCC
`
`als FOllstoff von ca. 52,6 Gew.-% als auch in einer Zusammensetzung aus
`
`ca. 25,8 Gew.-% derselben HPMC und ca. 39,7 Gew.-% MCC (oder
`
`Lactose-Monohydrat) bei sonst gleichen Mengen an Gleit-, Schmier- und
`
`FlieBregulationsmitteln gewahrleistet. Vergleichbares gilt tor
`
`30
`
`erfindungsgemaBe Zusammensetzungen mit einem hoheren oder
`
`geringeren Wirkstoff-Gehalt innerhalb der angegebenen Grenzen.
`
`RS 1010 - 000011
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`10
`
`Aul1erordentlich uberraschend ist auch die Beobachtung, dal1 bei
`
`Verabreichung der erfindungsgemal1en pharmazeutischen Formulierungen
`
`mit verzogerter Wirkstofffreisetzung bei menschlichen Versuchspersonen
`
`trotz des hohen First-pass-Effekts tor den Wirkstoff wider Erwarten eine im
`
`5
`
`Vergleich zu Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
`
`unveranderte Bioverfugbarkeit erreicht wird.
`
`Es sind ferner solche erfindungsgemal1en Zusammensetzungen bevorzugt,
`
`deren tmax-Wert im Plasmakonzentrations-Zeit-Diagramm in vivo zwischen
`
`10
`
`2 und 10 h, insbesondere zwischen 3,5 und 6 h und ganz besonders
`
`bevorzugt zwischen 4 und 5,5 h nach oraler Verabreichung der
`
`Zusammensetzung betragt, d.h. deren Peak-Plasma-Level in den
`
`genannten Zeitraumen auftritt.
`
`15
`
`Die erfindungsgemal1e Formulierung enthalt den Wirkstoff 3-(3-
`
`Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als solches und/oder als
`
`pharmazeutisch annehmbares Salz in einer Menge van ublicherweise 2,5
`
`bis 800 mg, insbesondere 5 bis 400 mg, ganz besonders bevorzugt 10 bis
`
`250 mg (Gewicht des Wirkstoffs 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-
`
`20
`
`propyl)phenol als Hydrochlorid) pro Dosierungseinheit, wobei das
`
`Freisetzungsverhalten der erfindungsgemal1en Formulierung durch die
`
`exakte Menge des Wirkstoffs nicht beeinflul1t wird, solange die oben
`
`angegebenen Gehaltsgrenzen eingehalten werden. Aufgrund der
`
`unterschiedlichen Wirkstarke der beiden besonders bevorzugten
`
`25
`
`Enantiomeren ( + )-(1 S,2S )-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol und (-)-( 1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol ist es bevorzugt, dal1 das wirkstarkere (+)-(1S,2S)-3-(3-
`
`Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol in einer Menge van 2,5 bis
`
`80 mg, insbesondere 5 bis 40 mg und ganz besonders bevorzugt in einer
`
`30
`
`Menge van 10 bis 25 mg Wirkstoff (bezogen auf das Hydrochlorid) in den
`
`erfindungsgemal1en Formulierungen vorliegt, wahrend das (-)-(1 R,2R)-3-(3-
`
`Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol vorzugsweise in einer
`
`RS 1010 - 000012
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`11
`
`Menge van 25 bis 800 mg, insbesondere 50 bis 400 mg und ganz
`
`besonders bevorzugt in einer Menge van 100 bis 250 mg Wirkstoff
`
`(bezogen auf das Hydrochlorid) in den erfindungsgemaBen Formulierungen
`
`vorliegt, und z.war unter der MaBgabe, daB die oben angegebenen
`
`5
`
`Gehaltsgrenzen eingehalten werden.
`
`Pharmazeutisch annehmbare (oder akzeptable) Salze des Wirkstoffs sind
`
`im Sinne dieser Erfindung solche Salze des Wirkstoffs, die bei
`
`pharmazeutischer Verwendung physiologisch - insbesondere bei
`
`10
`
`Anwendung am Saugetier und/oder Menschen - vertraglich sind. Solche
`
`pharmazeutisch annehmbaren Salze konnen beispielsweise mit
`
`anorganischen oder organischen Sauren gebildet werden.
`
`Die erfindungsgemaBen pharmazeutischen Formulierungen konnen sowohl
`
`15
`
`als einfache Tablette als auch als Oberzogene Tablette, beispielsweise als
`
`Filmtablette oder Dragee vorliegen. Oblicherweise sind die Tabletten rund
`
`und bikonvex; moglich sind auch oblonge Tablettenformen, die eine
`
`Teilbarkeit der Tablette gestatten. Ferner sind auch Granulate, Spheroide,
`
`Pellets oder Mikrokapseln moglich, die in Sachets oder Kapseln gefi.illt
`
`20
`
`werden oder zu zerfallenden Tabletten verpreBt werden konnen.
`
`Fur die Oberzogenen Tabletten konnen ein oder mehrere
`
`Oberzugsschichten verwendet werden. Als Oberzugsmaterial eignen sich
`
`bekannte Hydroxypropylmethylcellulosen mit niedriger Viskositat von ca. 1
`
`25
`
`bis 100 mPas und niedrigem Molekulargewicht von < 10.000 (z.B.
