Digital Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations
`from the Faculty of Pharmacy 55
`
`Olfactory Transfer of Analgesic
`Drugs After Nasal Administration
`
`ULRIKA ESPEFÄLT WESTIN
`
`ACTA
`UNIVERSITATIS
`UPSALIENSIS
`UPPSALA
`2007
`
`ISSN 1651-6192
`ISBN 978-91-554-6871-2
`urn:nbn:se:uu:diva-7829
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 1/66
`
`

`
`(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12) (cid:13)(cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:10)(cid:9) (cid:15)(cid:13)(cid:13)(cid:6)(cid:10)(cid:16)(cid:10) (cid:15)(cid:12)(cid:5)(cid:17)(cid:7)(cid:8)(cid:6)(cid:5)(cid:9)(cid:18) (cid:9)(cid:11) (cid:19)(cid:7) (cid:13)(cid:20)(cid:19)(cid:16)(cid:5)(cid:21)(cid:16)(cid:18) (cid:7)(cid:22)(cid:10)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:7)(cid:14) (cid:5)(cid:12) (cid:24)(cid:25)(cid:26)(cid:27) (cid:24)(cid:28)(cid:29)(cid:27)
`(cid:30)(cid:20)(cid:6)(cid:10)(cid:8)(cid:31)(cid:10)(cid:9)(cid:10)(cid:12) (cid:32)(cid:27) (cid:15)(cid:13)(cid:13)(cid:6)(cid:10)(cid:16)(cid:10)(cid:27) (cid:33)(cid:8)(cid:5)(cid:14)(cid:10)(cid:18)(cid:27) (cid:28)(cid:10)(cid:18) (cid:26)(cid:26)(cid:27) (cid:34)(cid:35)(cid:35)(cid:36) (cid:10)(cid:9) (cid:35)(cid:37)(cid:38)(cid:26)(cid:39) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:14)(cid:7)(cid:31)(cid:8)(cid:7)(cid:7) (cid:11)(cid:40) (cid:4)(cid:11)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8) (cid:11)(cid:40) (cid:42)(cid:41)(cid:5)(cid:16)(cid:11)(cid:6)(cid:11)(cid:13)(cid:41)(cid:18)
`(cid:43)(cid:33)(cid:10)(cid:21)(cid:20)(cid:16)(cid:9)(cid:18) (cid:11)(cid:40) (cid:42)(cid:41)(cid:10)(cid:8)(cid:23)(cid:10)(cid:21)(cid:18)(cid:44)(cid:45) (cid:46)(cid:41)(cid:7) (cid:7)(cid:22)(cid:10)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12) (cid:47)(cid:5)(cid:16)(cid:16) (cid:19)(cid:7) (cid:21)(cid:11)(cid:12)(cid:14)(cid:20)(cid:21)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:5)(cid:12) (cid:48)(cid:12)(cid:31)(cid:16)(cid:5)(cid:6)(cid:41)(cid:45)
`
`(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:7)
`(cid:48)(cid:6)(cid:13)(cid:7)(cid:40)(cid:49)(cid:16)(cid:9) (cid:50)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:5)(cid:12)(cid:27) (cid:15)(cid:45) (cid:34)(cid:35)(cid:35)(cid:36)(cid:45) (cid:51)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:46)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:11)(cid:40) (cid:52)(cid:12)(cid:10)(cid:16)(cid:31)(cid:7)(cid:6)(cid:5)(cid:21) (cid:4)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6) (cid:52)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:53)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:52)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:45)
`(cid:52)(cid:21)(cid:9)(cid:10) (cid:15)(cid:12)(cid:5)(cid:17)(cid:7)(cid:8)(cid:6)(cid:5)(cid:9)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:6) (cid:15)(cid:13)(cid:6)(cid:10)(cid:16)(cid:5)(cid:7)(cid:12)(cid:6)(cid:5)(cid:6)(cid:45) (cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:9) (cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:13)(cid:14)(cid:15)(cid:16)(cid:15)(cid:17)(cid:18)(cid:5)(cid:19)(cid:15) (cid:20)(cid:21)(cid:12)(cid:12)(cid:8)(cid:14)(cid:5)(cid:15)(cid:18) (cid:11)(cid:22) (cid:23)(cid:13)(cid:13)(cid:18)(cid:8)(cid:9)(cid:8) (cid:4)(cid:5)(cid:18)(cid:18)(cid:15)(cid:14)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:5)(cid:11)(cid:17)(cid:18)
