(19, Q)
`
`European Patent Office
`
`Oifioe européen des brevets
`
`H||1|1|1||H1|||1||||1||1|||1|||1||||11|1|1H|||1||1|1|||1|||111
`
`(11)
`
`0
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`RS 1007 - 000001
`
`(12)
`
`EUROPAISCHE PATENTANMELDUNG
`
`(43) Veréffenflichungstag:
`24.01.1996 Patentb|att1996/04
`(21) Anmeldenummer: 951108645
`
`(22) Anme|detag:12.07.1995
`
`(51) Int. CL6: C07C 217/72, C07C 215/54,
`C07C 215/62) C07C 215/30’
`007C 217/74: CO7C 219/22.
`CO7C 271/58, CO7C 323/32,
`8)
`A61 K 31/135
`
`(84) Benannte Vertragsstaaten:
`AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL
`PT SE
`
`(30) Prioritét: 23.07.1994 DE 4426245
`__
`Anmelderi Gfuneflmal
`D-52078 Aachen (DE)
`
`(72) Erfinder:
`- Buschmann, Helmul, Dr.
`D-52066 Aachen (DE)
`- Strasshurger, Wolfgang, Prof. Dr.
`952145 w[]r5e|en (DE)
`- Friderichs, Elmar, Dr.
`
`(54)
`
`1-Phenyl-3-dimethy|amino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
`
`Es werden 1-Phenyl-3-dimethy|amino-propan-
`(57)
`verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie
`die Verwendung
`dieser Substanzen
`als
`phar-
`mazeutische Wirkstoffe offenbart.
`
`3rIn1ed by Hank Kevox (UK) Business Selvxces
`2 9 7/3 4
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`l.IJ
`
`RS 1007 - 000001
`
`

`
`Beschreibung
`
`EP 0 693 475 A1
`
`Die Erlindung betriffl 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die
`Verwendung dieser Substanzen als pharmazeulische Wirksloffe.
`Die Behandlung chronischer und nichlchronischer Schmerzzustande hat in der Medizin eine grofie Bedeulung.
`Dies spiegell sich in der Vielzahl an Veréffenllichungen wieder. So sind beispielsweise aus EP 176 049 1-Naphlhy|-3-
`amino-propan-1-ole mil analgelisch-narkolischer Wirkung bekannl. Sekundéire und lerliéire Alkohole mit y-sléndiger
`Aminogruppe sind in J. Pharm. Sci. Q. 1038 (1970) und J. Prakl. Chem. g, 793 (1981), Phenyl-dimelhy|amino-pro-
`panole mil parasubsliluierlem Phenylresl in Chem. Abslr. E, 20963c (1960) und Chem. Abslr. 6_3. 6912e (1965)
`beschrieben. Auch diese Verbindungen besitzen analgelische Eigenschaflen. Demgegeniiber wirken die in DE 32 42
`922 beschriebenen 3-Dimethylamino-propan-1-ole mil 2 Phenylreslen anlidepressiv. Die in J. Pharm. Sci. Q, 1487
`(1968) beschriebenen 1-Phenyl-propan-1-ole haben in Abhangigkeitvom y-standigen Azacyclus unterschiedliche phar-
`makologische Wirkungen.
`Opioide werden seil vielen Jahren als Analgetika zur Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von
`Nebenwirkungen, beispielsweise Suchtund Abhangigkeit, Atemdepression, gastro-inlestinale Hemmwirkung und obsti-
`pation, hervorrulen. Sie konnen daher nur unter besonderen Vorsichtsmarinahmenwie speziellen Verordnungsvorschrif-
`ten iiber einen léingeren Zeitraum oder in héheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman in "The
`Pharmacological Basis of 'l'herapeutics", Pergaman Press, New York (1990)).
`Tramadolhydrochlorid -
`(1 RS,2RS)-2-[(Dimethy|amino)methy|]-1-(3-melhoxypheny|)cyo|ohexano|, Hydroohlorid -
`nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstofi eine starke Schmerzhem-
`mung ohnediefurOpioidebekannlen Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. @, 331 (1993)). Tramadol
`isl ein Flacemal und beslehl aus gleichen Mengen an (+)- und (-)-Enanliomer. In vivo bildel derwirkslofl den Melabolilen
`O-Desmethyl-lramadol, der gleichlalls als Enanliomerengemisch vorliegl. Unlersuchungen haben ergeben, dal3 sowohl
`die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgelisohen Wirkung betei|-
`igl sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. @, 275 (1992)).
`Die der Eriindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in der Entwicklung von analgelisch wirksamen Substanzen,
`die sich zur Behandlung Starker Schmerzen eignen, ohne die fiir Opioide typischen Nebenwirkungen hervorzurufen.
`Dariber hinaus sollten die zu entwickelnden Substanzen nicht die wahrend der Behandlung mit Tramadol in manchen
`Fallen auilretenden Nebenwirkungen, beispielsweise Ubelkeii und Erbrechen, besitzen.
`Es wurde gefunden, dais die an die zu enlwickelnden Substanzen gestelllen hohen Anforderungen von bestimmten
`1-Phenyl-adimethylamino-propanverbindungen erfiillt werden. Diese Subslanzen zeichnen sich durch eine aus-
`gepragte analgetische Wirkung aus, die im Vergleich zu Tramadol deutlich verstarkt ist.