`
`Pharmacoat 606 mit einer Viskositat von 6 mPas in einer 2 gew.-%igen
`
`waBr. Losung bei 20 °C), die das Freisetzungsprofil der
`
`erfindungsgemaBen Arzneimittel nur geringfi.igig beeinflussen. Dem
`
`Fachmann bekannte Diffusionsi.iberzuge, beispielsweise auf Basis von
`
`30
`
`quellbaren, aber wasserunloslichen Poly(meth)acrylaten, fi.ihren zu einer
`
`Modulation der Verzogerung der Wirkstofffreisetzungen aus
`
`erfindungsgemaBen pharmazeutischen Formulierungen. Der
`
`RS 1010 - 000013
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/11809
`
`12
`
`wirkstoffhaltige, den Wirkstoff retardiert freisetzende Tablettenkern mit
`
`einem Wirkstoffgehalt vorzugsweise zwischen 0,5 und 85 Gew.-%,
`
`besonders bevorzugt zwischen 3 und 70 Gew.-% und ganz besonders
`
`bevorzugt zwischen 8 und 66 Gew.-%, kann mit zusatzlichem Wirkstoff, der
`
`5
`
`nicht retardiert als lnitialdosis freigesetzt wird, durch verschiedene, dem
`
`Fachmann bekannte Verfahren, beispielsweise Dragieren, AufsprOhen aus
`
`Losungen oder Suspensionen oder durch Pulverauftragverfahren, umhOllt
`
`sein, ohne daB das tor die gewOnschte verzogerte Freisetzung bei
`
`gleichzeitigem raschen Anfluten des Wirkstoffs zur schnellen
`
`10
`
`Schmerzlinderung bei erster Gabe der erfindungsgemaBen
`
`pharmazeutischen Formulierung zwingend erforderlich ist. Weitere
`
`AusfOhrungsformen stellen Mehrschicht- und Manteltabletten dar, bei
`
`denen 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol oder eines
`
`seiner pharmzeutisch akzeptablen Salze in einer oder mehreren Schichten
`
`15
`
`der Mehrschichttablette mit einem Wirkstoffgehalt vorzugsweise zwischen
`
`0,5 und 85 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3 und 70 Gew.-% und
`
`ganz besonders bevorzugt zwischen 8 und 66 Gew.-% bzw. im Kern der
`
`Manteltablette mit einem Wirkstoffgehalt vorzugsweise zwischen 0,5 und
`
`85 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 3 und 70 Gew.-% und ganz
`
`20
`
`besonders bevorzugt zwischen 8 und 66 Gew.-% durch einen
`
`pharmazeutisch akzeptablen Matrixbildner retardiert freigesetzt wird und
`
`die Freisetzung des Wirkstoffs in einer oder mehreren Schichten der
`
`Mehrschichttablette bzw. der auBeren Mantelschicht der Manteltabletten
`
`unretardiert erfolgt. Mehrschicht- und Manteltabletten konnen ein oder
`
`25
`
`mehrere wirkstofffreie OberzOge enthalten.
`
`An Stelle einer verzogert freisetzenden Matrix in der pharmazeutischen
`
`Formulierung mit verzogerter Freisetzung ist auch die Verwendung einer
`
`normal freisetzenden Matrix mit einem die Freisetzung des Wirkstoffs
`
`30
`
`retardierenden Oberzug moglich. Dabei kann z.B. der Wirkstoff in einer
`
`Oblichen Matrix aus mikrokristalliner Cellulose und ggf. weiteren
`
`pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie etwa Bindemittel, FOllstoffe, Gleit-,
`
`RS 1010 - 000014
`
`

`
`WO 03/035053
`
`PCT /EP02/l 1809
`
`13
`
`Schmier- und Flier!regulierungsmittel, enthalten sein, die mit einem Material
`
`Oberzogen bzw. beschichtet werden, welche die verzogerte Freisetzung
`
`des Wirkstoffs in war!rigem Medium steuern. Geeignete
`
`Beschichtungsmittel sind z.B. wasserunlosliche Wachse und Polymere, wie
`
`5
`
`Polymethacrylate (Eudragit o.a.) oder wasserunlosliche Cellulosen,
`
`insbesondere Ethylcellulose. Ggf. konnen im Oberzugsmaterial auch
`
`wasserlosliche Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, wasserlosliche
`
`Cellulosen, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose,
`
`andere wasserlosliche Mittel, wie Polysorbat 80, oder hydrophile
`
`10
`
`Porenbildner, wie Polyethylenglycol, Lactose oder Mannitol, enthalten sein.
`
`Neben oder in Erganzung zu den Moglichkeiten einer verzogert
`
`freisetzenden Matrix in der pharmazeutischen Formulierung mit verzogerter
`
`Freisetzung oder einer normal freisetzenden Matrix mit einem die
`
`15
`
`Freisetzung des Wirkstoffs retardierenden Oberzug kann auch ein
`
`osmotisch getriebenes Freisetzungssystem zum Erreichen einer
`
`verzogerten Freisetzung verwendet werden. Bei einem solchen, bevorzugt
`
`oralen, Freisetzungssystem ist mindestens eine, bevorzugt samtliche,
`
`Oberflache/n des Freisetzungsystems, bevorzugt die, die mit dem
`
`20
`
`Freisetzungsmedium in Kontakt steht/stehen oder stehen konnte/konnen,
`
`semipermeabel, vorzugsweise mit einem semipermeablen Oberzug
`
`ausgestattet, so dass die Oberflache/n tor das Freisetzungsmedium
`
`durchlassig, tor den Wirkstoff aber im wesentlichen, bevorzugt vollstandig,
`
`undurchlassig ist/sind, wobei die Oberflache/n und/oder gegebenenfalls der
`
`25
`
`Oberzug wenigstens eine Offnung zur Freisetzung des Wirkstoffes
`
`aufweist/aufweisen. Der Wirkstoff 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
`
`vorzugsweise ( + )-( 1 S,2S )-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl(cid:173)
`
`propyl)phenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder
`
`30
`
`(-)-( 1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol oder ein
`
`pharmazeutisch annehmbares Salz davon, bzw. deren Mischung, kann
`
`dabei - muss aber nicht - in einer Matrix vorliegen. Vorzugsweise ist
`
`