`(cid:22)(cid:14)(cid:11)(cid:12) (cid:7)(cid:16)(cid:15) (cid:24)(cid:8)(cid:25)(cid:21)(cid:9)(cid:7)(cid:26) (cid:11)(cid:22) (cid:27)(cid:16)(cid:8)(cid:14)(cid:12)(cid:8)(cid:25)(cid:26) (cid:39)(cid:39)(cid:45) (cid:54)(cid:25) (cid:13)(cid:13)(cid:45) (cid:15)(cid:13)(cid:13)(cid:6)(cid:10)(cid:16)(cid:10)(cid:45) (cid:55)(cid:56)(cid:24)(cid:53) (cid:37)(cid:36)(cid:57)(cid:58)(cid:37)(cid:26)(cid:58)(cid:39)(cid:39)(cid:25)(cid:58)(cid:54)(cid:57)(cid:36)(cid:26)(cid:58)(cid:34)(cid:45)
`
`(cid:53)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12) (cid:11)(cid:40) (cid:10)(cid:12)(cid:10)(cid:16)(cid:31)(cid:7)(cid:6)(cid:5)(cid:21)(cid:6) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:10)(cid:21)(cid:41)(cid:5)(cid:7)(cid:17)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:8)(cid:10)(cid:13)(cid:5)(cid:14) (cid:13)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:8)(cid:7)(cid:16)(cid:5)(cid:7)(cid:40) (cid:5)(cid:6) (cid:21)(cid:20)(cid:8)(cid:8)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:16)(cid:18) (cid:10) (cid:9)(cid:11)(cid:13)(cid:5)(cid:21) (cid:11)(cid:40) (cid:31)(cid:8)(cid:7)(cid:10)(cid:9)
`(cid:5)(cid:12)(cid:9)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:45) (cid:46)(cid:41)(cid:7) (cid:19)(cid:16)(cid:11)(cid:11)(cid:14)(cid:58)(cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:19)(cid:10)(cid:8)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8) (cid:43)(cid:24)(cid:24)(cid:24)(cid:44) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:21)(cid:9)(cid:6) (cid:10)(cid:21)(cid:21)(cid:7)(cid:6)(cid:6) (cid:9)(cid:11) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:21)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:16) (cid:12)(cid:7)(cid:8)(cid:17)(cid:11)(cid:20)(cid:6) (cid:6)(cid:18)(cid:6)(cid:9)(cid:7)(cid:23) (cid:43)(cid:29)(cid:53)(cid:56)(cid:44)
`(cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:6)(cid:7)(cid:17)(cid:7)(cid:8)(cid:10)(cid:16) (cid:21)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:16)(cid:58)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6)(cid:27) (cid:6)(cid:20)(cid:21)(cid:41) (cid:10)(cid:6) (cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:14)(cid:5)(cid:41)(cid:18)(cid:14)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:31)(cid:11)(cid:9)(cid:10)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:7)(cid:27) (cid:47)(cid:41)(cid:5)(cid:21)(cid:41) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:20)(cid:16)(cid:9)(cid:6) (cid:5)(cid:12) (cid:10)
`(cid:6)(cid:20)(cid:19)(cid:6)(cid:9)(cid:10)(cid:12)(cid:9)(cid:5)(cid:10)(cid:16) (cid:7)(cid:40)(cid:40)(cid:7)(cid:21)(cid:9) (cid:14)(cid:7)(cid:16)(cid:10)(cid:18)(cid:45) (cid:48)(cid:17)(cid:5)(cid:14)(cid:7)(cid:12)(cid:21)(cid:7) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:11)(cid:40) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6) (cid:40)(cid:8)(cid:11)(cid:23) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:21)(cid:10)(cid:17)(cid:5)(cid:9)(cid:18) (cid:9)(cid:11)
`(cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:29)(cid:53)(cid:56) (cid:10)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:27) (cid:19)(cid:18)(cid:13)(cid:10)(cid:6)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:24)(cid:24)(cid:24)(cid:27) (cid:5)(cid:6) (cid:10)(cid:17)(cid:10)(cid:5)(cid:16)(cid:10)(cid:19)(cid:16)(cid:7) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:19)(cid:11)(cid:9)(cid:41) (cid:10)(cid:12)(cid:5)(cid:23)(cid:10)(cid:16)(cid:6) (cid:10)(cid:12)(cid:14)
`(cid:41)(cid:20)(cid:23)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:45) (cid:46)(cid:41)(cid:7) (cid:10)(cid:5)(cid:23)(cid:6) (cid:11)(cid:40) (cid:9)(cid:41)(cid:5)(cid:6) (cid:9)(cid:41)(cid:7)(cid:6)(cid:5)(cid:6) (cid:47)(cid:7)(cid:8)(cid:7) (cid:9)(cid:11) (cid:6)(cid:9)(cid:20)(cid:14)(cid:18) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:11)(cid:40) (cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7) (cid:9)(cid:11) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:29)(cid:53)(cid:56)