`Gegenstand der Erfindung sind demenlsprechend 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen der Formel I
`
`worm
`X OH, F, Cl, H oder eine OCOR6-Gruppe mit R5 C1,3-Alkyl bedeutet,
`R1 eine CH-Alkylgruppe ist_
`R2 H oder eineC1_4-Alkylgruppe und R3 H oder eine geradkeltige C1_4-Alkylgruppe bedeuten oder R2 und R3 zusammen
`einen CH-Cycloalkylrest darstellen, und
`wenn R5 H isl, R4 meta-0-Z becleulet mitZ H, C1_3-Alkyl. PO(OG1_4-Alky|)2, CO(OG1_5-Alkyl). CONH-CBH4-(C1_3-Alkyl),
`CO-CSH4-Fl7, wobei R7 ortho-00001-3-Alkyl oder meta- oder para-CH2N(R8)2 mit R8 C1_4-Alkyl oder 4-Morpholino isl,
`oder R4 meta-S-C1_3-Alkyl, meta-Cl, meta-F, meta-CR9H10R“ mit R9, R10 und Fl“ H oder F, ortho-OH, ortno-O-C2_3-
`Alkyl, para-F oder para-CR9Fl10R11 bedeulet, oder
`wenn R5 para-standiges CI, F, OH oder O-01-3-Alkyl bedeutet, R4 meta-standiges CI, F, OH oder O-01-3-Alkyl bedeutet,
`oder
`Fl4 und H5 zusammen 3,4-OCH=CH- oder 3,4-OCH=CHO- bedeuten.
`als Diastereomere oder Enantiomere in Form ihrer Basen oder Salze von physiologisch vertraglichen Sauren.
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`RS 1007 - 000002
`
`RS 1007 - 000002
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`

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`EP 0 693 475 A1
`
`in denen X OH, F, CI oder H
`I,
`Bevorzugi werden 1-Phenyl-3-dimethylamino-proparwerbindungen der Formel
`darstelli, R1 eine C1_4-Alkylgruppe, R2 H oder CH3 und F13 H oder CH3 bedeuten und wenn R5 Hist, R4 meta-standiges
`OC1_3-Alkyl, OH, S-C,_3-Alkyl, F, CI, CH3, CFZH oder CF3, oder para-standiges CF3 bedeutei oder
`wenn R5 ein para-stimdiges CI oder F ist, H4 meta-sténdiges Cl oder F bedeutet, oder
`R4 und R5 zusammen 3,4-OCH=CH- bedeuten.
`Besonders bevorzugtwerden 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen der Formel I, in der die Reste R2 und
`R3 unterschiedliche Bedeuiungen haben, in Form ihrer Diastereomeren mit der Konfiguration Ia
`
`Weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-dimeihylamino-propanverbindungen
`der Formel I, worin die Variable X OH bedeutei, welches dadurch gekennzeichne1ist,daB man ein fi-Dimeihylaminoketon
`der Formel ll
`
`mii einer metallorganischen Verbindungen der Formel III
`
`R5
`
`R4
`
`in der Z MgC|, MgBr, MgJ oder Li bedeutet, zu einer Veroindung der Formel I mit X = OH umsetzt.
`Die Umsetzung eines [5-Dimethylaminokeions mit einer Grignardverbindung der Formel III, in der 2 MgCl, MgBr
`oder MgJ bedeutei, oder mit einer Iithiumorganischen Verbindung der Formel ||| kann in einem aliphatischen Ether,
`beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -70° C und +60° C durchgefflhrt wer-
`den. Lithiumorganische Verbindungen der Formel III Iassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, in
`der 2 Cl, Br oderJ bedeutet, mit beispielsweise einer n-Buty||i1hium/Hexan-Lésung durch Halogen-Lithium-Austausch
`
`RS 1007 - 000003
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`RS 1007 - 000003
`
`

`
`erhalten. [3-Dimetfwlaminokeione der Formel II kdnnen aus den Ketonen der allgemeinen Formel IV
`
`EP 0 693 475 A1
`
`R2
`
`durch Umseizung mit Dimethylaminhydrochlorid und Formaldehyd in Eisessig oder in einem CM-Alkylalkohol oder
`durch Umseizung mit Dimethylammoniummethylenchlorid in Acetonitril unter Acetylchlorid-Katalyse erhalien werden
`(Synthesis %_ 703).
`Bei der Umsetzung eines [5-Dimetmjlaminoketons der Formel II, in der die Variablen R2 und R3 unterschiedliche
`Bedeutungen haben, mii einer metallorganischen Verbindung der Formel Illwerden 1-Phenyl-3-dimethylamino-propan-
`verbindungen der Formel I mit der relaiiven Konfiguration der Formel la
`
`erhalten, in der X und die Dimetm/Iaminomethylgruppe threo zueinander angeordnet sind. Wflrde dagegen die Umset-
`zung nach dem in DD 124 521 offenbarten Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-1-hydroxy-3-aminopropanen durch-
`gefflhrt werden, cl. h. [5-Aminoketone der Formel V
`
`RS 1007 - 000004
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`RS 1007 - 000004
`
`

`
`mit einer Aikylgrignardverbindung R1 MgHa| umgesetztwerden, wiirden Verbindungen mit der relativen Konfiguration lb
`
`EP 0 693 475 A1
`
`entstehen, in der die OH-Gruppe und der Dimethylaminomethylrest erythro zueinander angeordnet sind.
