3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`
`> SEE ALL MERCK MANUALS
`SEARCH
`Merck Manual > Veterinary Professionals > Pharmacology >
`Pharmacology Introduction
`Routes of Administration and Dosage Forms
`
`A  diverse  range  of  dosage  forms  and  delivery  systems  has  been
`developed  to  provide  for  the  care  and  welfare  of  animals.  The
`development  of  dosage 
`forms  draws  on 
`the  discipline  of
`biopharmaceutics, which integrates an understanding of formulations,
`dissolution,  stability,  and  controlled 
`release 
`(pharmaceutics);
`absorption, distribution, metabolism, and excretion (pharmacokinetics,
`PK);  concentration­effect  relationships  and  drug­receptor  interactions
`(pharmacodynamics,  PD);  and 
`treatment  of 
`the  disease  state
`(therapeutics).  Formulation  of  a  dosage 
`form 
`typically 
`involves
`combining  an  active  ingredient  and  one  or  more  excipients;  the
`resultant dosage form determines the route of administration and the
`clinical efficacy and safety of the drug. Optimization of drug doses is
`also  critical  to  achieving  clinical  efficacy  and  safety.  Increasingly,  a
`PK/PD  model  that  describes  the  drug  response  is  the  basis  of  dose
`optimization.  The  PK  and  PD  phases  are  linked  by  the  premise  that
`free drug in the systemic circulation is in equilibrium with the receptors.
`The  PD  phase  generally  involves  interaction  of  the  drug  with  a
`receptor, which triggers post­receptor events and eventually leads to a
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`1/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`drug effect (see Drug Concentration and Effect).
`
`Drug delivery strategies for veterinary formulations are complicated by
`the  diversity  of  species  and  breeds  treated,  the  wide  range  in  body
`sizes,  different  husbandry  practices,  seasonal  variations,  cost
`constraints associated with the value of the animal being treated, the
`persistence of residues in food and fiber (see Chemical Residues in Food
`and  Fiber),  and  the  level  of  convenience,  among  other  factors.
`Innovative  solutions  have  been  developed  to  meet  many  of  these
`challenges (eg, the convenient dosing option offered by topical spot­on
`formulations to treat external and internal parasites on dogs and cats,
`the microencapsulation of NSAIDs as a way to mask taste when these
`agents are added to the rations of horses). The anatomy of the GI tract
`of ruminants presents unique opportunities for controlled­release drug
`delivery  systems,  and  many  such  systems  are  on  the  market.  For
`example,  controlled­release  boluses  have  been  developed  to  deliver
`antimicrobials,  anthelmintics,  production  enhancers,  nutritional
`supplements, and other drugs.
`
`ORAL ROUTE OF ADMINISTRATION AND DOSAGE FORMS
`The oral route of administration is frequently used in both companion
`and food animals. In dogs and cats, tablets, capsules, solutions, and
`suspensions  are  administered  orally;  pastes  are  also  applied  to  the
`forelimbs of cats from which they are licked and ingested. In horses,
`solutions  and  suspensions  are  administered  by  nasogastric  tubes,
`pastes are applied to the tongue, and granules are added to rations for
`ingestion. The oral route of administration is the most widely used in
`cattle,  pigs,  and  poultry.  Formulations  range  from  premixes  and
`drinking  water  additives  to  licks,  pastes,  drenches,  tablets,  capsules,
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`2/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`and  boluses.  Oral  dosage  forms  are  usually  intended  for  systemic
`effects resulting from drug absorption from the GI tract; however, some
`oral suspensions, eg, kaolin, are intended to produce local effects, and
`these  are  not  absorbed.  Disadvantages  of 
`the  oral  route  of
`administration 
`include 
`the  relatively  slow  onset  of  action, 
`the
`possibilities of irregular absorption, the destruction of acid­labile drugs
`in  the  stomach,  and  the  unsuitability  of  this  route  for  many  high­
`molecular­weight  drugs.  Oral  dosage 
`forms 
`require  careful
`pharmaceutical formulation.