`(cid:10)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:27) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:9)(cid:11) (cid:21)(cid:11)(cid:23)(cid:13)(cid:10)(cid:8)(cid:7) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:11)(cid:8)(cid:9) (cid:11)(cid:40) (cid:10)(cid:12)(cid:10)(cid:16)(cid:31)(cid:7)(cid:6)(cid:5)(cid:21) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6) (cid:10)(cid:21)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:6) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16)
`(cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:13)(cid:5)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10)(cid:45)
`(cid:28)(cid:17) (cid:19)(cid:5)(cid:19)(cid:11) (cid:6)(cid:9)(cid:20)(cid:14)(cid:5)(cid:7)(cid:6) (cid:5)(cid:12) (cid:8)(cid:11)(cid:14)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:6) (cid:14)(cid:7)(cid:23)(cid:11)(cid:12)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:9)(cid:41)(cid:10)(cid:9) (cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7) (cid:5)(cid:6) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8)(cid:8)(cid:7)(cid:14) (cid:17)(cid:5)(cid:10) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:13)(cid:10)(cid:9)(cid:41)(cid:47)(cid:10)(cid:18)(cid:6)
`(cid:9)(cid:11) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:19)(cid:20)(cid:16)(cid:19)(cid:6) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:16)(cid:11)(cid:12)(cid:31)(cid:5)(cid:9)(cid:20)(cid:14)(cid:5)(cid:12)(cid:10)(cid:16) (cid:40)(cid:5)(cid:6)(cid:6)(cid:20)(cid:8)(cid:7) (cid:11)(cid:40) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:10)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:45)
`(cid:33)(cid:20)(cid:8)(cid:9)(cid:41)(cid:7)(cid:8)(cid:27) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:11)(cid:40) (cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7) (cid:6)(cid:5)(cid:31)(cid:12)(cid:5)(cid:40)(cid:5)(cid:21)(cid:10)(cid:12)(cid:9)(cid:16)(cid:18) (cid:21)(cid:11)(cid:12)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:19)(cid:20)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:9)(cid:11) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:7)(cid:10)(cid:8)(cid:16)(cid:18) (cid:41)(cid:5)(cid:31)(cid:41) (cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7)
`(cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:41)(cid:7)(cid:23)(cid:5)(cid:6)(cid:13)(cid:41)(cid:7)(cid:8)(cid:7) (cid:21)(cid:11)(cid:12)(cid:21)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:6) (cid:6)(cid:7)(cid:7)(cid:12) (cid:10)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12) (cid:9)(cid:11) (cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:6)(cid:45) (cid:51)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:47)(cid:10)(cid:6)
`(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:21)(cid:59)(cid:7)(cid:14) (cid:19)(cid:18) (cid:21)(cid:11)(cid:16)(cid:16)(cid:7)(cid:21)(cid:9)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:10)(cid:12)(cid:10)(cid:16)(cid:18)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:9)(cid:5)(cid:6)(cid:6)(cid:20)(cid:7) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:19)(cid:16)(cid:11)(cid:11)(cid:14) (cid:6)(cid:10)(cid:23)(cid:13)(cid:16)(cid:7)(cid:6) (cid:10)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:8)(cid:5)(cid:31)(cid:41)(cid:9)(cid:58)(cid:6)(cid:5)(cid:14)(cid:7)(cid:14) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16)