`1-Phenyl-3dImethylamino-propanverbindungen der Formel I, in denen R4 und/oder R5 die OH-Gruppe darstellen,
`Iassen sich aus den entsprechenden 1-(4(5)-Methoxyphenyl)-3<1imethylamino-propanolverbindungen durch selektive
`Etherspaltung mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem aromatischen Kohlenwasserstotf, beispielsweise Toluol, bei einer
`Temperatur zwischen 60 und 130° C herstellen (Synthesis %, 617).
`Weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-dImethylamino-propanverbir1dun-
`gen der Formel I, in der X H bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daB man eine Verbindung der Formel I, in
`der X CI bedeutet, mit Zinkborhydrid, Zinkcyanoborhydrid und/oder Zinncyanoborhydrid umsetzt.
`Ublicherweise wird die Fteaktion in einem Lésungsmittel, beispielsweise Diethylether und/oder Tetrahydrofuran bei
`einer Temperatur zwischen 0° C und 30° C durchgefiihrt.
`Verbindungen der Formel I,
`in der X H ist und R4 und/oder R5 die OH-Gruppe darstellen, Iassen sich aus den
`entsprechenden Methoxyphenyl-Verbindungen durch mehrstflndiges Erhitzen mit konzentrierter Bromwasserstotfséure
`erhalten (Chem. Rev. Q, 615 (1954); J. Am. Chem. Soc. 3, 1316 (1952)).
`Desweiteren ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-dimethy|amino-propan-
`verbindungen der Formel I, worin X F bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dars man eine Verbindung der
`Formel I, in der X OH bedeutet, mit Dimethylamino-schwefeltrifluonid in einem Lésungsmittel umsetzt.
`Als Lfisungsmittel eignen sich Dichlormethan, 1,1,2-Trichlorethan und/oder Toluol. Ublichenueise wird die Reaktion
`bei einer Temperatur zwischen -50“ C und +3D° C durchgefiihrt (Org. React. Q, 513 (1988)). Vifird eine Verbindung der
`Formel I mit X = OH eingesetzt, in der R4 und/oder FI5 OH-Gruppen darstellen, mussen diese OH-Gruppen vor der
`Umsetzung mit der Fluorverbindung beispielsweise durch Umsetzung mit Benzoylchlorid geschutzt werden.
`Ferner ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen
`der Formel I, in der X CI bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dari man eine Verbindung der Formel I, in der
`X OH bedeutet, miI Thionylchlorid umsetzt.
`Clblicherweise wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lésungsmittels bei einer Temperatur zwischen 0° C und
`20° C durchgefflhrt. Der OH/CI- Austausch eriolgt unter Erhatt der Kontiguration.
`Weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-3-dImethylamino-propanverbir1dun-
`gen der Formel I, in der X eine OCOFIG-Gruppe mit R5 C1_3-Alkyl bedeutet, welches daduroh gekennzeichnet ist, dal3
`man eine Verbindung der Formel I, in der X OH bedeutet, mit einem Séiurechlorid CI-COOFIG umsetzt.
`Vorzugsweise wird die Reaktion in einem LI5sungsmitIe|_ beispielsweise Dichlormethan, Toluol und/oder Tetrahy-
`drofuran_ bei einer Temperatur zwischen -10° C und +30“ C durchgefiihrt.
`1-Phenyl-Sdimethylamino-propanverbindungen der Formel I, in denen R5 H ist und R4 eine meta-standige Phos-
`phat-, Carbonat-. CarbamaI- oder Carboxylatgruppe darstellt. Iassen sich durch Umsetzung der entsprechenden 1-(3-
`Hydroxy-phenyl)-Sdimethylamino-propanverbindungen der Formel I in Form ihrer Alkalisalze mit einem Alkalisalz eines
`Dialkylchlorphosphates, mit einem Alkylchloroformiat mit einem Arylisocyanat oder mit einem Carbonsaurechlorid erh-
`alten. Diese Umsetzungen werden ublicherweise in einem Lésungsmittel, beispielsweise Toluol, Dichlormethan, Dieth-
`yiether und/oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -15“ C und +110° C durchgefuhrt (Drugs oi the Future E,
`443 (1991); J. Med. Chem. Q, 2008 (1987) und 2, 2503 (1989); J. Org. Chem. Q, 4797 (1978); Tetrahedron Lett.
`%, 1571; J. Pharm. Sci. Q, 774 (1968)).
`Die Verbindungen der Formel I Iassen sich mit physiologisch vertraglichen Sauren, beispielsweise Salzsaure, Bro-
`mwasserstotfsaure, Schwefelseiure, Methansulfonsaure, Ameisensaure, Essigséiure, Oxalséiure, Bernsteinsérure, Wein-
`séiure, Mandelséiure, Fumarséiure. Milchséiure, Zitronenséiure, Glutaminséiure und/oder Asparaginsérure,
`in an sich
`bekannter Weise in ihre Salze iiberfiihren. Vorzugsweise wird die Saizbildung in einem Ldsungsmitiel, beispielsweise
`
`RS 1007 - 000005
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`RS 1007 - 000005
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`

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`EP 0 693 475 A1
`
`Diethylether, Diisopropylether, Essigséurealkyleeter, Aceton und/oder 2-Butanon durchgefuhrt. Zur Herstellung der
`Hydrochloride eignet sich darflber hinaus Trimethylchlorsilan in waririger Lésung.
`1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen der Formel I sind toxikologisch unbedenklich, so dari sie sich als
`pharamazeuiischer Wirks1oI'f in Arzneimitleln eignen.