`
`(solutions,  suspensions,
`liquids 
`forms  comprise 
`Oral  dosage 
`emulsions, elixirs, and syrups), semisolids (pastes), and solids (tablets,
`capsules, powders, granules, premixes, and medicated blocks). These
`dosage  forms  together  with  examples  of  modified­release  delivery
`systems for ruminants are discussed below.
`
`A solution is a mixture of two or more components that form a single
`phase  that  is  homogeneous  down  to  the  molecular  level.  Solutions
`offer  several  advantages  over  other  dosage  forms.  Compared  with
`solid dosage forms, solutions are absorbed faster and generally cause
`less  irritation  of  the  GI  mucosa.  Moreover,  phase  separation  on
`storage is not a concern with solutions, as it may be for suspensions
`and emulsions. The disadvantages of solutions include susceptibility to
`microbial  contamination  and  the  hydrolysis  in  aqueous  solution  of
`susceptible active ingredients. In addition, the taste of some drugs is
`more unpleasant when in solution. A range of additives is used in the
`formulation  of  oral  solutions,  including  buffers,  flavors,  antioxidants,
`and preservatives. Oral solutions provide a convenient means of drug
`administration to neonates and young animals.
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`3/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`A  suspension  is  a  coarse  dispersion  of  insoluble  drug  particles,
`generally with a diameter >1 μm, in a liquid (usually aqueous) medium.
`Suspensions are useful to administer insoluble or poorly soluble drugs
`or  when  the  presence  of  a  finely  divided  form  of  the  material  in  the
`GI tract is required. An example of the latter is the treatment of “frothy
`bloat” with dimethyl polysiloxanes, which relies on a dispersion of finely
`divided silica in the forestomach of ruminants. The taste of most drugs
`is less noticeable in suspension than in solution, because the drug is
`less soluble in suspension. Particle size is an important determinant of
`the  dissolution  rate  and  bioavailability  of  drugs  in  suspension.  In
`addition to the excipients described above for solutions, suspensions
`include  surfactants  and  thickening  agents.  Surfactants  wet  the  solid
`particles, thereby ensuring the particles disperse readily throughout the
`liquid. Thickening agents reduce the rate at which particles settle to the
`bottom  of  the  container.  Some  settling  is  acceptable,  provided  the
`sediment  can  be  readily  dispersed  when  the  container  is  shaken.
`Redispersion of the suspension may not be achievable if the sediment
`has packed closely to form a hard mass, a process known as "caking."
`
`An emulsion is a system consisting of two immiscible liquid phases,
`one  of  which  is  dispersed  throughout  the  other  in  the  form  of  fine
`droplets; droplet diameter generally ranges from 0.1–100 μm. The two
`phases  of  an  emulsion  are  known  as  the  dispersed  phase  and  the
`continuous  phase.  Emulsions  are 
`inherently  unstable  and  are
`stabilized  through  the  use  of  an  emulsifying  agent,  which  prevents
`coalescence of the dispersed droplets. Creaming, as occurs with milk,
`also  occurs  with  pharmaceutical  emulsions.  However,  it  is  not  a
`serious problem because a uniform dispersion returns upon shaking.
`Creaming is, nonetheless, undesirable because it is associated with an
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`4/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`increased  likelihood  of  the  droplets  coalescing  and  the  emulsion
`“breaking.”  Other  additives 
`include  buffers,  antioxidants,  and
`preservatives.  Emulsions  for  oral  administration  are  usually  oil  (the
`active ingredient) in water, and they facilitate the administration of oily
`substances  such  as  castor  oil  or  liquid  paraffin  in  a  more  palatable
`form.
`
`An elixir is a sweetened, usually hydroalcoholic solution of a bitter or
`nauseous  drug  intended  for  oral  administration.  The  hydroalcoholic
`character of elixirs allows, within limits, both water­soluble and alcohol­
`soluble  medicinal  substances  to  be  maintained  in  solution.  The
`proportion  of  alcohol  in  elixirs  varies  widely,  a  characteristic  used  to
`advantage  to  solubilize  medicinal  agents.  If  the  active  ingredient  is
`sensitive  to  moisture,  it  may  be  formulated  as  a  flavored  powder  or
`granulation  and  reconstituted 
`in  water 
`immediately  before  oral
`administration.  Nonmedicated  elixirs  are  used  as  the  vehicles  for
`pharmaceutical formulations.