`(cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:21)(cid:11)(cid:23)(cid:13)(cid:10)(cid:8)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:20)(cid:16)(cid:9)(cid:6) (cid:9)(cid:11) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:6)(cid:5)(cid:9)(cid:20)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12) (cid:10)(cid:40)(cid:9)(cid:7)(cid:8) (cid:5)(cid:45)(cid:17)(cid:45) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:45) (cid:46)(cid:41)(cid:7)
`(cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:47)(cid:10)(cid:6) (cid:10)(cid:16)(cid:6)(cid:11) (cid:17)(cid:5)(cid:6)(cid:20)(cid:10)(cid:16)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:14) (cid:19)(cid:18) (cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:10)(cid:20)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:5)(cid:11)(cid:31)(cid:8)(cid:10)(cid:13)(cid:41)(cid:18)(cid:45)
`(cid:28)(cid:17) (cid:19)(cid:5)(cid:7)(cid:14)(cid:11) (cid:6)(cid:9)(cid:20)(cid:14)(cid:5)(cid:7)(cid:6) (cid:5)(cid:12)(cid:14)(cid:5)(cid:21)(cid:10)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:9)(cid:41)(cid:10)(cid:9) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10) (cid:6)(cid:41)(cid:11)(cid:20)(cid:16)(cid:14) (cid:12)(cid:11)(cid:9) (cid:19)(cid:7) (cid:10) (cid:23)(cid:10)(cid:60)(cid:11)(cid:8) (cid:19)(cid:10)(cid:8)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8) (cid:9)(cid:11) (cid:9)(cid:41)(cid:7)
`(cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8) (cid:11)(cid:40) (cid:14)(cid:5)(cid:41)(cid:18)(cid:14)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:31)(cid:11)(cid:9)(cid:10)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:7) (cid:11)(cid:8) (cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7)(cid:27) (cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:21)(cid:7) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:11)(cid:8)(cid:9) (cid:11)(cid:40) (cid:9)(cid:41)(cid:7)(cid:6)(cid:7) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6) (cid:47)(cid:10)(cid:6) (cid:12)(cid:11)
`(cid:23)(cid:11)(cid:8)(cid:7) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:5)(cid:21)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:10)(cid:21)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:6) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10) (cid:9)(cid:41)(cid:10)(cid:12) (cid:10)(cid:21)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:6) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:13)(cid:5)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10)(cid:45) (cid:46)(cid:41)(cid:7) (cid:5)(cid:17)
`(cid:19)(cid:5)(cid:7)(cid:14)(cid:11) (cid:6)(cid:9)(cid:20)(cid:14)(cid:5)(cid:7)(cid:6) (cid:47)(cid:7)(cid:8)(cid:7) (cid:13)(cid:7)(cid:8)(cid:40)(cid:11)(cid:8)(cid:23)(cid:7)(cid:14) (cid:20)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:41)(cid:11)(cid:8)(cid:5)(cid:61)(cid:11)(cid:12)(cid:9)(cid:10)(cid:16) (cid:15)(cid:6)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:21)(cid:41)(cid:10)(cid:23)(cid:19)(cid:7)(cid:8) (cid:23)(cid:7)(cid:9)(cid:41)(cid:11)(cid:14)(cid:45) (cid:46)(cid:41)(cid:5)(cid:6) (cid:23)(cid:7)(cid:9)(cid:41)(cid:11)(cid:14) (cid:47)(cid:10)(cid:6)
`(cid:40)(cid:20)(cid:8)(cid:9)(cid:41)(cid:7)(cid:8) (cid:14)(cid:7)(cid:17)(cid:7)(cid:16)(cid:11)(cid:13)(cid:7)(cid:14) (cid:9)(cid:11) (cid:7)(cid:12)(cid:10)(cid:19)(cid:16)(cid:7) (cid:21)(cid:11)(cid:23)(cid:13)(cid:10)(cid:8)(cid:5)(cid:6)(cid:11)(cid:12) (cid:11)(cid:40) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:13)(cid:11)(cid:8)(cid:9) (cid:10)(cid:21)(cid:8)(cid:11)(cid:6)(cid:6) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:13)(cid:5)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:10)(cid:12)(cid:14)