`Weiterer Erfindungsgegenstand ist dementsprechend die Verwendung einer 1-Phenyl-3-dimeIhyIaminopropan-
`verbindung der Formel I als pharmazeutischer Wirkstoff.
`Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I zur Schmerzbehandlung eingesetzt.
`Die erfindungsgeméfien Analgetika enihalten neben mindestens einer 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbind-
`ung der Formel I Trégermaterialien, Fflilstoffe, Ldsungsmittel, Verdflnnungsmirtel, Farbstoffe und/oder Bindemitlel. Die
`Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hangt davon ab, ob das Arzneimittel oral, in1ra-
`venos, intraperitoneal, intradermal, Intramuskular, intranasal oder ortlich, zum Beispiel auf Iniektionen an der Haut, der
`Schleimhaute und an den Augen, appliziert werden soil. Fur die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form
`von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaien, Tropfen, Saften und Sirupen, fur die parenterale, Iopische und Inhalaiive
`Applikation Lbsungen, Suspensionen, Ieicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemarse
`Verbindungen der Formel I in einem Depot in geléster Form oder in einem Pilaster, gegebenenfalls unter Zusatz von
`die Hautpenetration fordernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan
`anwendbare Zubereitungsformen konnen die erfindungsgeméfien Verbindungen der Formel I verzégert freisetzen.
`Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhangigkeit vom Gewicht des Patienten, von
`der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Ublicherweise werden 50 bis 500 mg/kg
`wenigstens einer 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindung der Formel I appliziert.
`
`fiisfl
`
`Die Ausbeuten der hergestellien Verbindungen sind nicht optimiert.
`Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
`Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich 50 - 70° C benutzt. Die Angabe Ether
`bedeutet Diethylether.
`Als stationare Phase Iflr die Saulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mmm) der Firma E. Merck,
`Darmstadt, eingesetzt.
`Die dunnschicht-chromaiographischen Umersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der
`Firma E. Merck, Darmstadt, durchgefuhrt.
`Die Fiacemattrennungen wurden aui einer Chiracel OD Saule durchgefflhrt.
`Die Mischungsverhaltnisse der Laufmittel fur alle chromatographischen Untersuchungen sind in Vo|umenNoIumen
`angegeben.
`RT bedeuiet Raumtemperatur, Schmp. Schmelzpunkt.
`
`Beispiel 1
`
`(2 FIS,3RS)-1-Dimeihylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (1)
`
`Zu 26,99 g (1 ,11 mol) Magnesiumspanen in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden Iropfenweise 207,63 g (1 ,11
`mol) 3-Bromanisol, gelost in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran, so zugegeben, daI3 dae Reaktionsgemisoh Ieiohi sie-
`dete. Nach vo|Ist'eindiger Zugabe von 3-Bromanisol wurde eine Stunde unter Ruckfluri erhitzt und danach auf 5 — 10° C
`abgekuhli. Bei dieser Temperatur wurden 128,30 g (0,89 mol) 1—Dimethylamino—2-methy|—pentan—3—on, gelfist in 400 ml
`
`RS 1007 - 000006
`
`RS 1007 - 000006
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`Telrahydroluran, zugegeben. Das Fleaktionsgemisch wurde fiber Nacht stehen gelassen und anschliefiend erneut auf
`5 - 10° C abgekflhlt. Durch Zugabe von 300 ml 20 °/oiger Ammoniumchloridlésung wurde die Grignardlfisung zersetzt.
`Die Reaktionsmischung wurde mit 400 ml Ether verdilnnl, die organische Phase abgetrennt und die wélflrige Phase
`zweimal mit 250 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fiber Natriumsulfat getrocknet. Nach
`destillativer Entfernung des Liisungsmitlels wurde der Rflckstand (212 g) in 3200 ml 2-Butanon aufgenommen und mit
`120,60 g (1,11 mol) Trimelhylchlorsilan und 20 ml Wasserverselzt. Bei 4 - 5° C kristallislerten 121,5 g (38 % der Theorie)
`Hydrochlorid (1) mit einem Schmelzpunkt von 198 - 199° C. aus.
`
`Beispiel 2
`
`Enantiomere von (1):
`
`(-)-(2S,3S)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (-1)
`
`und
`
`(+)-(ZR/SR)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorld (+1)
`
`Aus (1) wurde mit Dichlormethan/Natronlauge die Base freigesetzt. Nach dem Trocknen der Lésung wurde Dichlo-
`rmelhan im Valmum abdeslillierl. Das Racemat wurde dann aul der chiralen HPLC-Séiule gelrennt. Aus den erhaltenen
`Enantiomeren wurden durch Umsetzung mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon die Hydrochloride mit einem
`Schmelzpunkt von 150 - 151° C hergestellt.
`
`(-1):
`
`(+1):
`
`Ausbeute: 42 % der Theorie
`[or]DRT = -s1,s° (c = 0,99; Methanol)
`Ausbeute: 41 % der Theorie
`[or]DRT = +33,o° (c = 0,99; Methanol)
`
`RS 1007 - 000007
`
`RS 1007 - 000007
`
`

`
`RS 1007 - 000008
`
`EP 0 693 475 A1
`
`H ,
`
`;,',lI”/
`
`H0..~§
`
`/N\
`
`H—Cl
`
`(2 RS,3RS)-3-(3,4-Dichlorophenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (2)
`
`Analog Beispiel 1wurden aus 15 g (105 mmol) 1-Din1ethylamino-2-methyl-pentan-3-on, 35,5 g (157 mmol) 4-Bromo-
`1,2-dichlorobenzol und 3,8 g (157 mmol) Magnesiumspénen 39 g Rohgemisch hergestellt. Dieses wurde auf eine 7 x
`40 cm Séule, geffllli mit Kieselgel, gegeben und mit Essigséureethylester/Methanol 4 : 1 eluiert. Es wurden 14,9 g Base
`gewonnen, aus der mit '|'rimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon/Diisopropyle1her 11,2 g (31 % der Theorie) Hydrochlorid
`(2) mit einem Schmelzpunkl von 183 - 184° C erhalten wurden.