`
`A  syrup  is  a  concentrated  aqueous  solution  of  sugar  or  a  sugar
`substitute  with  or  without  flavoring  agents  and  a  water­soluble  drug.
`Sucrose is the most frequently used sugar, and syrups usually contain
`60%–80%.  Syrups  may  also  contain  cosolvents,  solubilizing  agents,
`thickeners, or stabilizers. Nonmedicated syrups are used as vehicles
`for water­soluble drugs.
`
`A paste is a two­component semisolid in which drug is dispersed as a
`powder  in  an  aqueous  or  fatty  base.  The  particle  size  of  the  active
`ingredient in pastes can be as large as 100 μm. The vehicle containing
`the  drug  may  be  water;  a  polyhydroxy  liquid  such  as  glycerin,
`propylene glycol, or polyethylene glycol; a vegetable oil; or a mineral
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`5/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`oil. Other formulation excipients include thickening agents, cosolvents,
`adsorbents, humectants, and preservatives. The thickening agent may
`be  a  naturally  occurring  material  such  as  acacia  or  tragacanth,  or  a
`synthetic  or  chemically  modified  derivative  such  as  xanthum  gum  or
`hydroxypropylmethyl cellulose. The degree of cohesiveness, plasticity,
`and syringeability of pastes is attributed to the thickening agent. It may
`be  necessary  to  include  a  cosolvent  to  increase  the  solubility  of  the
`drug. Syneresis of pastes is a form of instability in which the solid and
`liquid components of the formulation separate over time; it is prevented
`by  including  an  adsorbent  such  as  microcrystalline  cellulose.  A
`humectant  (eg,  glycerin  or  propylene  glycol)  is  used  to  prevent  the
`paste that collects at the nozzle of the dispenser from forming a hard
`crust.  Microbial  growth  in  the  formulation  is  inhibited  using  a
`preservative.  It  is  critical  that  pastes  have  a  pleasant  taste  or  are
`tasteless  and  are  able  to  be  used  throughout  a  wide  temperature
`range. Pastes are a popular dosage form to treat cats and horses and
`can be easily and safely administered by owners.
`
`A  tablet  consists  of  one  or  more  active  ingredients  and  numerous
`excipients and may be a conventional tablet that is swallowed whole, a
`chewable  tablet,  or  a  modified­release  tablet  (these  are  commonly
`referred  to  as  modified­release  boluses  when  the  unit  size  is  large).
`Conventional  and  chewable  tablets  are  used  to  administer  drugs  to
`dogs and cats, whereas modified­release boluses are administered to
`cattle, sheep, and goats. The physical and chemical stability of tablets
`is  generally  better  than  that  of  liquid  dosage  forms.  The  main
`disadvantages of tablets are a relatively slow onset of action because
`of the need to pass into the intestine and then undergo disintegration
`and  dissolution  before  absorption  across  the  gut  wall,  the  low
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`6/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`bioavailability of poorly water­soluble drugs or poorly absorbed drugs,
`and the local irritation of the GI mucosa that some drugs may cause.
`
`A capsule is an oral dosage form usually made from gelatin and filled
`with an active ingredient and excipients. Two common capsule types
`are available: hard gelatin capsules for solid­fill formulations, and soft
`gelatin capsules for liquid­fill or semisolid­fill formulations. Soft gelatin
`capsules are suitable to formulate poorly water­soluble drugs because
`they afford good drug release and absorption by the GI tract. Gelatin
`capsules  are  frequently  more  expensive  than  tablets  but  have  some
`advantages. For example, particle size is rarely altered during capsule
`manufacture,  and  capsules  mask  the  taste  and  odor  of  the  active
`ingredient and protect photolabile ingredients.
`
`A powder is a formulation in which a drug powder is mixed with other
`powdered excipients to produce a final product for oral administration.
`Powders have better chemical stability than liquids and dissolve faster
`than  tablets  or  capsules  because  disintegration  is  not  an  issue.  This
`translates  into  faster  absorption  for  those  drugs  characterized  by
`dissolution  rate­limited  absorption.  Unpleasant  tastes  can  be  more
`pronounced with powders than with other dosage forms and can be a
`particular concern with in­feed powders, leading to variable ingestion
`of  the  desired  dose.  Moreover,  sick  animals  often  eat  less  and  are
`therefore not amenable to treatment with in­feed powder formulations.