`(cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10) (cid:47)(cid:41)(cid:5)(cid:21)(cid:41) (cid:21)(cid:10)(cid:12)(cid:12)(cid:11)(cid:9) (cid:19)(cid:7) (cid:10)(cid:21)(cid:41)(cid:5)(cid:7)(cid:17)(cid:7)(cid:14) (cid:5)(cid:17) (cid:19)(cid:5)(cid:19)(cid:11)(cid:45)
`(cid:55)(cid:12) (cid:21)(cid:11)(cid:12)(cid:21)(cid:16)(cid:20)(cid:6)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:27) (cid:9)(cid:41)(cid:7)(cid:6)(cid:7) (cid:10)(cid:12)(cid:10)(cid:16)(cid:31)(cid:7)(cid:6)(cid:5)(cid:21) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6) (cid:6)(cid:41)(cid:11)(cid:47)(cid:7)(cid:14) (cid:13)(cid:11)(cid:9)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:5)(cid:10)(cid:16) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:11)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8)(cid:27) (cid:10)(cid:12)(cid:14) (cid:10)(cid:21)(cid:21)(cid:7)(cid:6)(cid:6) (cid:9)(cid:11)
`(cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:29)(cid:53)(cid:56) (cid:19)(cid:18) (cid:9)(cid:41)(cid:5)(cid:6) (cid:8)(cid:11)(cid:20)(cid:9)(cid:7) (cid:6)(cid:41)(cid:11)(cid:20)(cid:16)(cid:14) (cid:19)(cid:7) (cid:40)(cid:20)(cid:8)(cid:9)(cid:41)(cid:7)(cid:8) (cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:5)(cid:31)(cid:10)(cid:9)(cid:7)(cid:14) (cid:5)(cid:12) (cid:41)(cid:20)(cid:23)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:27) (cid:7)(cid:6)(cid:13)(cid:7)(cid:21)(cid:5)(cid:10)(cid:16)(cid:16)(cid:18) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:9)(cid:41)(cid:7) (cid:14)(cid:8)(cid:20)(cid:31)(cid:6) (cid:47)(cid:5)(cid:9)(cid:41)
`(cid:21)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:16) (cid:7)(cid:40)(cid:40)(cid:7)(cid:21)(cid:9)(cid:6) (cid:9)(cid:41)(cid:10)(cid:9) (cid:10)(cid:8)(cid:7) (cid:21)(cid:20)(cid:8)(cid:8)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:16)(cid:18) (cid:20)(cid:12)(cid:14)(cid:7)(cid:8) (cid:14)(cid:7)(cid:17)(cid:7)(cid:16)(cid:11)(cid:13)(cid:23)(cid:7)(cid:12)(cid:9) (cid:40)(cid:11)(cid:8) (cid:12)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:45)
`
`(cid:29)(cid:15)(cid:26)(cid:30)(cid:11)(cid:14)(cid:31)(cid:18)(cid:32) (cid:53)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:10)(cid:14)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:27) (cid:51)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:40)(cid:7)(cid:8)(cid:27) (cid:51)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:13)(cid:10)(cid:9)(cid:41)(cid:47)(cid:10)(cid:18)(cid:6)(cid:27) (cid:29)(cid:7)(cid:12)(cid:9)(cid:8)(cid:10)(cid:16) (cid:12)(cid:7)(cid:8)(cid:17)(cid:11)(cid:20)(cid:6)
`(cid:6)(cid:18)(cid:6)(cid:9)(cid:7)(cid:23)(cid:27) (cid:24)(cid:16)(cid:11)(cid:11)(cid:14)(cid:58)(cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:12) (cid:19)(cid:10)(cid:8)(cid:8)(cid:5)(cid:7)(cid:8)(cid:27) (cid:53)(cid:10)(cid:6)(cid:10)(cid:16) (cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:13)(cid:5)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10)(cid:27) (cid:51)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:23)(cid:20)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:10)(cid:27) (cid:51)(cid:16)(cid:40)(cid:10)(cid:21)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:18) (cid:19)(cid:20)(cid:16)(cid:19)(cid:27)