`
`Beispiel 4
`
`(2 RS,3 RS)-3-(3-lsopropoxy-phenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (3)
`
`Entsprechend Beispiel 1 wurden aus 14,3 g (100 mmol) 1-Dimethylamino-2-methyl-penian-3-on, 20,0 9 (157 mmol)
`1-Bromo-3-isopropoxy-benzol und 2,79 9; (115 mmol) Magnesiumspanen 25 g Rohgemisch hergestellt. Dieses wurde
`auf eine 7 x40 cm Saule. 9%fI'.'I||t mit Ifieselgel, gegeben und mit Essigsaureethylester/Methanol 15: 1 eluiert. Es wurden
`9,0 g Base gewonnen, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 8,3 g (26 % der Theorie) Hydrochlorid (3)
`mit einem Schmelzpunkt von 133 - 134° C erhalten wurden.
`
`RS 1007 - 000008
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`(2RS,3RS)-3-(3-Chloro-phenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (4)
`
`1 angegebenen Bedingungen wurden aus 38,0 g (270 mmol) 1-Dimethy|amino-2-methy|-
`Unier den in Beispiel
`pentan-3-on, 74,7 g (390 mmol) 1-Bromo-3-chlorobenzol und 9,50 g (390 mmol) Magnesiumspénen 63 g Rohgemisch
`erhalten. Dieses wurde auf eine 7 x 45 cm Séule, geiullt mi1 Kieselgel, gegeben und mil Diisopropy|etherlMethano| 7 :
`1 eluiert. Es wurden 12,8 g Base gewonnen, aus der mit Trimethylchbrsilan/Wasser in 2-Butanon/Ether 10,8 g (14 %
`der Theorie) Hydrochlorid (4) mit einem Schmelzpunkt von 160 - 162° C erhalten wurden.
`
`Beispiel 6
`
`(2RS,3F{S)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(S-trifluoromeihylphenylj-pentan-3-0|, Hydrochlorid (5)
`
`1 angegebenen Bedingungen wurden aus 14,3 g (100 mmol) 1-Dimethy|amino-2-methy|-
`Unier den in Beispiel
`pentan-3-on, 29,3 g (130 mmol) 1-Bromo-3-trifluoromethyl-benzol und 3,2 g (130 mmol) Magnesiumspanen 21,2 g Ruh-
`gemisch erhalten Dieses wurde aui eine 6 x 40 cm Saule, gefullt mit Kieselgel, gegeben und mit Diisopropy|etherIMeth-
`anol 10 : 1 eluiert. Es wurden 9,1 g Base gewonnen, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 7,8 g (18,5
`% der Theorie) Hydrochlorid (5) mi1 einem Schmelzpunkt von 189 - 190° C erhalten wurden.
`
`RS 1007 - 000009
`
`RS 1007 - 000009
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`(2 RS,3RS)-1-Dimeihylamino-2-metlwl-3-(m-tolyl)-pentan-3-ol, Hydrochlorid (6)
`
`Geméifl Beispiel 1 wurden aus 47,3 91 (330 mmol) 1-DimethyIamino-2-methyl-pentan-3-on, 64,6 g (400 mmol) 3-
`Brom-toluol und 9,72 g (400 mmol) Magnesiumspéinen 75 g Rohgemisch erhalten. Dieses wurde auf eine 7 x 50 cm
`Séule,geffl||tmi1Kiese|ge|, gegeben und mi1Diisopropylether/Methanol7: 1 eluiert. Es wurden 24,3 g Base gewonnen,
`aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 21,5 g (24% der Theorie) Hydrochlorid (6) mit einem Schmelzpunkt
`von 154 - 155° C erhalten wurden.
`
`Beispiel 3
`
`(2 FiS,3F{S)-1-Dimeihylamino-3-(3-fluoro-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (7)
`
`Unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen wurden aus 54,0 g (380 mmol) 1-Dimethy|amino-2-methy|-
`pentan-3-on, 82,5 g (470 mmol) 1-Bromo-3-fluoro-benzol und 9,23 g (470 mmol) Magnesiumspanen 70 g Rohgemisch
`erhalten. Dieses wurde auf eine 7 x 50 cm Saule, gefulli mit PGese|ge|_ gegeben und mit Essigsaureethylester/Methanol
`1 : 1 eluiert. Es wurden 13,0 g Base gewonnen, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 11,2 g (115 % der
`Theorie) Hydrochlorid (7) mit einem Schmelzpunkt von 145 - 146° C erhalten wurden.
