⑩
`
`日本国特許斤 CJP)
`
`⑪ 特 許 出 願 公 開
`
`⑫ 公 開 特 許 公 報 CA)
`
`昭56-122328
`
`⑬公開
`
`昭 和56年(1981)9月25日
`
`求主
`同
`
`2 未
`
`発明の数
`審査請求
`
`(全 4 頁)
`
`@Int. CI. 3
`C 07 C 59/46
`51/43
`59/62
`// A 61 K 31/557
`C 07 C 177/00
`
`識別記号
`
`庁内整理番号
`7188~4C
`
`AEL
`
`7188--4C
`6617-4C
`7430~4H
`
`@メタノプロスタサイクリン誘導体の結品性ア
`
`番 3-530号
`
`者
`
`杉江明彦
`
`円門川
`仁ト
`
`⑫発
`
`ミン塩及びその製法及び精製法
`
`豊中市曽根東町 2丁目 10番 1 ←
`
`116号
`
`者
`
`勝部純基
`
`円バ
`
`「「ト
`
`⑫発
`
`豊中市待兼山町 10--20
`
`住友化学工業株式会社
`大阪市東区北浜 5丁目 15番地
`
`昭55-25726
`
`日召55(1980)2 月29日
`
`川 上 肇
`
`願 願 者
`
`同刀
`rE
`
`特 出 発
`@ ⑫ ⑫ ⑫
`
`発
`
`宝塚市売布 2丁目 14番 7号
`
`出h
`Uノ
`
`願
`
`人
`
`者
`
`小野圭一
`
`円バ
`
`「仁
`
`大阪市東淀川区東淡路 1丁目 5
`
`⑩ 代
`
`理
`
`人
`
`弁 理 士 木 村 勝 哉
`
`明
`
`議:
`
`おの
`
`で
`
`る
`
`け入一一一叫ん吋
`
`〔 式 中 、
`
`/
`
`発 明 の 名 称
`
`細
`
`メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`ン 請 通 体 の 粧 品 性 ア
`
`ミ ン i盆 及 び そ の 製 法 及 び 柑 製 法
`
`.2
`
`特 許 請 求 の 範 囲
`
`/
`
`) 一 般 式
`
`f 2 H
`
`OR1
`
`で あ ら わ さ れ る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`ン 誘
`
`導 体 及 び そ の 7
`
`-z異 性 体 の 混 合 物lを ジ シ ク
`
`ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン Uて よ
`
`り結晶 i~f 場とし、
`
`事~ VL
`
`必 硬 VC応 じ て 再 結 品 そ 行 方 i : ~ととを特徴とす
`
`〔 式 中 、
`
`1 り ト リ チ ル オ キ シ メ チ ル 基 、
`
`3
`
`る 一 般 式
`
`ト リ チ ル オ キ シ ー
`
`ト ラ ン ス ー / ー プ ロ ペ
`
`ニ ル 基 及 ひ 一 般 式
`
`R2 R3
`I I
`- CH= CH-Cl-o -CH2CH2CH2CH3
`I 1.
`OH Rも
`
`( 式 中 、
`
`R足 、
`
`R"は 各 h 水 素 原 子 叉 I ' :Jメ
`R3‘
`
`チ ル 基 そ あ ら わ す 。
`
`そ あ ら わ す 。
`
`で あ ら わ さ れ る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`ン 脅
`
`導 体 の ジ シ ク ロ へ キ シ ル ア ミ ン 泊 。
`
`.2
`
`) 一 般 式
`
`一γ久人一一一心
`
`m
`( Rlは ト リ チ ル オ キ シ 基
`
`弓以
`
`ト リ チ ル オ
`
`キ シ ー
`
`ト ラ ン ス ー / ー プ ロ ペ こ ル 1主 及 び ー
`
`般 式
`
`( 式 中 、
`?2?3
`- CH = CH-c-C - CH"CH"CH"CFh
`I I . ~同町 U
`OH R佳
`
`R2 、
`
`/
`
`.2
`
`SteadyMed - Exhibit 1006 - Page 1
`
`

`
`R3、
`
`R4 f : t 各 々 水 素 原 子 又 は メ チ ル 基 を あ ら
`
`れ も 下 配 の 如 〈 ケ
`
`ト ン 輯 導 体
`
`l UI ) と イ
`
`リ
`
`ド 誘 導
`
`わ す 。
`
`を あ ら わ す 。
`
`f本
`