`Drug  powders  are  principally  used  prophylactically 
`in 
`feed  or
`formulated as a soluble powder for addition to drinking water or milk
`replacer. Powders have also been formulated with emulsifying agents
`to facilitate their administration as liquid drenches.
`
`A granule is a dosage form consisting of powder particles that have
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`7/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`been aggregated to form a larger mass, usually 2–4 mm in diameter.
`Granulation  overcomes  segregation  of  the  different  particle  sizes
`during storage and/or dose administration, the latter being a potential
`source of inaccurate dosing. Granules and powders generally behave
`similarly; however, granules must deaggregate before dissolution and
`absorption.
`
`A premix is a solid dosage form in which an active ingredient, such as
`a  coccidiostat,  production  enhancer,  or  nutritional  supplement,  is
`formulated with excipients. Premix products are mixed homogeneously
`with feed at rates (when expressed on an active ingredient basis) that
`range  from  a  few  milligrams  to  ~200  g/ton  of  feed.  They  are
`administered to poultry, pigs, and ruminants. The density, particle size,
`and  geometry  of  the  premix  particles  should  match  as  closely  as
`possible those of the feed in which the premix will be incorporated to
`facilitate  uniform  mixing.  Issues  such  as  instability,  electrostatic
`charge,  and  hygroscopicity  must  also  be  addressed.  The  excipients
`present in premix formulations include carriers, liquid binders, diluents,
`anticaking  agents,  and  antidust  agents.  Carriers,  such  as  wheat
`middlings, soybean mill run, and rice hulls, bind active ingredients to
`their  surfaces  and  are  important  in  attaining  uniform  mixing  of  the
`active  ingredient.  A  liquid  binding  agent,  such  as  a  vegetable  oil,
`should  be  included  in  the  formulation  whenever  a  carrier  is  used.
`Diluents increase the bulk of premix formulations, but unlike carriers,
`they do not bind the active ingredients. Examples of diluents include
`ground limestone, dicalcium phosphate, dextrose, and kaolin. Caking
`in a premix formulation may be caused by hygroscopic ingredients and
`is addressed by adding small amounts of anti caking agents such as
`calcium  silicate,  silicon  dioxide,  and  hydrophobic  starch.  The  dust
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`8/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`associated  with  powdered  premix  formulations  can  have  serious
`implications  for  both  operator  safety  and  economic  losses  and  is
`reduced  by  including  a  vegetable  oil  or  light  mineral  oil  in  the
`formulation. An alternative approach to overcoming dust is to granulate
`the premix formulation.
`
`A  medicated  block  is  a  compressed  feed  material  that  contains  an
`active  ingredient,  such  as  a  drug,  anthelmintic,  surfactant  (for  bloat
`prevention), or a nutritional supplement, and is commonly packaged in
`a  cardboard  box  to  feed  to  livestock.  Ruminants  typically  have  free
`access  to  the  medicated  block  over  several  days,  and  variable
`consumption  may  be  problematic.  This  concern  is  addressed  by
`ensuring  the  active  ingredient  is  nontoxic,  stable,  palatable,  and
`preferably  of  low  solubility.  In  addition,  excipients  in  the  formulation
`modulate consumption by altering the palatability and/or the hardness
`of the medicated block. For example, molasses increases palatability,
`and sodium chloride decreases it. Additionally, the incorporation of a
`binder  such  as 
`lignin  sulfonate 
`in  blocks  manufactured  by
`compression, or magnesium oxide in blocks manufactured by chemical
`reaction, increases hardness. The hygroscopic nature of molasses in a
`formulation may also impact the hardness of medicated blocks and is
`addressed by using appropriate packaging.
`
`SYSTEMS 
`
`ORAL  MODIFIED­RELEASE  DELIVERY 
`RUMINANTS
`Several modified­release delivery systems have been developed that
`take  advantage  of  the  unique  anatomy  of  the  ruminant  forestomach.