`(cid:30)(cid:11)(cid:8)(cid:5)(cid:61)(cid:11)(cid:12)(cid:9)(cid:10)(cid:16) (cid:15)(cid:6)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:31) (cid:21)(cid:41)(cid:10)(cid:23)(cid:19)(cid:7)(cid:8)(cid:27) (cid:28)(cid:11)(cid:8)(cid:13)(cid:41)(cid:5)(cid:12)(cid:7)(cid:27) (cid:4)(cid:5)(cid:41)(cid:18)(cid:14)(cid:8)(cid:11)(cid:7)(cid:8)(cid:31)(cid:11)(cid:9)(cid:10)(cid:23)(cid:5)(cid:12)(cid:7)(cid:27) (cid:62)(cid:10)(cid:9)(cid:27) (cid:28)(cid:11)(cid:20)(cid:6)(cid:7)(cid:27) (cid:56)(cid:47)(cid:5)(cid:12)(cid:7)(cid:27)
`(cid:52)(cid:20)(cid:9)(cid:11)(cid:8)(cid:10)(cid:14)(cid:5)(cid:11)(cid:31)(cid:8)(cid:10)(cid:13)(cid:41)(cid:18)(cid:27) (cid:63)(cid:5)(cid:10)(cid:19)(cid:5)(cid:16)(cid:5)(cid:9)(cid:18)(cid:27) (cid:42)(cid:11)(cid:47)(cid:14)(cid:7)(cid:8) (cid:40)(cid:11)(cid:8)(cid:23)(cid:20)(cid:16)(cid:10)(cid:9)(cid:5)(cid:11)(cid:12)(cid:6)
`
`(cid:23)(cid:9)(cid:14)(cid:5)(cid:33)(cid:8) (cid:34)(cid:18)(cid:13)(cid:15)(cid:22)(cid:35)(cid:9)(cid:7) (cid:36)(cid:15)(cid:18)(cid:7)(cid:5)(cid:17)(cid:37) (cid:4)(cid:15)(cid:13)(cid:8)(cid:14)(cid:7)(cid:12)(cid:15)(cid:17)(cid:7) (cid:11)(cid:22) (cid:27)(cid:16)(cid:8)(cid:14)(cid:12)(cid:8)(cid:25)(cid:26)(cid:37) (cid:38)(cid:11)(cid:39) (cid:40)(cid:41)(cid:42)(cid:37) (cid:23)(cid:13)(cid:13)(cid:18)(cid:8)(cid:9)(cid:8) (cid:23)(cid:17)(cid:5)(cid:19)(cid:15)(cid:14)(cid:18)(cid:5)(cid:7)(cid:26)(cid:37) (cid:20)(cid:34)(cid:43)(cid:44)(cid:40)(cid:45)(cid:46)(cid:47)
`(cid:23)(cid:13)(cid:13)(cid:18)(cid:8)(cid:9)(cid:8)(cid:37) (cid:20)(cid:30)(cid:15)(cid:31)(cid:15)(cid:17)
`
`(cid:64) (cid:15)(cid:16)(cid:8)(cid:5)(cid:59)(cid:10) (cid:48)(cid:6)(cid:13)(cid:7)(cid:40)(cid:49)(cid:16)(cid:9) (cid:50)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:5)(cid:12) (cid:34)(cid:35)(cid:35)(cid:36)
`
`(cid:55)(cid:56)(cid:56)(cid:53) (cid:26)(cid:54)(cid:39)(cid:26)(cid:58)(cid:54)(cid:26)(cid:37)(cid:34)
`(cid:55)(cid:56)(cid:24)(cid:53) (cid:37)(cid:36)(cid:57)(cid:58)(cid:37)(cid:26)(cid:58)(cid:39)(cid:39)(cid:25)(cid:58)(cid:54)(cid:57)(cid:36)(cid:26)(cid:58)(cid:34)
`(cid:20)(cid:8)(cid:12)(cid:38)(cid:12)(cid:19)(cid:12)(cid:38)(cid:6)(cid:7)(cid:38)(cid:20)(cid:20)(cid:38)(cid:14)(cid:5)(cid:17)(cid:10)(cid:58)(cid:36)(cid:57)(cid:34)(cid:37) (cid:43)(cid:41)(cid:9)(cid:9)(cid:13)(cid:38)(cid:65)(cid:65)(cid:20)(cid:8)(cid:12)(cid:45)(cid:59)(cid:19)(cid:45)(cid:6)(cid:7)(cid:65)(cid:8)(cid:7)(cid:6)(cid:11)(cid:16)(cid:17)(cid:7)(cid:66)(cid:20)(cid:8)(cid:12)(cid:67)(cid:20)(cid:8)(cid:12)(cid:38)(cid:12)(cid:19)(cid:12)(cid:38)(cid:6)(cid:7)(cid:38)(cid:20)(cid:20)(cid:38)(cid:14)(cid:5)(cid:17)(cid:10)(cid:58)(cid:36)(cid:57)(cid:34)(cid:37)(cid:44)
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 2/66
`
`

`
`I rörelse
`
`Den mätta dagen, den är aldrig störst.
`Den bästa dagen är en dag av törst.
`
`Nog finns det mål och mening i vår färd –
`men det är vägen, som är mödan värd.
`
`Det bästa målet är en nattlång rast,
`där elden tänds och brödet bryts i hast.
`
`På ställen, där man sover blott en gång,
`blir sömnen trygg och drömmen full av sång.
`
`Bryt upp, bryt upp! Den nya dagen gryr.
`Oändligt är vårt stora äventyr.
`
` Karin Boye
`
`
`
`
`
`
`
` Till Anders och Alfred
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 3/66
`
`

`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 4/66
`
`

`
`Papers discussed
`
`This thesis is based on the following papers, which will be referred to
`by the Roman numerals assigned below:
`
`I.
`
`II.
`
`III.
`
`IV.
`
`Westin, U., Piras, E., Jansson, B., Bergström, U.,
`Dahlin, M., Brittebo, E. and Björk, E.: Transfer of
`morphine along the olfactory pathway to the central
`nervous system after nasal administration to rodents.