`C(\1Jと の ヴ ィ
`
`'y ア イ
`
`ッ じ 反 応 そ 用 い る も の で
`
`特聞 BH5 6 -1 2 232 8( 2 )
`
`で あ ら わ さ れ る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`ン 輯
`
`あ る 。
`
`導 体 の ジ シ ク ロ へ キ シ ル ア ミ ン 績 の I ! ! I 法 。
`
`3
`
`. 発 明 の 詳 細 左 説 明
`
`本 発 明 は メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ
`
`ク リ
`
`ン 騎 J易 体 の
`
`結 品 性 ジ シ タ ロ 〈 キ シ ル ア ミ ン 煽 及 び そ の 製 法
`
`及 び そ の 糟 製 法 K 関 す る も の で あ る 。
`
`ノ人\
`
`。叫んへJ-
`
`メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク U
`
`ン
`
`( II )は強力芳Jfrt小
`
`(1lI)
`
`板 凝 集 抑 制 作 用 含 有 す る 天 然 生 理 活 性 物 質 で あ
`
`(PhbP=四CH伊.i'~~H
`
`る プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`ン
`
`の 安 定 誘 導 体 と
`PGI2 )
`
`((\1)
`
`f コりね〈/+以んv v
`
`し て 見 出 さ れ た も の で あ り
`
`( テ
`
`ト ラ 〈 ド ロ ン
`
`本反応(寸収~的 κ は侵れているが、
`
`常 Uて 不 要
`
`--〕R
`
`HH
`
`rL
`
`し て な り
`
`( 生 成 比 は
`
`.2ι07
`レ タ ー ズ
`ン κ比 べ で は る iJ.vc化 学 的 K 安 官 で あ り ‘
`
`プ ロ ス タ サ イ
`
`(1979)
`
`夕 日
`
`し か
`
`の 7 Z 体
`
`(U ')が 副 生 す る と い う 軍 大 企 欠 点 そ 有
`
`: .2、
`
`フー
`
`勺r
`
`し か も
`
`EJ， l i rEL
`
`一一、E
`
`も
`
`同工 2 と 同 鮮 の 強 い 血 小 板 餅 集 抑 制 作 用 ? 有 し
`
`ラ 〈 ド ロ ン ・
`
`レ タ ー ズ 1，t3 3 (/979)
`
`て b り、
`
`動 脈 硬 化 、
`
`心 不 全 又 は I血 栓 症 等 の 治 療
`
`両 者 の 物 性 が 他 め て 類 似 し て い る た め ( Rf 値
`
`K 極 め て 有 用 在 化 合 物 で あ る .
`
`一 方 、
`
`と の メ タ
`
`7 E イ本 = O.N 、
`
`7 Z 体 = 0.17、
`
`T
`
`ト ラ ヘ ド ロ ン ・
`
`ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 及 び そ の 僻 導 体 の 全 合 成
`
`レ タ ー ス 1，t3 3 (/979)
`
`) 介 僻 、
`
`中 # ! 製 が 砂 め て 閤
`
`は 本 発 明 者 等 の 他 K も い 〈 つ か の グ ル ー プ Uて よ
`
`縦 で あ る 。
`
`文、
`
`本化合物の届I~ 点はか〉を
`
`り fJf. <
`
`り 報 告 が 左 さ れ て い る が 、
`
`そ れ ら む 方 法 は い ず
`
`ιg ~ι
`
`9 .Cテ ト ラ ヘ ド ロ ン ・ レ タ ー ズ 371，t3
`
`3 )
`
`<<
`
`チ ル 基 で あ ら わ さ れ る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`，11メ、z区白目立1ど /
`ン説、羽wτ 同 様 K 後 れ た 血 小 板 凝 集 抑 制 作 用 を
`
`有 す る も の で あ り
`
`( I持 嗣 H自.5" 1/.ー 119'1-'1-'1- 号 公
`
`報 )
`
`又 R]が ト 日 チ ル オ キ シ メ チ ル 基 あ る い は
`
`ト リ チ ル オ キ シ ー
`
`ト ラ ン ス ー / ー プ ロ ペ ニ
`
`3
`
`(/97g)