`
`RS 1007 - 000010
`
`RS 1007 - 000010
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`(2RS,3RS)-3-(3-Dilluoromethyl-phenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (8)
`
`7,0 g (34 mmol) 1-Bromo-3-difluoromethyl-benzol, hergestelll aus 3-Bromobenzaldehyd und Diethy|aminoschwefe|-
`trifluorid in Dichlormethan geméI3 Org. React. g, 513 (1988), wurden in 110 ml trockenem Telrahydrofuran gelésl und
`auf -75° C gekflhll. Nach Zugabe von 21.12 ml (34 mmol) 1,6 molarer n-Bu1yl|i1hium|6sung in Hexan wurde eine Stunde
`bei -75° C gerflhrl. Ansch|iel3end wurden 4,8 g (34 mmol) 1-Dimethylamino-2-methyl-pentan-3-on, gelésl in 15 ml track-
`enem Tetrahydrofuran, zugetropfl.
`lnnerhalb von 2,5 Stunden wurde das Fleaktionsgemisch auf Raumtemperatur
`erwérmt.
`ZurAufaIbei1ung wurden unter Eisbadkflhlung 65 ml 5 %ige Salzséure zugetropfl, so daB die lnnenlemperalur 15°
`C nicht uberstieg. Nach Phasentrennung wurdedie organische Phase mit 40 ml 5 %iger Salzsaure extrahiert. Die verein-
`igten warsrigen Phasen wurden zweimal mit 50 ml Ether gewaschen. Zur Freisetzung der Base wurde mil konzentrierter
`Natronlauge verse1zt und mit Dichlormethan ex1rahier1. Aul diese Weise wurden 7,8 g Flohprodukt erhalten, welches
`auf eine 7 x 40 cm Saule, gefflllt mit Kieselgel, gegeben wurde. Die Elution mit Essigsaureethylester/Melhanol = 1 : 1
`ergab 4,89 g Base, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 4,6 g (44 % der Theorie) Hydrochlorid (8) mit
`einem Schmelzpunkt von 194 - 195° C erhalten wurden.
`
`Beispiel 10
`
`(2RS,3RS)-1-Dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanyl-phenyl)-penlan-3-ol, Hydrochlorid (9)
`
`1 angegebenen Bedingungen wurden aus 17,6 g (123 mmol) 1-Dimethy|amino-2-methy|-
`Un1er den in Beispiel
`pentan-3-on, 25,0 g (123 mmol) 1-Bromo-3-methylsulfanyl-benzol und 3,0 g (123 mmol) Magnesiumspénen 38 g Ruh-
`gemisch erhalten. Dieses wurde auf eine 7 x 40 cm Saule, gelflllt mit Kieselgel, gegeben und mi1 Essigsaureethy|-
`esler/Methanol 10 :
`1 eluiert. Es wurden 8,35 g Base gewonnen, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon
`7,2 g (19 % der Theorie) Hydrochlorid (9) mit einem Schmelzpunkt von 159 — 160° C erhalten wurden.
`
`RS 1007 - 000011
`
`RS 1007 - 000011
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`(2 RS,3RS)-3-Benzofuran-6-yl-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (10)
`
`Zu 2,12 g (87 mmol) Magnesiumspénen in 30 ml trockenem Ether wurden 3,45 g (18 mmol) 6-Bromo-benzofuran
`(hergeslellt nach EP 355 827) und 6 ml 1,2-Dibromo-elhan, gelésl in 60 ml lrockenem Ether, innerhalb von 1,5 Stunden
`getropfl und nach Zugabe 30 Minulen unler Flflckflufi erhilzl. Danach wurden unler Eisbadkflhlung bei 5 - 10° C |nnen-
`temperatur 2,5 g (18 mmol) 1-Dimelhylamino-2-methyl-pentan-3-on, gelésl in 7,5 ml Ether, zugetropfl. Das Fleaktions-
`gemisch wurde 12 Slunden bei Raumtemperalur stehen gelassen, dann erneut auf 5 - 10° C abgekllhll und mil 35 ml
`20 %iger, wéfiriger Ammoniumchloridlésung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die w§Brige Phase zweimal mit 50
`ml Ether extrahierl. Die vereiniglen organischen Phasen wurden fiber Natriumsulfal gelrocknel. Nach destillaliver Enl-
`fernung des Ldsungsmittels wurde der Rflckstand (3,9 g) auf eine 5 x 16 cm Saule, gefulll mit Kieselgel, gegeben. Durch
`Elution mit Diisopropylelher/Methanol 7 :
`1 wurden 0,95 g Base gewonnen, aus der mil Trimethylchlorsilan/\Nasser in
`Essigsaureelhylester/ZButanon 0,82 g (15,5 % der Theorie) Hydrochlorid (10) mit einem Schmelzpunkt von 162° C
`erhalten wurden.
`
`Beispiel 12
`
`(2 FlS,3RS)-1 -Dimelhylamino-2-metlwl-3-(4-trlfluoromethyl-phenyl)-pentan-3-ol, Hydrochlorid (11)
`
`Geméfi Beispiel 1 wurden aus 20 g (140 mmol) 1-Dimethylamino-2-methyl-penlan-3-on, 31,5 g (140 mmol) 1-
`Bromo-4-trifIuoromethyl-benzol, 16,5 g (680 mmol) Magnesiumspéinen und 47 ml 1,2-Dibromo-ethan 44 g Rohgemisch
`erhalten. Dieses wurde auf eine 7 x 50 cm Saule, gefulll mit lfieselgel, gegeben und mit Essigsaureethylester/Methanol
`5 : 1 eluiert. Es wurden 16,4 g Base gewonnen, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 12,3 g (27 % der
`Theorie) Hydrochlorid (11) mit einem Schmelzpunkl von 170 - 171° C erhalten wurden.