`Eur J Pharm Sci. 2005, 24(5): 565-573
`Reproduced with permission. ©2005 Elsevier
`
`Espefält Westin, U., Boström, E., Gråsjö, J.,
`Hammarlund-Udenaes, M. and Erik Björk.:
`Direct nose-to-brain transfer of morphine after nasal
`administration to rats.
`Pharm Res. 2006, 23(3): 565-572.
`Reproduced with permission. ©2006 Springer
`
`Fransén, N., Espefält Westin., U. Nyström C. and Björk
`E.: The in vitro transport of dihydroergotamine across
`porcine nasal respiratory and olfactory mucosa and the
`effect of a novel powder formulation
`Submitted
`
`Espefält Westin, U. and Björk E.: Morphine transport
`across porcine nasal respiratory and olfactory mucosa
`studied in horizontal Ussing chambers
`
`Submitted
`
`My contribution:
`I contributed to all parts of the above papers except for the choice of
`statistical methods and simulations in Paper II, the preparation and
`characterisation of the powder formulation and the drug analysis in
`Paper III.
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 5/66
`
`

`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 6/66
`
`

`
`Contents
`
`1 Introduction................................................................................................11
`1.1 Nasal systemic delivery of analgesics................................................11
`1.1.1 Nasal absorption into the systemic blood circulation .................12
`1.1.2 Drug transport across the blood-brain barrier.............................13
`1.2 Olfactory transfer of drugs after nasal administration........................13
`1.2.1 Transfer mechanisms and target areas........................................14
`1.2.2 Selected methods for studying olfactory transfer .......................17
`1.3 Defence mechanisms affecting nasal drug delivery ...........................18
`1.4 Improving nasal drug delivery ...........................................................19
`1.5 Nasal administration of morphine and dihydroergotamine ................21
`2 Aims of the thesis.......................................................................................24
`3 Materials and methods ...............................................................................25
`3.1 In vivo olfactory transfer of morphine in rodents (Papers I and II)....25
`3.1.1 Materials .....................................................................................25
`3.1.2 Animals.......................................................................................25
`3.1.3 Experimental set-up....................................................................25
`3.1.4 Drug analysis ..............................................................................28
`3.1.5 Data analysis and statistics .........................................................29
`3.2 In vitro transport of dihydroergotamine and morphine across porcine
`nasal respiratory and olfactory mucosa (Papers III and IV).....................30
`3.2.1 Materials .....................................................................................30
`3.2.2 Isolation of nasal mucosa............................................................30
`3.2.3 The horizontal Ussing chamber ..................................................31
`3.2.4 Drug analysis ..............................................................................34
`3.2.5 Data analysis and statistics .........................................................34
`4 Results and discussion ...............................................................................35
`4.1 In vivo olfactory transfer of morphine in rodents (Papers I and II)....35
`4.1.1 Screening for olfactory transfer of morphine (Paper I) ..............35
`4.1.2 Visualising the olfactory transfer of morphine (Paper I)............37
`4.1.3 Quantification of the olfactory transfer of morphine to the brain
`(Paper II)..............................................................................................39
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 7/66
`
`

`
`4.2 In vitro transport of dihydroergotamine and morphine across porcine
`nasal respiratory and olfactory mucosa (Papers III and IV).....................42
`4.2.1 Development of the horizontal Ussing chamber method............42
`4.2.2 Stability and drug adsorption studies..........................................45
`4.2.3 Drug transport studies.................................................................45
`4.3 Implications of olfactory transfer of analgesics (Papers I-IV) ...........48
`5 Conclusions................................................................................................51
`6 Perspectives ...............................................................................................52
`7 Populärvetenskaplig sammanfattning ........................................................53
`8 Acknowledgements....................................................................................54
`9 References..................................................................................................57
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 8/66
`
`

`
`Abbreviations
`
`ANOVA
`AUC
`BBB
`BCSFB
`CNS
`CSF
`CV
`CYP