`
`そ の た め 微 量 の 不 純 物 の 混 入 K よ
`
`一 方 、
`
`サ イ
`
`ク リ ン
`
`り 若 し 〈 結 晶 化 が 妨 げ ら れ る 。
`cu I J tゴ ー メ タ ノ プ ロ ス タ
`と の 7 Z 1/1 !生体
`( rr J vc比 べ て そ の 柴 理 活 伺 ・ iJ'械 め て
`た と え ば rr'の 血 小 板 離 集 抑 制 作 用 け Hの
`
`低 〈
`
`b よ そ 1/100 で あ ゐ
`
`( テ
`
`ト ラ 〈 ド ロ ン ・ レ タ ー
`
`ル 基 で あ ら わ さ れ る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク り
`
`ン
`
`ズ 1，t3 3 (/979)
`
`蹄 導 休 仕 メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ
`
`タ リ
`
`ン 合 成 の 中 間
`
`と れ ら の と と か ら 、
`
`メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`体 と し て 重 勝 宏 も の で あ る 。
`
`ン 誘 導 体 奇 医 級 品 と し て f:!iJ~たする場合、
`
`と の 呉
`
`( 特 脚 昭 5 1/.ー.29.23 3
`
`特Iil昭 .5" t，I. ー.29.23ι
`
`t:t休 の 労IJ ~率的かつ工業係1 者介離怯の確立が絶対
`
`本 発 明 Uて よ れ ば メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ
`
`ン 誘
`
`的*草寺一件 J三 在 る 駅 で き ， る 。
`
`導 体
`
`(1)
`
`そとで本発日.~l 者等はメタノプロスタガイ
`
`ク リ
`
`ン の 合 成 K 成 功 し て 以 来 料l ， q の 介 附 、
`
`精 製!lt1.二 κ
`
`つ い て 検 酎 令 行 f . t い ‘
`
`と の 官 級 め て 簡 便 で iJ.つ
`
`工 事 長 的 倉 科j製 法 を 開 発 す る と と K 成 功 し 売 。
`
`本
`
`~' 。R1
`
`( 1 )
`
`発明はとの新規 tr 柑事~ 1.2:及 び ぞ れ K よ っ て 得 ら
`
`〔 式 中 、
`
`Rl"立 ト リ チ ル オ キ シ メ チ ル 基 、
`
`3 ー
`
`れ る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 間 導 体 ( 1 ) の 新
`
`ト リ チ ル オ キ シ ー
`
`ト ラ ン ス ー /
`
`ー プ ロ ペ ニ ル
`
`規 左 ジ シ ク ロ へ キ シ ル ア ミ ン 泡 K 閲 す る も の で
`
`基 及 び 一 般 式
`
`2 "， 3
`( 式 中
`R~ ~Ù
`1 I
`- CH = CH - c -c -CH 2 CH2 CH2 CH3
`I I
`OH R告
`
`あ る 。
`
`一 般 式 (1 ) vC於 て 所 、
`
`5 F.U ，
`R4 の い ず れ か が メ
`
`主
`
`ι
`
`-210-
`
`R2
`
`5 R 、
`‘
`
`R4 は 各 h 水 素 原 子 又 は メ チ ル 基 を あ
`
`SteadyMed - Exhibit 1006 - Page 2
`
`

`
`ら わ す . ) を あ ら わ す 。 〕
`
`H開昭 56-122328(3)
`更 κ適 当 左 溶 媒 を 用 い て 再 結 晶 す る と と κ よ り
`
`で あ ら わ さ れ る 〆 タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 師 場
`
`糾 度 を J:げ る と と が で き る 。
`
`体 の ジ シ タ ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン j範 付 以 下 の よ う κ
`
`本 発 明 κ於 て 用 い ら れ る 滴 当 左 硲 織 と し て は
`
`し て 得 ら れ る 。 す : を わ ち 、 〆 タ ノ プ ロ ス タ サ イ
`