`Prominent  among  these  systems  are  intraruminal  boluses,  which
`contain a range of active ingredients including parasiticides, nutritional
`supplements,  antibloat  agents,  and  production  enhancers.  They  are
`
`FOR
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`9/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`administered using a balling gun. Most of the commercially available
`intraruminal  boluses  are  continuous­release  devices  that  rely  on
`erosion, diffusion from a reservoir, dissolution of a dispersed matrix, or
`an osmotic “driver” to release the active ingredient. The pay­out period
`for intraruminal boluses is commonly >100 days. Regurgitation during
`rumination is prevented by the bolus having a density of ~3 g/cm3 or a
`variable geometry.
`
`Other  types  of  oral  modified­release  delivery  systems  are  also
`available  for  ruminants.  For  example,  sustained­release  boluses  that
`deliver  sulfonamides  throughout  a  period  of  ~72  hr  are  available  to
`treat  cattle. 
`In  addition,  sustained­release  boluses  containing
`methoprene or diflubenzuron are approved for the control of manure­
`breeding flies in cattle.
`
`The  intraruminal  devices  to  supplement  ruminants  with  selenium,
`cobalt,  or  copper  include  soluble  glass  boluses  and  intraruminal
`pellets.  Boluses  of  soluble  glass  containing  selenium,  cobalt,  and
`copper  are  available 
`for  cattle  and  sheep.  Because  glass 
`is
`susceptible  to  sudden  changes  in  temperature,  glass  boluses  should
`be at least 15°–20°C at the time of administration to avoid fracturing,
`which in turn may lead to regurgitation. Glass boluses are designed to
`dissolve in ruminal fluids, thereby releasing the incorporated elements.
`The  composition  of  the  glass  determines  the  solubility  of  the  bolus,
`with an increase in the ratio of monovalent to divalent cations resulting
`in  an  increase  in  solubility.  The  glass  boluses  are  retained  in  the
`rumen for up to 9 mo.
`
`Intraruminal  pellets  containing  selenium  or  cobalt  are  available  for
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`10/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`sheep.  Selenium  or  cobalt  is  released  throughout  a  period  of  ~3  yr
`from  the  pellet  matrix,  which  consists  of  compressed  iron  grit.  When
`selenium  or  cobalt  intraruminal  pellets  are  administered  alone,  a
`“grinder” is usually coadministered to prevent the formation of calcium
`phosphate coatings on the surface of the pellets.
`
`Copper  capsules,  which  contain  oxidized  copper  wire  particles
`encapsulated in gelatin, are available for adult sheep and goats. After
`oral  administration,  the  gelatin  capsule  dissolves  in  the  rumen  and
`releases  the  particles  of  copper  oxide.  The  particles  progress  to  the
`abomasum, where some are trapped in the mucosal folds and release
`copper.
`
`PARENTERAL  ROUTE  OF  ADMINISTRATION  AND  DOSAGE
`FORMS
`A drug given parenterally is one given by a route other than the mouth
`(topical  dosage  forms  are  considered  separately).  The  three  main
`parenteral routes of drug administration are IV, IM, and SC, and in all
`cases  administration  is  usually  via  a  hollow  needle.  Injectable
`preparations  are  usually  sterile  solutions  or  suspensions  of  drug  in
`water  or  other  suitable  physiologically  acceptable  vehicles.  Volumes
`delivered can range from milliliter to liter quantities. The time of onset
`of action for IV administration is seconds, and for IM and SC injections
`is  minutes.  Depot  injectable  preparations  achieve  prolonged  release
`and maintain therapeutic concentrations of drug throughout 2–5 days.
`The  bioavailability  of  a  drug,  particularly  from  prolonged­release
`formulations, can be influenced by the location of the IM injection site.
`SC  implants  and  pellets  also  achieve  prolonged  release  of  drug.  A
`number  of  recombinant  proteins  and  peptides  are  orally  inactive  and
`must  be  given  by  the  parenteral  route.  Specialized  dosage  forms,
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`11/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`usually for parenteral administration, are required for vaccines. In food
`animals, 
`intramammary 
`infusions  and 
`intravaginal  devices  are
`administered by the parenteral route.