`DHE
`EDTA
`HPLC
`HPLC rats
`i.v. rats
`Isc
`KRB
`LOB
`LOT
`LS
`LS rats
`M3G
`M6G
`nasal rats
`Papp
`PBS
`PD
`P-gp
`R
`RH
`ROB
`rpm
`SD
`SEM
`SSG
`Tmax
`UDP
`UGT
`
`analysis of variance
`area under the concentration-time curve
`blood-brain barrier
`blood-CSF barrier
`central nervous system
`cerebrospinal fluid
`coefficient of variation
`cytochrome P450
`dihydroergotamine
`ethylene diamine tetra-acetic acid
`high-performance liquid chromatography
`rats whose results were analysed using HPLC
`rats receiving study drug by intravenous route
`short circuit current
`Krebs-Ringer bicarbonate buffer
`left olfactory bulb
`lateral olfactory tract
`liquid scintillation
`rats whose results were analysed using LS
`morphine-3-glucuronide
`morphine-6-glucuronide
`rats receiving study drug by nasal route
`apparent permeability
`phosphate-buffered saline
`potential difference
`P-glycoprotein
`transmucosal electrical resistance
`relative humidity
`right olfactory bulb
`revolutions per minute
`standard deviation
`standard error of the mean
`sodium starch glycolate
`time to peak plasma concentration
`uridine diphosphate
`UDP-glucuronosyl transferase
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 9/66
`
`

`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 10/66
`
`

`
`1 Introduction
`
`“Pain is an awareness created by the brain” Professor Helen Crawford
`
`Rapid and reliable drug delivery to the central nervous system (CNS) is es-
`sential for successful pain treatment. Fast onset of pain relief and good pain
`control lowers the total perception of pain and decreases the risk of develop-
`ing chronic pain. Some analgesics are rapidly absorbed into the systemic
`blood circulation after nasal administration, with resultant high bioavailabil-
`ity because of the absence of first-pass hepatic metabolism (Dale et al.,
`2002; Rapoport et al., 2004). However, the blood-brain barrier (BBB) se-
`verely limits delivery of several central-acting drugs from the systemic cir-
`culation to the CNS (Terasaki and Pardridge 2000). Nonetheless, direct drug
`transfer to the CNS after nasal administration, via olfactory pathways that
`bypass the BBB, has been demonstrated in both animals and humans
`(Mathison et al., 1998; Illum 2004). The potential for both interesting treat-
`ment possibilities and the risk of unwanted side effects associated with olfac-
`tory transfer of drugs will increase as more effective formulations and deliv-
`ery devices are developed. The focus of this thesis is the olfactory transfer of
`analgesics, specifically morphine and dihydroergotamine (DHE), to the
`CNS.
`
`1.1 Nasal systemic delivery of analgesics
`Nasal drug delivery is easy, well-tolerated and noninvasive. In children,
`nasal administration of fentanyl or diamorphine is preferable to alternative
`routes for treatment of acute pain, for example after a bone fracture (Kendall
`et al., 2001; Borland et al., 2007). Similarly, nasal butorphanol offered better
`and longer analgesia in women with post-caesarean section pain than i.v.
`administration (Abboud et al., 1991). Nasal morphine, ketamine and fentanyl
`have also been evaluated in the treatment of breakthrough pain in patients
`with cancer, with promising results (Zeppetella 2000; Pavis et al., 2002;
`Fitzgibbon et al., 2003; Carr et al., 2004). The patient can self-administer the
`drug and control the dosage when appropriate, which enables home treat-
`ment and a cheaper alternative to the various pump systems used for patient-
`controlled analgesia (Striebel et al., 1996; Dale et al., 2002). In their review
`of nasal administration of opioids for acute pain, Anez Simon et al. (2006)
`reported
`that systemic adverse effects were similar
`to
`those after
`
`11
`
`Teva Pharm. v. Indivior, IPR2016-00280
`INDIVIOR EX. 2023 - 11/66
`
`

`
`i.v. administration (drowsiness, nausea and vomiting). The local adverse
`effects were a burning sensation and a bad taste.
`
`1.1.1 Nasal absorption into the systemic blood circulation
`Nasal drug absorption is influenced by anatomical and physiological factors
`as well as by the properties of the drug, the drug formulation and delivery
`device. Nasal drug absorption into the systemic blood circulation takes place
`across the nasal respiratory mucosa. In humans, this mucosa covers most of
`the total 150-180 cm2 nasal surface area, which is larger than might be ex-
`pected because of surface-increasing structures such as the turbinates (con-
`chae). Absorption is rapid because the mucosa is richly vascularised and
`blood flow is high, so as to warm, humidify and filter the incoming air.
`
`
`
`Figure 1. Cell types found in the nasal respiratory mucosa (Hägerström 2003).
`
`The mucosa contains four main cell types: ciliated and non-ciliated columnar
`cells, goblet cells and basal cells (Figure 1). On average throughout the nasal
`cavity, twenty percent of the respiratory epithelial cells are ciliated, and each
`cell also bears approximately 300 microvilli (Mathison et al., 1998; Illum
`2004). Nasally administered drugs can passively diffuse trans- or paracellu-
`larly, or be subjected to active carrier/receptor-mediated transport or endocy-
`tosis acros