`
`RS 1007 - 000012
`
`RS 1007 - 000012
`
`

`
`Beispiel 13
`
`EP 0 693 475 A1
`
`(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-pherwl)-hexan-3-ol, Hydrochlorid (12)
`
`Geméfi Beispie|1 wurden aus 10 g (70 mmol) 1-Dimethylamino-hexan-3-on, 18.7 g (100 mmo|)1-Bromo-3-me1hoxy-
`benzol und 2,3 g (100 mmol) Magnesiumspénen 18,5 g Rohgemisch erhalten. Dieses wurde auf eine 6 x 50 cm Séule,
`gefflllt mi‘: Kieselgel, gegeben und mit Essigséiureeihylester/Methanol 1 : 1 eluiert. Es wurden 6,84 g Base gewonnen,
`aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 6,15 g (32 % der Theorie) Hydrochlorid (12) mit einem
`Schmelzpunkl Von 179 - 180° C erhalten wurden.
`
`Beispiel 14
`
`(3RS)-1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-heptan-3-ol, Hydrochlorid (13)
`
`Geméfs Beispiel 1 wurden aus 10 g (64 mmol) 1-Dimethylamino-heptan-3-on, 15,9 9; (157 mmol) 1-Bromo-3-meth-
`oxy-benzol und 2,06 g (85 mmol) Magnesiumspanen 17,3 g Rohgemisch erhalten. Dieses wurde auf eine 6 x 40 cm
`Séiule, gefflllt mit Kieselgel, gegeben und mi1 Essigséiureethylester eluiert. Es wurden 5,4 g Base gewonnen, aus der
`mi1 Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 4,1 g (21 % der Theorie) Hydrochlorid (13) mit einem Schmelzpunkt von
`150° C erhalten wurden.
`
`Beispiel 15
`
`(3RS)-1-Dimethylamino-3-(S-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl-pentan-3-ol, Hydrochlorid (14)
`
`Geméfi Beispiel 1 wurden aus 18,6 g (118 mmol) 1-Dimethylamino-4,4-dimethyl-pentan-3-on, 28.4 g (152 mmol)
`1-Bromo-3-methoxy-benzol und 3,7 g (152 mmol) Magnesiumspéinen 37 g Rohgemisch erhalten. Dieseswurde auf eine
`7 x 40 cm Séule, gefullt mit Kieselgel, gegeben und mit Essigséureethylester/Methanol 5 :
`1 eluiert. Es wurden 2,2 g
`Base gewonnen, aus der mit Trimethylchbrsilan/Wasser in 2-Butanon 1,8 g (5 % der Theorie) Hydrochlorid (14) mit
`einem Schmelzpunkt von 213“ C erhalten wurden.
`
`Beispiel 16
`
`(2RS,3RS)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2o|, Hydrochlorid (15)
`
`Gemafs Beispiel 1 wurden aus 5,3 g (41 mmol) 4-Dime1hy\amino-3-me1hy|-butan-2-on, 23,0 g (123 mmol) 1-Bromo-
`3-methoxy-benzol und 3,0 g (123 mmol) Magnesiumspanen 21 g Rohgemisch erhalten. Dieses wurde auf eine 4,5 x 27
`cm Saule, gefullt mii Pfieselgel, gegeben und mit Essigséureethylester/Methanol 4 :
`1 eluieri. Es wurden 4,0 g Base
`gewonnen, aus der mit Trimethylchlorsilan/Wasser in 2-Butanon 3,6 g (32 % der Theorie) Hydrochlorid (15) mit einem
`Schmelzpunkt von 124“ C erhalten wurden.
`
`RS 1007 - 000013
`
`RS 1007 - 000013
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`Enantiomere von (15):
`
`(-)-(2S,3S)-4-Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-butan-2-ol, Hydrochlorid (-15)
`
`und
`
`(+)-(2 R,3 R)-4- Dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl) -3-methyl-butan-2-ol. Hydrochlorid (+15)
`
`Aus dem nach Beispiel 16 hergestellten Hydrochlorid (15) wurde mit Dichlormeihan/Natronlauge die Base freige-
`setzt. Nach Trocknung und destillativer Enfiernung von Dichlormethan wurde das Racemat auf einer chiralen HPLC-
`Saule in die Enantiomeren getrennt. Aus diesen wurden mit TrimethylchlorsiIan/Wasser in 2-Butanon die Hydrochloride
`erha|ten_
`
`(-15):
`
`(+15):
`
`Ausbeute: 41 % der Theorie
`Schmp: 117 - 118°C
`[a]DF‘T = -38,6° (c = 1,05; Methanol)
`Ausbeute: 41 % der Theorie
`Schmp:118-119° C
`1:110” = 141,0“ (c = 1,01; Methanol)
`
`Beispiel 18
`
`(2 RS,3RS)-3-(3-Dimethylamino-1-etf'y|-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, Hydrochlorid (16)
`
`Aus der nach Beipiel 1 erhaltenen Verbindung (1) wurde mit Dichlormethan/Natronlauge die Base freigesetzt und
`nach Trocknung der Lésung Dichlormethan destillativ entlernt. 4,3 g (17 mmol) Base wurden in 25 ml trocknenem Toluol
`gelést und Iangsam zu 71 ml (85 mmol) 1,2—mo|arer toluolischer Diisobutylaluminiumhydrid-Ltisung getropft. Nach voll-
`
`RS 1007 - 000014
`
`RS 1007 - 000014
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`sténdiger Zugabe wurde 8 Stunden unler Rflckfluli erhitzt und ansch|iel3end auf Raumtemperatur abgekflh|t.Das Fleak-
`tionsgemlsch wurde mit 25 ml Toluol verdflnnt. Unter Eisbadkflhlung wurden 9,4 ml Ethanol und anschlieriend 9,4 ml
`Wasser zugetroplt. Nach einsliindigem Flflhren unter Eisbadkflhlung wurde das Fleaktionsgemisch durch Filterung von
`Aluminiumsalzen befreit,wobeiderFlL'1cksland dreimal mit je 50 ml Toluol gewaschen wurde. Danach wurden die verein-
`igten organischen Phasen getrocknet und Toluol destillativ entferntl Aus der Base wurden in Aceton mit wéiririger
`Salzsaurelésung in Aceton 3,95 g (85 % der Theorie) Hydrochlorid (16) mit einem Schmelzpunkl von 213 - 214° C
`erhalten.