`
`Parenteral dosage forms and delivery systems include injectables (ie,
`solutions, suspensions, emulsions, and dry powders for reconstitution),
`intramammary  infusions,  intravaginal  delivery  systems,  and  implants.
`These  dosage  forms  and  delivery  systems  as  well  as  the  special
`considerations 
`relating 
`to 
`intra­articular 
`injections, 
`recombinant
`proteins and peptides, and vaccines are discussed below.
`
`A solution for injection is a mixture of two or more components that
`form a single phase that is homogeneous down to the molecular level.
`“Water  for  injection”  is  the  most  widely  used  solvent  for  parenteral
`formulations.  However,  a  nonaqueous  solvent  or  a  mixed
`aqueous/nonaqueous  solvent  system  may  be  necessary  to  stabilize
`drugs that are readily hydrolyzed by water or to improve solubility. A
`range of excipients may be included in parenteral solutions, including
`antioxidants,  antimicrobial  agents,  buffers,  chelating  agents,  inert
`gases, and substances to adjust tonicity. Antioxidants maintain product
`stability  by  being  preferentially  oxidized  over  the  shelf  life  of  the
`product. Antimicrobial preservatives inhibit the growth of any microbes
`accidentally introduced when doses are being withdrawn from multiple­
`dose  bottles,  and  they  act  as  adjuncts  in  aseptic  processing  of
`products. Buffers are necessary to maintain both solubility of the active
`ingredient and stability of the product. Chelating agents are added to
`complex  and  thereby  inactivate  metals,  including  copper,  iron,  and
`zinc,  which  generally  catalyze  oxidative  degradation  of  drugs.  Inert
`gases are used to displace the air in solutions and enhance product
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`12/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`integrity  of  oxygen­sensitive  drugs.  Isotonicity  of  the  formulation  is
`achieved  by  including  a  tonicity­adjusting  agent.  Failing  to  adjust  the
`tonicity  of  the  solution  can  result  in  the  hemolysis  or  crenation  of
`erythrocytes when hypotonic or hypertonic solutions, respectively, are
`given IV in quantities >100 mL. Injectable formulations must be sterile
`and  free  of  pyrogens.  Pyrogenic  substances  are  primarily  lipid
`polysaccharides derived from microorganisms, with those produced by
`gram­negative bacilli generally being most potent. Injectable solutions
`are  very  commonly  used,  and  aqueous  solutions  given  IM  result  in
`immediate drug absorption, provided precipitation at the injection site
`does not occur.
`
`A  suspension  for  injection  consists  of  insoluble  solid  particles
`dispersed  in  a  liquid  medium,  with  the  solid  particles  accounting  for
`0.5%–30%  of  the  suspension.  The  vehicle  may  be  aqueous,  oil,  or
`both.  Caking  of  injectable  suspensions  is  minimized  through  the
`production  of  flocculated  systems,  comprising  clusters  of  particles
`(flocs) held together in a loose, open structure. Excipients in injectable
`suspensions 
`include 
`antimicrobial 
`preservatives, 
`surfactants,
`dispersing  or  suspending  agents,  and  buffers.  Surfactants  wet  the
`suspended  powders  and  provide  acceptable  syringeability  while
`suspending agents modify the viscosity of the formulation. The ease of
`injection and the availability of the drug in depot therapy are affected
`by  the  viscosity  of  the  suspension  and  the  particle  size  of  the
`suspended  drug.  These  systems  afford  enhanced  stability  to  active
`ingredients 
`that  are  prone 
`to  hydrolysis 
`in  aqueous  solutions.
`Injectable  suspensions  are  commonly  used.  Compared  with  that  of
`injectable  solutions, 
`the  rate  of  drug  absorption  of 
`injectable
`suspensions  is  prolonged  because  additional  time  is  required  for
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`13/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`disintegration  and  dissolution  of  the  suspended  drug  particles.  The
`slower release of drug from an oily suspension compared with that of
`an  aqueous  suspension  is  attributed  to  the  additional  time  taken  by
`drug  particles  suspended  in  an  oil  depot  to  reach  the  oil/water
`boundary and become wetted before dissolving in tissue fluids.