`ア ル カ ノ ー ル ( 例 え ば エ タ ノ ー ル 、 ロ ー プ ロ パ
`
`ク ロ ン 輯 主 義 体 (1 ) あ る い は 対 応 す る 7 Z 一 異 性
`
`ノ ー ル 、 1自o ー プ ロ パ ノ ー ル ) 及 び ア ル プ1 ノ ン
`
`体 ( J')
`
`( 例 え は ア セ ト ン 、 メ テ ル エ チ ル ケ ト ン 、 ジ エ
`
`チ ル ケ ト ン 、 メ チ ル ー 1日0 プ チ ル ケ ト ン ) ii: j斑
`
`し て い る iiIi符 K ア セ ト ン 、 メ チ ル 工 チ ル ケ ト ン
`
`等 が 惨 れ て い る 。
`
`本 発 月nvcよ っ て 得 ら れ 売 ジ シ タ ロ ヘ キ シ ル ア
`
`ミ ン j金 仕 活 法 Vて 従 っ て 等 易 K 遊 間 作 の 〆 タ ノ プ ロ
`
`HO
`
`( Rユ 付 前 駅 の と な り で 多 》 る 。 〕
`
`ス タ サ イ ク リ ン 誘 導 体 ( 1)κ 戻 す と と が で 者 ‘
`
`を 含 有 す る メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク り ン 輯 噂 休
`
`し か も 得 ら れ た 〆 タ ノ ブ ロ ス タ サ イ ク リ ン 誘 導
`
`( 1 ) を 適 当 左 溶 媒 中 適 当 預 ( O. 7 fi\' - ;..2 f蒔 モ
`
`体は本発 rll~ の柑製を行;をわ;号 lハもの K 比ぺて優
`
`ル ) の ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン e 混 合 し 、 1 % 、 事
`
`れ た 結 晶 性 を 示 す @
`
`K 応 じ て 冷 却 し 、 析 出 し 党 結 晶 君 i :fF取 す る と と
`
`本 発 l凋 K よ っ て 例 え ば 次 K 掲 げ る 化 合 物 の ジ
`
`よ り 得 ら れ る 。
`
`シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン 唱 が 学 ; 占 主 任 得 ら れ る 。
`
`と の よ う κ し て 得 ら れ た メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ
`
`ク リ ン 誘 導 体 ( 1 ) の ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル 7 ミ ン j毎
`
`付一般 K か~り南J 糾肢で 2もるが‘必宅再 vc rr:、じて
`
`.2 - fIー ト リ テ ル オ キ シ メ ヲ ル ー 3 α ー ヒ ド ロ キ シ ー 7M
`一 ( ' 1 - ' ー カ ル ボ キ シ プ チ リ テ ' ン ) ー ピ シ ク ロ ( 3 ， 3 ，
`o Jオ ク タ ン
`
`( 7 )
`
`( ! )
`
`.2-sー ( 3'ー ト リ チ ル オ キ シ ー ト ラ ン ス ー / ー プ ロ ペ
`
`リ デ ン ) ー ピ シ ク ロ ( 3 ，3 ，0 ) オ タ タ ン
`
`ニ ル ) ー 3α ー ヒ ド ロ キ シ ー 7 E ー ( 1{. ， ー 力 ル ポ キ シ プ
`
`チ リ デ ン ) ー ピ シ ク ロ ( 3 ， 3 ，ρ 〕 オ ク タ ン
`
`.2ー β ー (3'α ー ヒ ド ロ キ シ ー ト ラ ン ス ー ; ' ー オ ク テ ニ
`
`ル ) - j α ー ヒ ド ロ キ シ ー 7 Eー ( 併 ' ー カ ル ボ キ シ プ チ
`リ デ ン ) ピ シ ク ロ ( 3 ，3 ，0 ) オ ク タ ン
`
`の 7 - E ， Z 混 合 物 O.K ~そアセトン K 溶解
`
`し 、 情 押 下 等 モ ル の ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン
`
`を 加 注 し 、 質 K 室 温 K て 持J枠 し て 後 、 析 出 し
`
`た 結 晶 を 炉 取 し 、 少 量 の ア セ ト ン K て 洗 浄 し
`
`.2-s一 ( 3'α ー ヒ ド ロ キ シ -1{. ， ， 1{. ， ー ジ メ チ ル ー ト ラ