`
`Beispiel 19
`
`Enantiomere von (16):
`
`(-)(2S,3S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-phenol_ Hydrochlorid (-16)
`
`und
`
`(+)(2Fl,3R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hlydroxy-2-methyl-propyl)-phenol, Hydrochlorid (+16)
`
`Die Enantiomeren (-16) und (+16) wurden unler den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen hergestellt.
`
`(-16):
`
`(+16):
`
`Ausbeute: 85 % der Theorie
`Schmp: 208 - 209° C
`[on 1D“ = -34,6° (c = 0,93; Methanol)
`Ausbeute: 85 % der Theorie
`Schmp: 206 - 207° C
`[CL 19”‘ = +s4,4 ° (0 = 1,06;Melhar1o|)
`
`RS 1007 - 000015
`
`RS 1007 - 000015
`
`

`
`RS 1007 - 000016
`
`EP 0 693 475 A1
`
`H ,
`
`,,,”I//
`
`H0_§
`
`/N\
`
`H—Cl
`
`(1 RS,2RS)-3-(3-Dimethylamino-1 -hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol, Hydrochlorid (17)
`
`Unter den in Beispiel 18 angegebenen Bedingungen wurde Verbindung (17), ausgehencl von der nach Beispiel 16
`erhaltenen Methoxyverbindung (15) hergesiellt.
`Ausbeute: 85 % der Theorie
`Schmp: 232° C
`
`Beispiel 21
`
`Enantiomere von (17):
`
`(-)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethyl-propyl)-phenol, Hydrochlorid (-17)
`
`und
`
`(+)-(1 R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-hydroxy-1 ,2-dimethyl-propyl)-phenol, Hydrochlorid (+17)
`
`Die Enantiomeren (-17) und (+11) wurden unter den in Beispiel 2 angegebenen Bedingungen hergestellt.
`
`(-17):
`
`(+17):
`
`Ausbeute: 82 % der Theorie
`Schmp: 204 - 205° C
`[a]DRT = -42,o° (c = 0,94; Methanol)
`Ausbeute: 83 % der Theorie
`Schmp: 204 - 205 °C
`[a]DRT = +41,2° (c = 1.01; Methanol)
`
`RS 1007 - 000016
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`(+)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-fluoro-2-methyl-propyl)-phenol, Hyclrochlorid (+18)
`
`1. Stufe
`
`(+)-(1 R,2R)-3-(3-Benzyloxy-phenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-ol (+19)
`
`Aus dem gemé'1B Beispiel 19 erhaltenen Enantiomeren (+16) wurde mit Dichlormethan/Natronlauge die Base freige-
`selzt und nach Trocknung der Lbsung Dichlormethan destillaliv entfernl. 5,3 g (22 mmol) Base wurden in 27 ml trockenem
`Dimethylformamid gelést und mil 1 .2 g 50 %igem Natriumhydrid in mehreren Porlionen versetzt. Nach Zugabe Von 2,8
`ml (24 mmol) Benzoylchlorid wurde drei Slunden auf 70° C erhilzl. Anschliefiend wurde auf Raumtemperalur abgekflhlt
`und das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Es wurde dreimal mit je 70 ml Ether exlrahierl. Nach Trocknung
`der vereinigten organischen Phasen fiber Natriumsulfat wurde das Lbsungsmitlel abdeslillierl und der Flflcksland auf
`eine 4,5 x 30 cm Saule, gefflllt mil Kieselgel, gegeben. Durch Elulion mit Diisopropylether/Methanol wurden 6,8 g (92
`% der Theorie) Base (+19) als hellgelbes, hochviskoses OI erhalten.
`
`RS 1007 - 000017
`
`RS 1007 - 000017
`
`

`
`EP 0 693 475 A1
`
`(+)-(2R,3R)-[3-(3-Benzyloxy-phenyl)-3-fIuoro-2-methyl-pentyl]-dimethylamin (+20)
`
`Zu einer Lbsung von 3,7 g (23 mmol) Diethylamino-schwefeltrifluorid in 30 ml trockenem Dichlormethan wurden bei
`-20° C 6,8 g (21 mmol) (+19), gelést in 80 ml Dichlormethan, getropft. Nach vollsténdiger Zugabe wurde 30 Minuten bei
`dieser Temperalur geriihrt und anschliefiend auf Ftaumtemperatur enivarrnt. Nach weiterem einstiindigen Ftiihren bei
`Flaumlemperatur wurde auf 0 - 5° C gekiihlt