`
`An  emulsion  for  injection  is  a  heterogeneous  dispersion  of  one
`immiscible  liquid  in  another;  it  relies  on  an  emulsifying  agent  for
`stability.  Parenteral  emulsions  are  rare,  because 
`it 
`is  seldom
`necessary  to  achieve  an  emulsion  for  drug  administration.  Untoward
`physiologic effects after IV administration may occur, including emboli
`in  blood  vessels  if  the  droplets  are  >1  μm  in  diameter.  Formulation
`options for injectable emulsions are also severely restricted, because
`suitable  stabilizers  and  emulsifiers  are  very  limited.  Examples  of
`parenteral  emulsions  include  oil­in­water,  sustained­release  depot
`preparations  (given  IM),  and  water­in­oil  emulsions  of  allergenic
`extracts (given SC).
`
`A  dry  powder  for  parenteral  administration  is  reconstituted  as  a
`solution or as a suspension immediately before injection. The principal
`advantage  of  this  dosage  form  is  that  it  overcomes  the  problem  of
`instability in solution. Proteins and other materials that are extremely
`heat sensitive cannot be dried in pharmaceutical driers. Rather, freeze­
`drying,  or  lyophilization,  is  used  to  produce  a  porous  powder  that
`reconstitutes readily.
`
`Intramammary  infusion  products  to  treat  mastitis  are  available  for
`lactating  and  nonlactating  (dry)  cows.  Lactating  cow  intramammary
`infusions  should  demonstrate  fast  and  even  distribution  of  the  drug
`and a low degree of binding to udder tissue. These properties result in
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dosage_forms.html
`
`14/32
`
`Fresenius Ex. 2001
`Bass et al. v. Fresenius Kabi USA, IPR2016-00254
`
`

`
`3/7/2016
`
`Routes of Administration and Dosage Forms: Pharmacology Introduction: Merck Veterinary Manual
`lower  concentrations  of  drug  residues  in  the  milk.  In  contrast,  it  is
`desirable for nonlactating cow formulations to demonstrate prolonged
`drug release and a high degree of binding to mammary secretions and
`udder tissues. Particle size is particularly important, because it affects
`both  the  rate  of  release  of  the  active  ingredient  and  irritancy  to  the
`udder 
`tissue.  Drug  particle  size 
`in  nonlactating 
`intramammary
`formulations is usually smaller than in those for lactating cows, which
`is  critical  to  reduce  irritancy  during  prolonged  retention  in  the  udder.
`Thickening  agents  are  added  to  modify  the  rate  of  release  of  the
`suspended  particles  from  oil  formulations,  and  antioxidants  are
`commonly incorporated to prevent rancidity. Mastitis infusion products
`are often terminally sterilized by irradiation.
`
`Intravaginal  delivery  systems  include  controlled  internal  drug­
`release  (CIDR)  devices,  progesterone­releasing  intravaginal  devices
`(PRIDs),  and  vaginal  sponges.  These  systems  are  used  for  estrus
`synchronization  in  sheep,  goats,  and  cattle.  Silicone  is  used  in  the
`manufacture of the T­shaped CIDR device and the coil­shaped PRID,
`whereas intravaginal sponges are made from polyurethane. The active
`ingredients in these systems are synthetic or natural hormones such
`as progesterone, methylacetoxy progesterone, fluorogestone acetate,
`or  estradiol  benzoate.  An  applicator  consisting  of  a  speculum  and  a
`separate plunger is used to insert sponges into the vaginal cavities of
`sheep  and  goats,  and  PRIDs  into  the  vaginal  cavities  of  cattle.  A
`different  type  of  applicator  is  used  to  insert  CIDR  devices  into  the
`vaginal  cavities  of  sheep,  goats,  and  cattle.  Retention  in  the  vagina
`depends  on  either  the  wings  (CIDR  device)  or  the  entire  device
`(sponges  and  PRIDs)  expanding.  With  all  three  devices,  gentle
`pressure  is  exerted  on  the  vaginal  wall.  Retention  of  the  device  is
`
`http://www.merckvetmanual.com/mvm/pharmacology/pharmacology_introduction/routes_of_administration_and_dos