`
`.2 sー ト リ チ ル オ キ シ メ チ ル - 3 α ー ヒ ド ロ
`
`ン ス ー ; ' ー オ ク テ ニ ル ) - 3α ー ヒ ド ロ キ シ ー 7 E ー
`( 1{. ， 一 力 ル ボ キ シ プ チ リ デ ン ) ピ シ タ ロ ( 3 ，3 ，0 ]
`
`オ ク タ ン
`
`.2-sー ( 3'(1.ーじドロキシ-j'fiー メ チ ル ー ト ラ ン ス
`
`ー ; ' ー オ タ テ ニ JL， ) - 3α ー じ ド ロ キ シ ー 7 E 一 ( '1-'ー
`カ ル ポ キ シ プ チ リ デ ン ) ピ シ ク ロ ( 3 ，3 ，0 ) オ ク タ
`
`ン
`
`キ シ ー 7 E ー ( 1{. ， ー カ ル ボ キ シ プ チ リ ヂ ン )
`
`ー ピ シ ク ロ ( 3 ，3 ，0 ) オ ク タ ン の ジ シ ク
`
`ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン j講 を 得 た 。
`
`融 点 ι 9 - 7 ;'C
`
`実施例Ij .2
`
`次 κ笑 施 例 を あ け て 本 発 日 月 号 詳 細 Vζ 脱 明 す る 。
`
`ド ロ キ シ ー ト ラ ン ス ー ; ' ー オ ク テ ニ ル ) - 3
`
`7 - Z ~~性体を含有する.2 β 一( 3'α ー ヒ
`
`実 施 例 /
`
`α ー ヒ ド ロ キ シ ー 7 E ー ( 1{. ， 一 力 ル ポ キ シ プ
`
`' 1 - ー 力 ル ポ キ シ プ テ レ ン ト リ フ ェ ニ ル ホ ス
`
`チ リ デ ン ) ー ピ シ タ ロ ( 3 ， 3 ，0 ) ー オ ク
`
`ホ ラ ン 及 び . 2 - sー ト リ チ ル オ キ シ メ チ ル ー
`
`タ ン の カ ッ 色 f白 状 物 0.39 fJ を ア セ ト ン K 溶 解
`
`3 α ー ヒ ド ロ キ シ ー ピ シ ク ロ ( 3 ， 3 ， 0 J
`
`し ‘ 俊 神 下 等 モ ル の ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル ア ミ ン
`
`オ ク タ ン ー 7 ー オ ン の ヴ ィ ッ テ ィ ヒ 反 応 Lて よ
`
`を 加 注 し 、 」 時 間 情 梓 後 室 桝 VCて 放 惜 し ‘ 析
`
`っ て 得 た 組 .2 s ー 卜 り チ ル オ キ シ メ チ ル ー 3
`
`出 結 晶 を 炉 取 す る と と K よ り . 2 β 一 ( 3'α ー
`
`α ー ヒ ド ロ キ シ ー 7 一 ( 1{. ， ー ブ ] ル ポ キ シ プ チ
`
`-211
`
`ヒ ド ロ キ シ ー ト ラ ン ス ー ; ' ー オ タ テ ニ ル ) 一
`
`( 9 )
`
`( ; ρ )
`
`i
`O'Rユ
`
`j fk
`
`、，J
`
`J
`
`SteadyMed - Exhibit 1006 - Page 3
`
`

`
`H開BB5 6 -12232 8( 4 )
`
`3 a ー ヒ ド ロ キ シ ー 7 E 一 ( I，L'ー カ ル ポ キ シ
`
`プ チ リ デ ン ) ピ シ タ ロ ( 3 ，3 ，0 ) オ ク タ
`
`ン の ジ シ タ ロ へ キ シ ル ア ミ ン 泊 ? 得 売 。
`/()5.5 ~ /ω.5 ・c
`
`融 点
`
`上 官 日 ジ シ ク ロ へ キ シ ル ア ミ ン 趨 "f" O..5 N([)
`
`KHS04 ， 水 溶 液 で 中 痢1 L 、 エ ー テ ル K て 抽 出 し て
`
`後 、 エ ー テ ル J両 者 ヶ 水 洗 、 較 燥 し 也 被 圧 下 溶 媒
`
`を 留 去 す る と と K より .2 s ー ( 3'α ー ヒ ド ロ
`
`キ シ ー ト ラ ン ス ー / ' ー オ ク テ ニ ル ) - 3 α ー
`
`ヒ ド ロ キ シ ー 7 E ー ( I，L'ー カ ル ボ キ シ プ チ リ
`
`デ ン ) ピ シ タ ロ ( 3 ， 3 ， () ) オ タ タ ン の 結
`
`晶 を 得 it。
`
`融 点 ιι..r ~ιg ・c
`
`( / / 冗 )
`
`SteadyMed - Exhibit 1006 - Page 4